Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 5/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Антигипертензивная активность и влияние на ремоделирование сердца длительной терапии ренитеком/ко-ренитеком по данным исследования RU-003


Р.Х.Афаунов, А.Н.Крутиков, И.С.Кириенков, И.Ю.Ефремова, М.В.Белоцерковский, А.О.Конради, Е.В.Шляхто

Институт сердчно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Резюме. Целью настоящего исследования было изучение влияния длительной терапии ренитеком/ко-ренитеком на суточный профиль артериального давления (АД) при различных режимах терапии и динамику структурно-функционального состояния сердца при длительной терапии данными препаратами. В исследование было включено 35 больных с артериальной гипертензией (АГ) I–II степени. Терапия ренитеком/ко-ренитеком назначалась в течение 6 мес с начальной дозы ренитека 10 мг и последующим титрованием до 40 мг и переходом на комбинированную терапию. При повторном суточном мониторировании выявлен существенный антигипертензивный эффект препаратов, при этом он был достаточно равномерным в течение суток как в подгруппе пациентов, получавших препарат однократно в сутки, так и при двукратном приеме. Отмечено уменьшение выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка после 6 мес терапии, которое было максимально выражено в группе больных с полным антигипертензивным эффектом.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, эналаприл, ремоделирование сердца
The antihypertensive activity and impact of long-term renitec/co-renitec on cardiac remodeling according to the data of the RU-003 study
R.Kh.Afaunov, A.N.Krutikov, I.S.Kirienkov, I.Yu.Yefremova, M.V.Belotserkovsky, A.O.Konradi, Ye.V.Shlyakhto
Summary. The aim of the present study was to evaluate the impact of long-term renitec/co-renitec on daily blood pressure (BP) profile in different treatment regimens, as well as cardiac structural and functional changes during long-term therapy with these drugs. The study included 35 patients with Stages I-II arterial hypertension. Six-month therapy with renitec/co-renitec was used in an initial dose of renitec of 10 mg, followed by its titration up to 40 mg and transferred to combined therapy. Daily remonitoring revealed that the drugs exerted a substantial antihypertensive effect that was rather uniform during 24 hours in both a group of patients receiving the drug once a day and twice a day. After 6-month therapy, there was a regression of left ventricular myocardial hypertrophy, which was maximally pronounced in a group of patients with achieved goal blood pressure.
Key words: arterial hypertension, enalapril, cardiac remodeling

Введение
   
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уже давно стали одними из основных препаратов в лечении артериальной гипертензии (АГ) и вошли в группу "терапии первой линии" [1–3].Одним из наиболее изученных препаратов этой группы, который неоднократно продемонстрировал свою высокую эффективность и позитивные эффекты на прогноз, считается эналаприл [4]. В то же время до сих пор представляет интерес оценка клинической эффективности эналаприла с позиции влияния на суточный ритм артериального давления (АД). Ряд данных указывает на то, что, несмотря на относительно короткий период полувыведения в сравнении с длительно действующими ингибиторами АПФ, эналаприл может оказывать достаточно равномерный антигипертензивный эффект в течение суток при однократном приеме [5, 6].
   Влияние длительной терапии антигипертензивными препаратами на промежуточные точки, в частности гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), стало одной из основных целей в лечении АГ [7]. Есть основания считать, что ингибиторы АПФ имеют преимущества в плане способности уменьшать ГЛЖ в процессе лечения перед другими классами антигипертензивных средств [8–10]. Известно, что в развитии ГЛЖ ведущую роль занимают механические (гемодинамическая перегрузка) и нейрогуморальные факторы; среди последних важная роль отводится локальной ренин-ангиотензиновой системе сердца, эффекты которой на структуру ЛЖ реализуются ангиотензином II [11, 12]. При этом предполагается, что ингибиторы АПФ положительно влияют на структуру и функцию сердца при АГ не только вследствие улучшения гемодинамических параметров путем снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), стабилизации объема циркулирующей крови (ОЦК) и, следовательно, уменьшения постнагрузки и напряжения стенок левого желудочка, но и в результате блокирования гормональной активации [13]. Однако эффекты данной группы препаратов на диастолическую функцию до сих пор остаются спорными.
   Сегодня огромное внимание уделяется оптимальной комбинированной терапии АГ, так как у большинства больных с АГ монотерапия не оказывает достаточного антигипертензивного эффекта. Комбинация ингибиторов АПФ и диуретиков считается одной из наиболее рациональных, а применение фиксированных комбинаций данных препаратов существенно повышает число "респондеров" и комплаентность больных в отношении приема препаратов [14]. В то же время данных о влиянии фиксированных комбинаций эналаприла и гидрохлортиазида на суточный профиль АД практически нет. Кроме того, чрезвычайно важным сегодня является оценка эффектов комбинированной терапии на ремоделирование сердца, что также практически не изучалось и все основные работы, посвященные данному вопросу, выполнены в режиме монотерапии и сравнения отдельных классов антигипертензивных препаратов [15].
   В связи с этим целью настоящего исследования было изучение влияния длительной терапии ренитеком/ко-ренитеком на суточный профиль АД при различных режимах терапии и динамику структурно-функционального состояния сердца при длительной терапии данными препаратами.   

Материал и методы
   
В проспективное титрационное несравнительное исследование применения препаратов "Ренитек"/"Ко-ренитек" у больных ГБ было включено 35 пациентов из одного центра. Среди пациентов женщин было 28/35 (80%), мужчин – 7/35 (20%). Cредний возраст женщин и мужчин был примерно одинаков и составлял 54,4±7,7 года у женщин и 55,8±9,8 года у мужчин.
   Суточное амбулаторное мониторирование артериального давления
   Суточное амбулаторное мониторирование АД проводили с помощью прибора фирмы "SpaseLabs" 90207 (США). Измерения проводили осциллометрическим методом. Измерение АД осуществляли каждые 15 мин в дневные часы и каждые 30 мин в ночные. Дневные и ночные часы устанавливались для каждого пациента индивидуально.
   Оценка структурно-функционального состояния миокарда методом эхокардиографии
   В нашей работе ЭхоКГ-исследование проводили на аппарате Vingmed CFM-800 (Норвегия), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях.
   Толщина стенок левого желудочка и размеры полости определяли из парастернальной позиции по длинной оси левого желудочка. Измерения делали в М-режиме при ультразвуковом луче, параллельном короткой оси левого желудочка. Массу миокарда вычисляли на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R.Devereux и N.Reicheck [16]. Все измерения осуществляли на протяжении не менее трех сердечных циклов, а затем усреднялись. В исследование не включали больных, имеющих локальные нарушения сократимости.
   Индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ/ППТ, где ППТ – площадь поверхности тела. За нормальные значения ИМЛЖ принимали цифры менее 134 г/м2 для мужчин и менее 110 г/м2 для женщин. За повышение относительной толщины стенок (ОТС) принимали значения 0,45 и более.   

Дизайн исследования и его длительность
   
Исследование состояло из периода скрининга, трехдневного "отмывочного" периода, периода титрации ренитека/ко-ренитека и периода лечения пациентов подобранной дозой. Период титрации продолжался 2–6 нед (визит 4). Период лечения продолжался до конца 24-й недели исследования (визит 6). В этот период проводился промежуточный визит на 12-й неделе исследования (визит 5). Пациенты получали эналаприл (ренитек) из 10 мг и 20 мг один раз в день либо 20 мг 2 раза в день или ко-ренитек 20/12,5 мг 1 раз в день и 2 раза в день (рис. 1).   

Результаты
   
В табл. 1 представлены данные по распределению пациентов по дозам и режимам приема ренитека/ко-ренитека.
   Терапия ренитеком в течение 6 мес сопровождалась возникновением побочных эффектов в 2 (12,5%) случаях: отмечался кашель, требовавший в дальнейшем отмены препарата. Еще в 1 случае пациент прекратил участие в исследовании вследствие плохого комплайнса. Нормализация АД по данным "офисного" измерения наблюдалась у 9 (69,3%) больных. У 4 (30,7%) пациентов эффективность была оценена как умеренная (АДд снизилось более чем на 10 мм рт. ст.). Переносимость терапии ренитеком была оценена как отличная у 14 (87,5%) больных. У больных с удовлетворительным ответом на препарат гипотензивное действие сохранялось в течение всего периода наблюдения, случаев развития толерантности зарегистрировано не было.
   В группе больных, получавших комбинированную терапию, нормализация АД по данным "офисного" измерения наблюдалась у 11 (64,7%) больных. У 6 (35,3%) пациентов эффективность была оценена как умеренная (АДд снизилось более чем на 10 мм рт. ст.). Переносимость лечения была оценена как отличная у 18 (95%) больных. Побочный эффект наблюдался у 1 пациента: отмечался кашель, потребовавший в дальнейшем отмены препарата. У больных с удовлетворительным ответом на препарат гипотензивное действие сохранялось в течение всего периода наблюдения, случаев развития толерантности зарегистрировано не было.

Рис.1. Дизайн исследования.

Таблица 1. Распределение пациентов по дозам и режимам приема ренитека/ко-ренитека

Название препарата

Количество пациентов (n=35)

Ренитек 10 мг

7 (20%)

Ренитек 20 мг

5 (14%)

Ренитек 40 мг

4 (11%)

Ко-ренитек 1 таблетка

11 (31%)

Ко-ренитек 2 таблетки

8 (24%)

Таблица 2. Динамика АД по результатам суточного мониторирования при приеме ренитека/ко-ренитека

Показатели

Ренитек

р

Ко-ренитек

р

до лечения

через 24 нед

до лечения

через 24 нед

Дневное АДс, мм рт. ст.

150,58±12,42

141,46±19,22

0,04

156,75±2,13

140,82±3,53

0,005

Дневное АДд, мм рт. ст.

89,75±7,67

84,69±11,47

0,02

94,25±2,35

84,71±2,18

0,006

Ночное АДс, мм рт. ст.

132,92±19

120,85±20,44

0,02

143,25±5,15

123,06±4,87

0,009

Ночное АДд, мм рт. ст.

78,67±6,62

71,15±14,31

0,01

83,38±2,6

73,71±2,99

0,04

Среднее дневное АД, мм рт. ст.

110,03±8,04

103,62±13,03

0,04

115,08±2,01

103,41±2,39

0,004

Среднее ночное Ад, мм рт. ст.

96,67±10,06

87,23±15,79

0,01

104,36±3,54

88,24±3,06

0,003

Примечание. АДс – АД систолическое, АДд – АД диастолическое

Таблица 3. Основные результаты анализа антигипертензивной эффективности при различном режиме приема ренитека/ко-ренитека

Однократный прием (n=23)

Исходно, мм рт. ст. (M±m)

Снижение через 6 мес, мм рт. ст. (%)

Систолическое

168,39±13,23

-30,52 (18)

Диастолическое

101,26±6,51

-13,47 (13)

Среднедневное систолическое

154,05±7

-13,27 (8)

Среднедневное диастолическое

92,72±9,71

-7,88 (9)

Средненочное систолическое

135,44±18,01

-11,61 (8)

Средненочное диастолическое

80,77±8,32

-7,94 (9)

Двукратный прием (n=12)

Систолическое

166,08±8,76

-27,58 (16)

Диастолическое

97,75±13,38

-10,23 (9)

Среднедневное систолическое

159,12±10,04

-24 (14)

Среднедневное диастолическое

94,87±11,41

-15,25 (15)

Средненочное систолическое

153,25±21,93

-40,75 (26)

Средненочное диастолическое

86,5±12,75

-20,12 (23)

Таблица 4. Динамика структурно-функционального состояния миокарда у больных ГБ на фоне 6-месячной терапии ренитеком

Показатели

Исходно

Через 6 мес терапии

КДРЛЖ, мм

4,73±0,53

4,85±0,2

ТЗСЛЖ, мм

4,03±0,38

4,07±0,37

РЛПС, мм

0,98±0,17

0,93±0,15

ТМЖП, мм

1,03±0,17

0,99±0,15

ДРПЖ, мм

2,58±0,46

2,68±0,33

ФВ

57±0,6

0,6±0,07

ФУ

38,32±4,39

40,62±7,67

ИМЛЖ

112,63±22,59

105,77±19,29

Е, м/с

0,69±0,16

0,73±0,18

А, м/с

0,64±0,15

0,73±0,08

ВИВР, мс

110±1

108±2

Е/А

1,16±0,45

1,00±0,19

Примечание. Здесь и в табл. 5: КДРЛЖ – конечно-диастолический размер ЛЖ; ТЗСЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ; РЛПС – размер левого предсердия в систолу; ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки; ДРПЖ – диастолический размер правого желудочка; ФВ – фракция выброса по Симпсону; ФУ – фракция укорочения; ИМЛЖ – индекс массы ЛЖ; Е – пиковая скорость пика Е; А – пиковая скорость пика А; ВИВР – время изоволюмического расслабления.

Таблица 5. Динамика структурно-функционального состояния миокарда у больных ГБ на фоне 6-месячной терапии ко-ренитеком

Показатели

Исходно

Через 6 мес терапии

КДРЛЖ, мм

4,93±0,09

4,73±0,14

ТЗСЛЖ, мм

4,09±0,09

4,1±0,1

РЛПС, мм

0,96±0,04

0,96±0,05

ТМЖП, мм

1,13±0,05

1,13±0,06

ДРПЖ, мм

2,51±0,13

2,57±0,08

ФВ

59±0,02

60±0,27

ФУ

36,48±1,23

41,38±2,22

ИМЛЖ

121,82±6,82

114±7,87

Е, м/с

0,69±0,19

0,65±0,17

А, м/с

0,68±0,12

0,64±0,08

ВИВР, мс

121±1

119±1

Е/А

0,91±0,45

1,01±0,16

Рис. 2. Динамика индекса массы миокарда у пациентов, достигших целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.).


   Изменения суточного мониторирования АД (СМАД) оценивали отдельно в группах больных на монотерапии и комбинированной терапии. Кроме того, раздельно были проанализированы данные по больным с однократным и двукратным приемом эналаприла в течение суток.
   Как видно из представленных данных, на фоне лечения происходило существенное снижение как систолического, так и диастолического артериального давления. При этом антигипертензивный эффект наблюдался в течение суток при неизменном проценте ночного снижения артериального давления. Выраженность антигипертензивного эффекта в ночные часы в группе с однократным приемом препаратов и с двукратным существенно не различалась. Таким образом, можно заключить, что однократный прием препаратов в течение суток в условиях индивидуально подобранной дозы оказывал достаточно равномерный и длительный антигипертензивный эффект сравнимый с приемом каждые 12 ч.   

Оценка динамики структурно-функционального состояния миокарда по данным эхокардиографии
   
Динамика структурно-функционального состояния миокарда у больных ГБ на фоне 6-месячной терапии ренитеком и ко-ренитеком приведена в табл. 4 и 5. Как видно из представленных результатов исследования, длительное лечение сопровождалось уменьшением выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка, что было особенно значимым в подгруппе лиц с достигнутой нормализацией АД (рис. 2). Кроме того, в группе ко-ренитека отмечалось некоторое улучшение показателей диастолической функции левого желудочка.   

Обсуждение
   
Одним из основных практических результатов данного исследования явилась реальная демонстрация возможности достижения контроля артериального давления у абсолютного большинства больных с АГ I–II степени в условиях ступенчатого назначения терапии эналаприлом в различной дозе с переходом на комбинированную терапию с гидрохлортиазидом. Большинство работ, посвященных антигипертензивному эффекту ингибиторов АПФ сообщает о 60–80% "респондеров" при монотерапии, что согласуется с данными настоящего исследования [4, 5, 17]. При этом применение комбинированного препарата с малыми дозами гидрохлортиазида позволило в настоящей работе приблизить число больных с удовлетворительным эффектом к 100%. Следует учитывать, что ввиду малого объема исследуемой выборки основной целью работы было не определение доли больных, отвечающих на терапию, а эффекты длительной терапии на ряд других параметров эффективности – СМАД и структурно-функциональное состояние сердца.
   Изучение влияния препаратов на суточный ритм артериального давления и выбор режимов их дозирования с использованием СМАД сегодня стало одним из важных направлений в изучении неисчерпаемой проблемы оптимальной антигипертензивной терапии. Существенным преимуществом применяемого препарата считается отсутствие негативных эффектов на суточный профиль артериального давления и возможность 24-часового контроля при условии однократного приема в течение суток [1, 2]. Отметим, что, несмотря на огромное количество исследований в отношении антигипертензивной эффективности эналаприла, исследований с применением повторных мониторирований АД в условиях длительной терапии практически не выполнялось. Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что при индивидуальном титровании дозы однократный прием препаратов эналаприла в течение суток оказывал достаточно равномерный и длительный антигипертензивный эффект сравнимый с приемом дважды в сутки, что имеет реальный практический выход. Уменьшение кратности приема препаратов значительно улучшает приверженность больных к лечению и, следовательно, повышает его эффективность [2].
   Не менее важным аспектом антигипертензивной терапии является воздействие препаратов на состояние органов-мишеней. Несмотря на большее количество исследований в этом направлении, до сих пор нет ясности, имеют ли какие-либо препараты преимущества в плане влияния на выраженность гипертрофии левого желудочка – одной основных "суррогатных" точек лечения АГ [7]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что длительная терапия эналаприлом и его комбинация с гидрохлортиазидом сопровождается улучшением структурно-функционального состояния сердца. С учетом зависимости снижения массы миокарда от выраженности антигипертензивного эффекта в исследовании была отдельно проанализирована группа больных, у которых был достигнут "целевой" уровень АД в процессе терапии, выделив в другую группу больных с недостаточным эффектом (см. рис. 2). Именно в этой подгруппе пациентов отмечено достоверное и наиболее выраженное уменьшение массы миокарда, что подтверждает важность эффективного контроля АД. Однако и в группе пациентов с недостаточным эффектом ГЛЖ у ряда больных уменьшалась, что может свидетельствовать о роли негемодинамических эффектов терапии, а именно блокирования тканевой ренин-ангиотензиновой системы. Не менее важным аспектом контроля эффективности лечения является улучшение состояния диастолической функции левого желудочка, так как диастолическая дисфункция считается маркером фиброза миокарда. В нашем исследовании параллельно уменьшению выраженности гипертрофии отмечено некоторое улучшение показателей диастолического наполнения левого желудочка, что также можно отнести к благоприятным эффектам терапии. Большинство исследований сегодня свидетельствует также в пользу позитивного влияния лечения ингибиторами АПФ на состояние диастолической функции, однако в ряде работ приводятся и негативные результаты [18–20].
   В целом проведенное исследование продемонстрировало высокую антигипертензивную активность препаратов ренитек/ко-ренитек у больных АГ I–II степени и благоприятное воздействие на суточный ритм артериального давления и структурно-функциональное состояние миокарда в условиях длительной терапии.   

Литература
1. Рекомендации по профилактике, диагностики и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2001; 7. Приложение.
2. Chalmers J et al. WHO-ISH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Heath Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151–85.
3. Garvas H, Garvas I. Modern approaches to initiating antihypertensive therapy. Cardiol Clinics 1995; 13 (4): 593–8.
4. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. N.Y.: Wiley-Liss, Authors Publishing House, 1994; 316.
5. Ольбинская Л.И. Лечение мягкой и умеренной артериальной гипертонии эналаприлом. Многоцентровое исследование энапа и энапа-HL в России. Тер. арх. 1997; 69 (8): 86–8.
6. Girvin B, McDermott, Johnston GD. A comparison of enalapril 20 mg once daily versus 10 mg twice daily in terms of blood pressure lowering and patients compliance. J Hypertension 1999; 17: 1627–31.
7. Devereux RB, Okin PM, Roman MJ. Left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point in hypertension. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 583–93.
8. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients – A metanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95–110.
9. Cruickshank JM, Lewes J, Moore EV, Dodd C. Reversibility of left ventricular hypertrophy by different types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 1992; 17: 85–90.
10. Schmeider RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 1507–13.
11. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues. Blood Pressure 2001; 10: 288–98.
12. Crozier IG, Richard AM, Ikram H, Nichols MG. The Renin-Angiotensin System/Eds. JRS.Robertson, MG.Nichols. London, 1993; 2, Ch. 94: 94.1–94.10.
13. Bennet T, Gardiner SM. The Renin-Angiotenzin System/Eds. JRS.Robertson, MG.Nichols. London, 1993; 2, Ch. 98; 98.1–98.16.
14. Zanchetti A, Hansson L. The role of Combination therapy in modern antihypertensive therapy. J Cardiovasc. Pharmacol 2000; 35: S1–S3.
15. Jennings G, Wong J. Regression of Left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analysis. J Hypertens. Suppl 1998; 16: S29–S34.
16. Devereux RB, Reicheck N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in men. Circulation 1977; 55: 613–8.
17. Башхалиев А.Б., Векилова Н.Ф., Халилова К.Д., Гаджиев Р.Ф. Длительное лечение больных гипертонической болезнью каптоприлом, эналаприлом и празозином. Кардиология 1992; 32 (4): 44–6.
18. Agati L, Fedele F, Penco M, Sciomer S, Dagianti A. Left ventricular filling pattern in hypertensive patients after reversal of myocardial hypertrophy. Int J Cardiol 1987; 17: 177–85.
19. Balogun M, Dunn F. Systolic and diastolic function following regression of left ventricular hypertrophy in hypertension. J Hypertens 1991; 9 (Suppl. 5): 21–6.
20. Kapuka GK, Seto S, Mori H. Reversal of diastolic dysfunction in borderline hypertension by long term medical treatment. Am J Hypertens 1993; 6: 547–53.



В начало
/media/gyper/02_05/173.shtml :: Sunday, 02-Feb-2003 20:41:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster