Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 6/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Возможности применения beta-блокаторов у больных метаболическим синдромом


И.Е.Чазова, В.Б.Мычка, В.Б.Сергиенко, В.В.Горностаев, И.М.Двоскина, М.Г.Творогова, В.И.Бувальцев

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва

Резюме. Причиной смерти при метаболическом синдроме, в подавляющем большинстве случаев, являются сердечно-сосудистые осложнения, в силу развития органической патологии в органах-мишенях. Трудности в лечении пациентов с данной патологии заключаются прежде всего в выборе лекарственного препарата или их сочетания, метаболически благоприятного, способного адекватно контролировать АД. В многочисленных публикациях, посвященных применению b-блокаторов при АГ, сообщалось о неблагоприятном влиянии этой группы на углеводный и липидный обмен, а также снижении перфузии головного мозга. Данная работа посвящена исследованию действия небиволола, обладающего кроме исключительно высокой b1-селективности способностью влиять на эндогенный синтез NO. Показано отсутствие отрицательного метаболического действия и улучшение показателей перфузии головного мозга при достижении всеми пациентами целевых уровней АД.
Potentialities of using b-blockers in patients with metabolic synndrome
I.Ye. Chazova, V.B. Mychka, V.B. Sergienko, V.V. Gornostayev, I.M. Dvoskina, M.G. Tvorogova, V.I. Buvaltsev
Summary.
In the metabolic syndrome, the cause of death is cardiovascular disease due to the development of organic pathology in target organs. The problem in the treatment of patients with this pathology is primarily to choose a drug or its combinations, which is metabolically beneficial, able to adequately regulate blood pressure (BP). Many publications on the use of b-blockers in arterial hypertension report that they exert a negative effect on carbohydrate and lipid metabolisms and decrease brain perfusion. The paper deals with an investigation of nebivolol that, in addition to its high b1-selectivity, can affect the endogenous synthesis of nitric oxide. The agent has shown to have no negative metabolic effect and to improve brain perfusion, all the patients achieving the purposeful levels of BP.
   
Ожирение относится к числу наиболее распространенных заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), избыточную массу тела, т.е. индекс массы тела (ИМТ), превышающий 25 кг/м2, имеют около 30% жителей планеты. Число лиц, имеющих "лишние килограммы", во всем мире неуклонно растет.
   В подавляющем большинстве случаев ожирение сочетается с инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией, составляя так называемый метаболический синдром (МС).
   Ожирение приводит к развитию гипертонии посредством целого ряда механизмов. Так, увеличение
числа адипоцитов – висцеральных жировых клеток – ведет к повышению секреции целого ряда веществ, которые могут вызывать инсулинорезистентность, например свободных жирных кислот, а также полипептидов, таких как лептин и резистин. Повышение образования свободных жирных кислот приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину посредством ингибирования транспорта глюкозы к мышцам. Кроме того, свободные жирные кислоты, образующиеся в повышенных концентрациях нарушают обусловленную инсулином вазодилатацию и продукцию окиси азота (NO).
   Развитие гипертонии у тучных пациентов обусловлено как минимум четырьмя механизмами. Это возникающие вследствие гиперинсулинемии активация симпатической нервной системы, задержка натрия и воды, а также гипертрофия сосудистой
стенки. Кроме того, как уже говорилось, у тучных пациентов нарушается функция эндотелия, приводящая к нарушению NO-зависимой вазодилатации.
   Таким образом, активация симпатической нервной системы, нарушение эндотелиальной функции и вследствие этого сосудистая вазоконстрикция и повышение сердечного выбоса из-за задержки натрия и воды являются ключевыми моментами патогенеза АГ при ожирении.
   Поэтому неудивительно, что препаратами первой линии для лечения АГ у больных МС являются наряду с ингибиторами АПФ
и мочегонными средствами и b-блокаторы.
   Тем не менее в течение длительного времени применение
b-блокаторов у больных с МС и сахарным диабетом (СД) было ограничено и даже противопоказано. Это было связано с неблагоприятным влиянием неселективных b-блокаторов на углеводный и липидный обмен. Многие селективные b1-блокаторы, применяемые ранее, также утрачивали свою селективность при применении в больших дозах, и их антагонизм проявлялся и в отношении b2-рецепторов.
   Основными претензиями, предъявляемыми к
b-блокаторам, было то, что они способны удлинять гипогликемические состояния, маскировать симптомы гипогликемии, в ряде случаев, блокируя b-рецепторы поджелудочной железы и, таким образом, блокируя высвобождение инсулина, приводить к гипергликемии и даже к гипергликемической коме. В некоторых исследованиях было показано, что b-блокаторы могут вызывать инсулинорезистентность и, кроме того, при назначении b-блокаторов чаще, чем при применении других антигипертензивных средств, наблюдается увеличение массы тела.
   
b-Блокаторы без внутренней симпатомиметической активности, как было показано в ряде исследований, повышают уровень триглицеридов и снижают уровень липопротеидов высокой плотности.
   Тем не менее целым рядом исследований было показано, что назначение
b-блокаторов у пациентов с СД уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений.
   Одним из наиболее известных и крупных является исследование UKPDS 39, целью которого было сравнение влияния снижения артериального давления (АД) с применением каптоприла и атенолола на предотвращение микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 и АГ.
   В исследовании участвовало 758 пациентов в возрасте от 25 до 65 лет с уровнем АД 150–160/85–90 мм рт. ст. Пациенты были разделены на группы получающих каптоприл
(400 больных) или атенолол (358 пациентов). Начальная доза атенолола составила 50 мг/день, при необходимости она могла быть увеличена до 100 мг/день. Каптоприл назначали, начиная с дозы 25 мг 2 раза в день, с возможным увеличением до 50 мг дважды в сутки. Целевым был уровень АД менее 150/85 мм рт. ст. Если АД не снижалось при монотерапии каптоприлом или атенололом, разрешалось к проводимому лечению добавлять другие антигипертензивные препараты – фуросемид, пролонгированные формы нифедипина, метилдопу, празозин.
   Исследование продолжалось в течение почти 9 лет. На фоне лечения АД снизилось практически одинаково как при применении каптоприла (до 144±14/ 83±8 мм рт. ст.), так и после назначения атенолола (до 143±14/81±7 мм рт. ст.). У 27% больных, получавших атенолол, и 31% больных находившихся на лечении атенололом, для достижения целевого уровня АД требовалось более 3 антигипертензивных препаратов. Количество сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных СД, было сходным в 2 группах: 53,3 и 48,4 на 1000 пациенто-лет соответственно на фоне назначения каптоприла и атенолола. Смертность, связанная с диабетом, составила 15,2 на 1000 пациенто-лет в группе каптоприла и 12,0 – в группе атенолола, так что и по этому показателю достоверных различий не было обнаружено.
Также не различались общая смертность, частота инфарктов миокарда, инсультов, заболеваний периферических сосудов. В течение первых 4 лет наблюдения уровень гликозилированного гемоглобина (A1c) был выше в группе атенолола: 7,5±1,4% к 7,0±1,4%, однако в дальнейшем его уровень стал практически одинаковым в обеих группах. Гипогликемия отмечена с одинаковой частотой в обеих группах. Однако среднее увеличение массы тела было больше в группе атенолола – 3,4±8 кг против 1,6±9,1 кг в течение 9 лет.
   Достоверных различий в уровне липидов крови между группами не было отмечено.
   Таким образом, каптоприл и атенолол оказались одинаково эффективными в плане снижения АД и уменьшения частоты сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 и АГ.
   В последние годы созданы новые высокоселективные b1– блокаторы, которые практически не имеют тех неблагоприятных побочных реакций, которые сдерживали более широкое применение данного класса антигипертензивных препаратов у пациентов с СД и МС.
   Одним из таких препаратов является небиволол. Особенностью его является исключительно высокая
b1-селективность [1–4]. В результате экспериментальных исследований было установлено, что соотношение b1- и b2-блокирующего эффекта у небиволола составляет 228, в то время как у бисопролола – 26, целиплолола – 48, метопролола – 25, атенолола – 15, буциндолола – 19, пиндолола – также 19. Поэтому даже назначаемый в относительно больших дозах препарат не утрачивает свою b1– селективность.
   Еще одна очень важная особенность небиволола, позволяющая говорить о нем как об одном из приоритетных препаратов для лечения пациентов с СД и МС, – влияние на продукцию NO – одного из основных эндогенных вазодилататоров, выработка которого снижена у этой категории пациентов.
   То, что вазодилатирующее действие небиволола опосредуется его влиянием на обмен NO, было установлено на животных моделях. Клинические исследования подтвердили это [5–7].
   Кроме того, небиволол обладает хорошим профилем эффективности и безопасности. Так, препарат эффективен в качестве монотерапии у 70% больных, он снижает как систолическое, так и диастолическое АД, не нарушая его суточный ритм. Небиволол обладает пролонгированным действием, что подтверждается высоким значением показателя Т/Р – 90% при однократном приеме [8–11]. Антигипертензивное действие небиволола сохраняется даже при его длительном применении. Отмена препарата не приводит к развитию "ребаунд-синдрома". Его назначение не требует титрации дозы, так как 5 мг небиволола в сутки, по данным ряда клинических исследований,
является наиболее оптимальным. Исключение составляют пациенты в возрасте старше 65 лет с поражением почек. У этой категории пациентов стартовая доза препарата – 2,5 мг. Прием пищи не влияет на его абсорбцию и, таким образом, небиволол можно принимать во время, до и после еды. Небиволол эффективен как у молодых пациентов, так и у лиц старшего возраста [12]. В серии контролируемых исследований было показано, что частота побочных эффектов при назначении небиволола сопоставима с таковой в группе плацебо. Антигипертензивную эффективность и переносимость небиволола сравнивали с эффективностью и переносимостью антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и других b-блокаторов. При этом было показано, что он как минимум также эффективен, а профиль его переносимости даже несколько лучше, чем у других антигипертензивных препаратов [13, 14].
   К сожалению, работ, посвященных изучению эффективности и переносимости небиволола у пациентов с МС, очень мало. Поэтому целью нашей работы было изучить влияние длительной (до 6 месяцев) терапии
b1-блокатором небивололом на суточный профиль АД, показатели липидного и углеводного обмена, а также на состояние перфузии головного мозга, оцениваемой с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
   В исследование были включены 20 пациентов (10 мужчин и 10 женщин) с АГ и избыточной массой тела, средний возраст которых составил 38,8±8,17 года. Индекс массы тела равнялся 30,02±4,43 кг/м
2. Длительность АГ – 4,2±3,33 года.
   Все больные принимали небиволол в дозе 5 мг в сутки в качестве монотерапии в течение 24 нед. До начала исследования и через 6 мес терапии небивололом выполнялись суточное мониторирование АД, анализы крови на холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов высокой плотности, глюкозы, инсулина и С-пептида плазмы натощак и через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы, а также однофотонная эмиссионная компьютерная томография головного мозга.
   В результате проведенной работы было установлено, что небиволол обладает выраженным антигипертензивным действием у данной категории пациентов.
   Так, минимальное, максимальное и среднее систолическое АД в дневные часы достоверно снижалось. Ночью отмечено достоверное снижение максимального систолического АД, среднее и минимальное систолическое АД также снижались, но недостоверно, как показано в табл. 1.
   На фоне назначения небиволола снижалось и диастолическое АД. В дневные часы достоверно снижалось максимальное, минимальное и среднее диастолическое АД, в ночные часы было отмечено достоверное снижение максимального диастолического АД, среднее диастолическое АД снижалось недостоверно, а минимальное АД – практически не менялось, впрочем, и исходно этот показатель значительно не превышал норму.
   Длительное лечение небивололом не приводило к ухудшению обмена глюкозы и липидов (табл. 2).
   Уровень глюкозы, определяемый натощак, практически не менялся, уровень инсулина недостоверно снизился, было отмечено достоверное снижение С-пептида. При проведении перорального теста толерантности к глюкозе отмечено достоверное снижение уровня глюкозы через 2 ч после углеводной нагрузки. Суммарный индекс инсулинорезистентности (FIRI) также имел тенденцию к снижению. Таким образом, при назначении небиволола отмечено не ухудшение, а даже некоторое улучшение показателей, характеризующих углеводный обмен, что связано, по всей видимости, с действием данного препарата на продукцию эндогенного NO. Уровень мочевой кислоты также не менялся на фоне терапии.

Таблица 1. Выраженное антигипертензивное действие

небиволола у больных с ожирением и АГ

Суммарные данные АД

До лечения

После лечения

р

Дневные часы

     

Максимальное

     

систолическое

164,15±11,86

152,55±10,23

<0,01

диастолическое

110,6±15,21

99,25±8,45

<0,01

Среднее

     

систолическое

136,6±12,46

125,58±10,4

<0,01

диастолическое

88,75±10,96

79,73±7,56

<0,05

Минимальное

     

систолическое

107±19,38

99,6±13,42

<0,05

диастолическое

66,15±13,53

58,9±6,54

<0,05

Ночные часы

     

Максимальное

     

систолическое

139,55±13,46

132,2±14,07

<0,05

диастолическое

94±15,51

85,3±8,5

<0,01

Среднее

     

систолическое

119,15±14,94

113,18±11,17

=0,07

диастолическое

74,08±14,55

70,75±8,58

=0,11

Минимальное

     

систолическое

100,9±20,1

95,8±13,71

=0,13

диастолическое

58,4±17,5

58,25±12,64

=0,48

Таблица 2. Влияние длительного лечения небивололом на обмен глюкозы и липидов

Суммарные данные

До лечения

После лечения

р

Глюкоза

5,9±0,94

5,58±0,46

=0,055

Общий холестерин

5,48±0,99

5,22±0,92

=0,08

Триглицериды

2,07±0,99

1,74±0,52

<0,05

ХС ЛПВП

1,14±0,26

1,24±0,27

=0,07

Инсулин

8,71±7,54

7,32±4,49

=0,19

С-пептид

890,76±471,01

651,63±152,87

<0,05

Тест толерантности к глюкозе (2-я точка)

7,61±2,59

6,54±1,37

<0,05

Мочевая кислота

360,85±83,84

347,9±74,32

=0,3

FIRI

2,08±1,85

1,3±1,01

=0,14

   При длительном лечении небивололом практически не менялся уровень общего холестерина и липопротеидов высокой плотности, а уровень триглицеридов даже достоверно снижался, как видно из табл. 2.
   По данным литературы известно, что
b-блокаторы, несмотря на достаточный гипотензивный эффект, могут снижать мозговую перфузию за счет падения сердечного выброса, что приводит к уменьшению мозгового кровотока с развитием симптомов мозговой гипоперфузии. Как известно, небиволол не снижает сердечный выброс, поэтому можно предположить, что при его назначении перфузия мозга по крайней мере не будет ухудшаться. Как было показано результатами наших собственных исследований, у пациентов с МС и СД типа 2 нарушение перфузии мозга возникает уже при небольшом повышении АД и быстро прогрессирует с течением болезни. Поэтому мы сочли необходимым провести изучение перфузии мозга на фоне длительного лечения небивололом.
   Исходно у 2 из 10 обследованных больных показатели перфузии головного мозга были в норме. У 8 наблюдали значимое снижение перфузии преимущественно в левом полушарии головного мозга, а именно в теменных и прилегающих к ним отделах коры. В этих участках накопление радиофармпрепарата колебалось от 60 до 90% от максимума, составив в среднем 75%. Так как дефект перфузии у обследованных пациентов наблюдали в одном из полушарий головного мозга, была рассчитана межполушарная асимметрия, которая определялась на уровне от 13 до 29%, в среднем 21%.
   При повторном проведении исследования через 24 нед от начала терапии небивололом у 2 пациентов, ранее не имевших дефектов перфузии, изменений также не наблюдали. Еще у 3 пациентов исследуемые показатели нормализовались. У остальных 5 пациентов уменьшился дефект накопления препарата как в общем по группе, достигнув уровня 80% (от 70 до 90%) от нормы, так и у каждого пациента в отдельности. Межполушарная асимметрия определялась на уровне 13–21%, в среднем 17%. Ни у одного больного не наблюдали усугубления нарушений перфузии головного мозга.
   Таким образом, небиволол приводил к улучшению перфузии мозга у пациентов с АГ и МС.
   Результаты нашей работы подтвердили высокую эффективность и безопасность применения небиволола больных с МС. Препарат не только заметно снижает АД в течение суток при однократном приеме, не нарушая его суточного ритма, а также обладает положительным влиянием на углеводный и липидный обмен. На фоне его приема достоверно уменьшается уровень триглицеридов. Кроме того, длительное лечение небивололом приводит к улучшению показателей перфузии головного мозга. Таким образом, небиволол является высокоэффективным и безопасным лекарственным средством для лечения АГ у больных с нарушением углеводного и липидного обмена и множественными сердечно-сосудистыми факторами риска. И более того, небиволол способен уменьшать выраженность метаболических нарушений и степень сердечно-сосудистого риска.   

Литература
1. Cleophas Ton J. Experimental evidence of selective antagonistic action of Nebivolol on
b1-adrenergic receptors. J Clin Med 1998; II: 1–8.
2. Van Nueten JM et al. In vitro pharmacological profile of R065824, a potent and selective
b1-adrenergic antagonist. JRF Preclinical Research Report R065834/8. November 1985.
3. Van De Water A et al. Pharmacological and hemodynamic profile of Nebivolol, a chemically novel, potent, and selective
b1-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharm 1988; 11: 552–63.
4. Janssens WJ, Geyskens D, Proost F. Comparison of the
b-adrenergic antagonistic effects of Nebivolol, carvedilol, celiprolol and bisoprolol on isolated right atria and trachea of the guinea-pig. Preclinical Research Report. June 1996.
5. Cockroft JR, Chowenczyk PHJ, Brett SE et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence of L-arginine/NO-dependent mechanism. J Pharmacol Experim Ther 1995; 274: 1067–71.
6. Ford GA. Endothelial dependent venodilatory action of Nebivolol in human hand veins. Proceeding of the BPS, 5–7 January 1993 537P.
7. Bowman AJ et al. Nitric oxide mediated venodilator effects of Nebivilol. Br J Clin Pharm 1994; 38: 199–204.
8. De Cree J et al. Double blind placebo-controlled cross-over study evaluating the acute haemodynamic effects of dl-Nebivolol 5 mg, d-Nebivolol 2,5 mg an l-Nebivolol 2,5 mg in healthy volunteers. JRF Clinical Research Report on R67555 NO-35. February 1989.
9. Blankestijn PJ et al. Nebivolol. An acute and long term study in essential hypertension. Drug Invest 1991; 3 (suppl. 1): 152–4.
10. Van Rooy P et al. Phase I study: effects of Nebivolol 10 mg and 20 mg versus placebo on heart rate, blood pressure, systolic time intervals and side effects. A double-blind placebo-controlled cross-over study in healthy volunteers. JRF Clinical Research Report on R67555 NO-32. January 1989.
11. Jennings G et al. Effects of Nebivolol on haemodynamics, cardiac dimensions and function, cardiovascular reflexes and biochemical measures of sympathetic activity in normal human subjects. Drug Invest. 1991; 3 (suppl. 1): 51–59.
12. Louis WJ et al. A study to establish the acute effects of Nebivolol on blood pressure and whether or not there are first dose postural effects in middle aged and elderly patients. Unpublished report on NEB-AUS-3, March 1995.
13. Zanchetti A. Trough: peak ratio of the blood pressure response to dihydropiridine calcium antagonists. J Hypertens 1994; 12 (8): S97–106.
14. Van Nueten L et al. Nebivolol versus nifedipine in treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized, comparative trial. Am J Therapeutics1998; 5: 237–43.



В начало
/media/gyper/02_06/202.shtml :: Sunday, 23-Mar-2003 20:25:56 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster