Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 5/2002 ОБЗОРЫ

Beta-Блокаторы и сахарный диабет типа 2


В.Б.Мычка, И.Е.Чазова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, РКНПК Минздрава РФ, Москва

Beta-blockers and non-insulin-dependent
V.B. Mychka, I.E. Chazova

  Сахарный диабет (СД) признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. В настоящее время 146,8 млн (2,1%) жителей планеты страдает СД типа 2, и по прогнозам Международного института сахарного диабета к 2010 г. их число может превысить более 200 млн, или 3% [1]. По данным И.И.Дедова, в России 8 млн человек, или 5% всего населения, страдает СД, из них 90% – СД типа 2 (СД2). Смертность больных СД2 в 2,3 раза выше смертности в общей популяции. Причиной смерти больных СД2 являются в 60% случаев кардиоваскулярные и в 10% случаев цереброваскулярные расстройства. Артериальной гипертонией (АГ) страдает до 80% диабетиков, и у них значительно увеличен риск преждевременной смерти, на 1/3 снижена продолжительность жизни [2]. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в 2–4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда (ИМ) в 6–10 раз и мозговых инсультов в 4–7 раз выше у больных СД2, чем без него [3]. В связи с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смертности, СД2 в недалеком будущем может стать главной проблемой здравоохранения во всех странах мира.   

Необходимость применения b-блокаторов в лечении АГ при СД2
   
Повышенная смертность больных СД связана с тремя основными факторами риска: АГ, гипергликемией и гиперлипидемией. Важную роль в патогенезе АГ при СД2 играет повышение активности симпатической нервной системы (СНС), которая вызвана гиперинсулинемией и гиперлептинемией (рис. 1). И инсулин, и лептин, действуя на уровне гипоталамических ядер, вызывают активацию ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых, висцеральных) и повышение концентрации катехоламинов в плазме [4]. Участие в патогенезе АГ при СД2 повышенной активности СНС диктует необходимость применения b-блокаторов в лечении АГ у больных СД2. Тем более, что у больных СД2 и АГ гораздо ранее формируется гипертрофия миокарда левого желудочка, которая является важным фактором риска внезапной смерти вследствие асистолии и развития тяжелых нарушений ритма сердца. Нарушения ритма сердца у больных СД2 встречаются в 37,7%. b-Блокаторы в таком случае могут служить средством не только антиаритмической терапии, но и профилактики развития нарушений ритма сердца и асистолии.

Рис. 1. Патогенез АГ и сердечно-сосудистых осложнений при СД2.

Рис. 2. Соотношение селективности к b1- и b2-рецепторам.

Рис. 3. Конкор: циркадный ритм.

 

Рис. 4. Конкор: лечение пожилых пациентов (старше 60 лет) в сравнении с атенололом.


   АГ может быть как следствием, так и причиной развития СД2. Длительное течение АГ вследствие хронического снижения кровотока и повышения общего сосудистого сопротивления приводит к снижению чувствительности периферических тканей к инсулину и последующему развитию СД2. Таким образом, гипотензивная терапия с достижением целевого уровня артериального давления (АД) является не только симптоматической, но и патогенетической терапией СД2. JNC-VI (The Sixth Report of Prevention, Detection and Treatment of High Blood Pressure, World Health Organisation) рекомендует контролировать уровень АД больных с СД на уровне, не превышающем 130/85 мм рт. ст. [5]. Согласно рекомендациям, разработанным экспертами Всероссийского научного общества кардиологов в 2001 г., у больных СД необходимо снижать АД также ниже 130/85 мм рт. ст. Эффективность лечения АГ у больных СД2 была подтверждена данными исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). В исследовании UKPDS тщательный контроль АД приводил к снижению частоты осложнений СД на 24%, смертности от осложнений СД на 32%, риска развития мозгового инсульта на 44%, риска развития диабетической микроангиопатии на 37%, прогрессирования диабетической ретинопатии на 34% и ослабления остроты зрения на 47% [6].
   На протяжении длительного времени применение b-блокаторов у больных СД2 было ограничено и даже противопоказано. Связано это с неблагоприятным влиянием неселективных b-блокаторов на углеводный и липидный обмен. Многие селективные b-блокаторы, применяемые ранее, утрачивают свою селективность в больших дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении b2-адренорецепторов. Такие b-блокаторы способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя b-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозят высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные b-блокаторы приводят к повышенной атерогенности.
   За последние годы для устранения побочных эффектов фармакологи создали ряд b-блокаторов с высокой селективностью, способных блокировать в достаточных терапевтических дозах только b1-адренорецепторы.
   Одним из таких современных высокоселективных препаратов является бисопролол (Конкор), у которого соотношение b2 к b1 активности составляет 1:75 (рис. 2), в связи с чем он без опасения может быть рекомендован для лечения АГ у больных СД2.
   Бисопролол относится к липогидрофильным (амфофильным) b-блокаторам, т.е. растворяется как в жирах, так и в воде. Липофильность бисопролола и определяет его кардиопротективное действие. Благодаря пролонгированному действию бисопролола его можно назначать 1 раз в день, что значительно повышает комплаентность больных. Результаты исследования суточного АД-мониторирования у больных АГ до и после приема бисопролола показали, что уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) достоверно снижался, при этом не менялся суточный профиль АД (рис. 3). Это очень важный факт, поскольку известно, что пики утреннего АД способствуют развитию таких осожнений АГ, как острый ИМ и инсульт. Бисопролол относится к препаратам, которые предотвращают утренние подъемы АД и таким образом предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что действие его сохраняется 24 ч и даже более. Было доказано, что бисопролол обладает выраженным дозозависимым эффектом и по мере увеличения дозы от 5 до 10 мг и далее до 20 мг наступает выраженное снижение САД и ДАД. С течением времени гипотензивный эффект нарастает, а максимальный гипотензивный эффект наступает к 12-й неделе лечения. Бисопролол отличается от многих других гипотензивных препаратов хорошей переносимостью. В открытом исследовании, в котором принимало участие 2000 пациентов, принимавших Конкор, было показано, что у 96,5% пациентов не было головокружений; 94,7% не чувствовали утомляемости, в 99% случаев не ощущалось похолодания в конечностях, у 99,6% больных не нарушалась потенция. Переносимость была оценена как хорошая в 99,3% случаев [7]. Бисопролол не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что продемонстрировано результатами целого ряда исследований. В одном из них здоровые добровольцы получали перорально разные b-блокаторы и плацебо за 3 ч до инъекции инсулина. Гликемический ответ на введение инсулина был аналогичен у лиц, получавших 10 мг бисопролола, и у лиц, получавших плацебо. Также не было отмечено пролонгирования гипогликемических состояний сходное с группой плацебо, что подтверждает высокую b1-селективность бисопролола [8]. В двойном слепом перекрестном исследовании 20 пациентов с АГ и СД2 получали Конкор в дозе 10 мг в сутки и плацебо в течение 2 нед [9]. В группе лиц, получавших бисопролол, отмечалось достоверное снижение уровня САД, ДАД и частоты сердечных сокращений в отличие от лиц, получавших плацебо. Не было получено достоверной разницы в уровне глюкозы плазмы, гликированного гемоглобина и глюкозурии в обеих группах. Не было выявлено ни оного случая гипогликемии. Содержание холестерина и триглицеридов оставалось на прежнем уровне в обеих группах [10]. Терапия бисопрололом одинаково эффективна у молодых и пожилых пациентов. Доказательством этому служит исследование, в котором участвовало 1200 больных АГ (рис. 4). Было показано, что среди пациентов до 60 лет, хороший гипотензивный эффект был достигнут у 95% больных (ДАД<95 мм рт. ст.), а среди лиц более старшего возраста эта цифра составила 90%. Влияние бисопролола на уровень АД у пожилых пациентов было изучено еще в одном рандомизированном исследовании [11]. Препарат применяли в дозе 10 мг в сутки и сравнивали с атенололом в дозе 100 мг в сутки. Результаты исследования показали, что на фоне приема бисопролола уровень и САД, и ДАД был значительно меньше, чем на фоне терапии атенололом. В одном из исследований изучали влияние бисопролола на показатели углеводного обмена у пожилых пациентов, которые предрасположены к нарушению углеводного обмена. По результатам глюкозотолерантного теста (ГТТ) бисопролол не оказывал существенного влияния на уровни глюкозы и инсулина. Сходные результаты были получены и у лиц молодого и среднего возраста. Результаты этих и многих других исследований с уверенностью позволяют сделать вывод, что бисопролол безопасен для лечения АГ у больных СД2 любого возраста.
   Одним из негативных эффектов, которые возникают при лечении неселективными и даже некоторыми селективными b-блокаторами является бронхообструкция, что может ограничивать их применение. В перекрестном исследовании у 12 пациентов с бронхиальной астмой, которым попеременно назначали плацебо, Конкор в дозе 10 и 20 мг в сутки и атенолол в дозе 100 мг в сутки, проводили исходно и через 2 ч после назначения препарата исследование функции внешнего дыхания. Не было зафиксировано ни одного случая бронхообструкции на фоне приема Конкора. Таким образом, по данным международных исследований и нашего собственного опыта, бисопролол (Конкор) является высокоэффективным метаболически нейтральным гипотензивным препаратом, который успешно может применяться у больных разных возрастных групп и сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена, даже при СД2 и бронхообструктивных заболеваниях.
   Результаты исследования UKPDS показали, что селективные b-блокаторы и ингибиторы АПФ были одинаково эффективны как в отношении снижения уровня АД, так и в отношении снижения риска развития микро- и макрососудистых осложнений СД, снижения смертности от осложнений СД, препятствуя развитию сердечной недостаточности и прогрессированию ретинопатии [12]. Таким образом, высокоселективные b-блокаторы способствуют снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2. JNC-VI рекомендует селективные b-блокаторы наряду с ингибиторами АПФ и диуретиками как препараты первой линии для лечения АГ и макрососудистых осложнений у больных СД2 [5].
   Самой высокой b1-селективностью из имеющихся на современном рынке b-блокаторов обладают бисопролол, небиволол и метопролол. Результаты целого ряда, в том числе и наших собственных, исследований доказали их не только метаболическую нейтральность, но и достоверный позитивный эффект на липидный обмен в виде достоверного снижения уровня триглицеридов и тенденцию к улучшению показателей ГТТ снижению инсулинорезистентности (ИР) [13–15].
   При изучении влияния бисопролола на чувствительность тканей к инсулину у здоровых добровольцев не было выявлено значимого влияния на этот показатель [8]. В двойном слепом исследовании на параллельных группах больных, страдающих АГ, проводилось сравнительное изучение эффектов бисопролола в дозе 5 мг и каптоприла 25 мг на чувствительность тканей к инсулину [16]. Результаты исследования не показали значимых изменений и достоверной разницы показателей глюкозы натощак и инсулина в обеих группах.
   Бисопролол (Конкор) в достаточных терапевтических дозах не оказывает влияния на уровень общего холестерина (ХС), ХСЛПВП, ХСЛПНП и триглицеридов даже при долгосрочном лечении, как показали более чем 5-летние наблюдения за больными АГ [13].
   Сравнительное исследование по изучению периферического кровотока у здоровых добровольцев на фоне лечения атенололом и бисопрололом показало достоверную разницу в обеих группах [17]. Атенолол в дозе 100 мг вызывал значительное снижение эпинефрин-индуцируемой вазодилатации, тогда как бисопролол не изменял этот показатель. А у больных, страдающих АГ, бисопролол в дозе 10 мг не вызывал значимого изменения диаметра, величины кровотока и сосудистой сопротивляемости в сонной и плечевой артерии.   

Эффективность b-блокаторов для лечения и профилактики ИБС при СД2
   
Основной причиной смерти почти 50% больных СД2 является ИМ. Характерной его особенностью при СД2 является частое развитие атипичных форм: безболевой и синкопальной, что затрудняет его своевременную диагностику и значительно ухудшает прогноз.
   Результаты многочисленных исследований по изучению применения высокоселективных b-блокаторов как вторичной профилактики повторных ИМ и постинфарктной стенокардии показали снижение смертности на 25% и на 29% снижение случаев повторных ИМ. Причем у больных СД2 отмечено почти в 3 раза большее снижение смертности по сравнению с больными без диабета (37 и 13% соответственно) в результате приема селективных b-блокаторов [18].
   Достоверное снижение смертности среди перенесших ИМ больных СД отмечалось в исследовании ISIS-1 (The First International Study of Infarct Survival) [19], MIAMI [20] (The Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) и The Goteborg Metoprolol Trial [21]. В исследовании The Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) терапия b-блокаторами сопровождалась достоверным снижением общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых осложнений у больных СД, в первую очередь у лиц, перенесших ИМ [18].
   Выраженным антиангинальным свойством обладает селективный b-блокатор небиволол благодаря дополнительному свойству стимулировать продукцию оксида азота в эндотелии сосудов, дефицит которого наблюдается у больных СД2.
   Сравнительное изучение эффектов пропранолола и бисопролола у пациентов, перенесших острый ИМ, показало повышение толерантности к физической нагрузке, снижение уровня АД и частоты сердечных сокращений, улучшение параметров ишемии, сходное в обеих группах. Однако в отличие от пропранолола бисопролол не оказывал влияния на уровень глюкозы и триглицеридов.
   Всем пациентам, страдающим СД2 и перенесшим острый ИМ или нестабильную стенокардию, показано назначение селективных b-блокаторов как стандартное средство вторичной профилактики ИБС.   

Применение b-блокаторов при сердечной недостаточности у больных СД2
   
У больных СД2, особенно страдающих АГ и ожирением, наряду с концентрической, развивается и эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка, что может приводить к "диабетической кардиопатии" и застойной сердечной недостаточности. Эффективность b-блокаторов при сердечной недостаточности одинакова как у пациентов страдающих СД, так и без него.
   Ранее предполагалось, что наличие вазодилатирующего действия некоторых b-блокаторов, таких как карведилол, обусловливает их высокую эффективность при лечении сердечной недостаточности. Назначение Конкора больным с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (NYHA), по данным исследования CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), приводило к снижению общей смертности и внезапной смерти, хотя бисопролол и не обладает дополнительным вазодилатирующим эффектом [22].
   Нельзя забывать,что в основе патогенеза сердечно-сосудистых осложнений при СД2 лежит гипергликемия. И главной целью терапии СД является достижение хорошего гликемического контроля, что подтверждено результатами UKPDS [23]. Своевременное и адекватное лечение гипергликемии способствовало снижению риска развития микроангиопатий на 25%, но не макроангиопатий. Это же исследование продемонстрировало и необходимость строгого контроля уровня АД, в результате чего снижался риск развития не только микро-, но и макроангиопатий. Таким образом, тщательный контроль АД не менее важен, чем гликемический контроль.
   Одной из групп препаратов первой линии для лечения АГ у больных СД2 является группа b-блокаторов, причем их применение у данной категории больных патогенетически обосновано. Учитывая неблагоприятные метаболические эффекты неселективных b-блокаторов или селективных, но способных утрачивать свою селективность в адекватных терапевтически дозах, рекомендовать к применению у больных СД2 можно и необходимо только высокоселективные b-блокаторы. Такими препаратами в настоящее время являются бисопролол (Конкор), небиволол, метопролол, поскольку убедительно доказано большим количеством исследований их метаболически нейтральное действие в максимальных терапевтических дозах и способность значительно снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности, улучшать качество жизни, что и позволяет успешно их применять у больных СД2.   

Литература
1. Amos A, McCarty D, Zimmet P. Diabetic Med 1997; 14 (suppl. 5): 1–85.
2. Kannel WB, McGee DL. Circulation 1979; 59: 8–13.
3. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. N Engl J Med 1998; 339: 229–34
4. Pickup JC, Crook MA. Diabetologia 1998; 41: 1241–48.
5. Elliot WJ, Weir DR, Black HR. Arch Intern Med 2000; 160: 1277–83.
6. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in Type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703–13.
7. Haneda T, Ido A, Fijikane T. et al. Jpn J Geriat 1998; 35: 33–8.
8. Heinemann L, Heise T, Ampudia J. et al. Eur J Clin Invest 1995; 25: 595–600.
9. Frithz G. J Clin Basic Cardiol 2001; 4: 229–30.
10. Chang PC, van Veen S, Vermeij P, van Brummelen P. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (suppl. 11): S58–60.
11. Vulpis V, Antonacci A, Prandi P et al. Minerva Med 1991; 82: 189–93.
12. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J 1998; 317: 713–9.
13. Frithz G, Weiner L. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 77–80.
14. Fogari R, Zoppi A, Corradi L et al. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 534–9.
15. Fogari R et al. J Cardivasc Pharmacol 1990; 16 (suppl. 5): S76.
16. Dominguez LJ, Barbagallo M, Jacober SJ. et al. Am J Hypertens 1997; 10: 1349–55.
17. Asmar RG, Kerihuel JC, Girerd XJ, Safar ME. Am J Cardiol 1991; 68: 61–4.
18. Jonas M, Reicher-Reiss H, Royko V et al. Am J Cardiol 1996; 77: 1273–7.
19. ISIS-1. First International Study of Infarct survival Collaborative Group. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1986; 2: 57–66.
20. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomized placebo-controlled international trial. Eur Heart J 1985; 6: 199–226.
21. Hjalmarson A, Esmefeldt D, Helritz J. et al. Lancet 1981; 2: 823–7.
22. CIBIS-II Investigators and Committees The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II: a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9–13.
23. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.



В начало
/media/gyper/02_05/160.shtml :: Sunday, 02-Feb-2003 20:41:06 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster