Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 09/N 3/2003 ОБЗОРЫ

Можно ли предотвратить развитие сахарного диабета типа 2 (результаты исследования Stop – NDDM)


И.Е.Чазова

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва

Резюме. В мире насчитывается около 150 млн больных сахарным диабетом (СД), и предполагается, что к 2025 г. число заболевших увеличится вдвое.
Развитию полной клинической картины СД типа 2 предшествует период нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). Повышая чувствительность к инсулину и, таким образом, влияя на НТГ, можно предотвратить развитие СД типа 2 и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Одним из препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, является акарбоза (глюкобай). В исследовании Stop – NDDM, в котором участвовали пациенты с НТГ и избыточной массой тела на фоне лечения акарбозой в течение 3 лет, относительный риск развития СД типа 2 снизился на 25% по сравнению с группой плацебо. Активная терапия привела к уменьшению относительного риска развития инфаркта миокарда на 91%, процедур по реваскуляризации – на 39%, цереброваскулярных нарушений и инсульта – на 44%, сердечно-сосудистой смерти – на 45%.

May the development of type 2 diabetes mellitus be prevented: Results of the Stop-NDDM sudy
I.Ye. Chazova
Summary.
There are about 150 million patients with diabetes mellitus (DM) in the world and their number will double by 2025. The occurrence of a complete clinical picture of type DM follows a period of glucose intolerance (GI). Enhancing insulin sensitivity and thus affecting GI may prevent the development of type 2 DM and reduce a risk of cardiovascular events. Acarbose (glucobay) is one of the drugs that affect insulin resistance. In the Stop-NDDM study enrolled patients with NI and obesity treated with acarbose for 3 years, the relative risk of type 2 DM decreased by 25% as compared with that in the placebo group. Active therapy caused a reduction in the relative risk of myocardial infarction by 91%, myocardial revascularization procedures by 39%, cerebrovascular disorders and stroke by 44%, and cardiovascular death by 45%.

Человечество стоит на грани глобальной "эпидемии" сахарного диабета (СД). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], сейчас в мире насчитывается около 150 млн больных этим заболеванием. К 2025 г. планируется удвоение числа лиц с СД. В России СД диагностирован у 10 млн человек, а к 2025 г. число заболевших составит, по расчетным данным, 12 млн. При этом подавляющее число больных с СД составляют те, у которых имеется СД типа 2.
   Развитию полной клинической картины СД типа 2 предшествует период нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). В основе ее развития лежат нарушения эффективности действия и секреции инсулина. Инсулинорезистентность (ИР) нарастает при переходе от состояния нормальной толерантности к глюкозе к стадии НТГ и, далее, к СД типа 2, в то время как секреция инсулина прогрессивно снижается [2]. Нормальные показатели толерантности к глюкозе у пациентов с ИР сохраняются до тех пор, пока бета-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для преодоления нарушенной чувствительности к нему тканей организма. НТГ развивается только в том случае, когда секреция инсулина не может компенсировать имеющуюся ИР, что приводит к возникновению так называемой постпрандиальной (развивающейся после еды) гипергликемии. Повышенные уровни гликемии вызывают дальнейшее подавление секреции инсулина и усиливают ИР, что способствует переходу от НТГ к СД типа 2.
   Согласно рекомендациям ВОЗ [3] диагностическими критериями СД типа 2 являются наличие концентрации глюкозы натощак, определенной в плазме крови, превышающей 7 ммоль/л, и/или концентрация глюкозы через 2 ч после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) или приема пищи, превышающая 11,1 ммоль/ л.
   Проведению ТТГ для определения постпрандиальной гликемии в последнее время придается очень большое значение. В целом ряде исследований было показано, что определение уровня глюкозы только натощак – недостаточно чувствительный метод для выявления СД. Однократное измерение уровня глюкозы натощак, превышающее 7 ммоль/л, определялось лишь у 45% больных на ранних стадиях СД типа 2 в исследовании EDIP [4]. Согласно данным другого исследования [5] чувствительность однократного определения уровня глюкозы натощак составляет 52%. В нескольких исследованиях показано, что 40–70% больных СД, диагностированным при проведении ТТГ, имели концентрацию глюкозы натощак менее 7 ммоль/л [6–8].
   Повышение постпрандиального уровня глюкозы, как показано исследованиями последних лет, является более существенным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, чем гипергликемия, определяемая натощак. Например, в исследовании DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) использовались данные ряда проспективных крупномасштабных исследований, проводившихся в Европе [9]. На основании их анализа было показано, что более высокий риск сердечно-сосудистой смертности имели пациенты с повышением постпрандиального уровня глюкозы (определяемого при проведении ТТГ) более 11,1 ммоль/л независимо от уровня гликемии натощак. Funagata Diabetes Study [10] также показало, что повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений связан не с гипергликемией натощак, а определяется степенью НТГ.
   Постпрандиальная гипергликемия вызывает повышение распада холестерина липопротеидов высокой плотности, усиление активности процессов свертывания и угнетение фибринолиза, снижение выработки оксида азота, усиление окислительного стресса, повышение инсулинорезистентности.
   Очевидно, повышая чувствительность к инсулину и, таким образом, влияя на НТГ, можно предотвратить развитие СД типа 2 и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.
   К сожалению, немедикаментозные методы лечения (снижение массы тела, повышение физической активности, уменьшение потребления жиров) не позволяют добиться существенного влияния на НТГ у подавляющего большинства больных. Поэтому сейчас важная роль отводится препаратам, влияющим на ИР. Один из таких классов лекарственных средств – ингибиторы альфа-глюкозидаз, представителем которых является акарбоза (глюкобай). Механизм действия акарбозы – обратимая блокада альфа-глюкозидаз (глюкоамилазы, сахоразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина.
   Обычно первые 10–15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету и уменьшить его дозу.
   Противопоказания к назначению акарбозы: заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы, возраст моложе 18 лет, беременность, лактация.
   Одновременно с акарбозой нельзя принимать антацидные препараты, адсорбенты, ферменты, при сочетании акарбозы с препаратами сульфонилмочевины или инсулином может развиться гипогликемия, которую следует купировать приемом глюкозы в таблетках, но не сахара.
   Следует помнить, что прием акарбозы не заменяет диетотерапию и физические нагрузки, а является дополнением к немедикаментозному лечению.
   Эффективность применения акарбозы для предотвращения развития СД типа 2 у пациентов с НТГ была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях.
   Одно из них проводилось в Китае. В течение 3 лет пациенты с наличием НТГ находились на терапии акарбозой (88 пациентов) либо метформином (88 пациентов), части больных (60 человек) была назначена лишь диета и физические нагрузки, контрольная группа (83 больных) не получала лечения [11].
   В группе пациентов, принимавших акарбозу, лишь у 6% развился СД типа 2, в то время как у больных контрольной группы – в 34,9% случаев, у тех, кто соблюдал диету и был физически активен, – в 24,6%, а при применении метформина – в 12,4% случаев. Кроме того, в группе акарбозы был наибольший процент лиц, у которых на фоне лечения нормализовалась толерантность к глюкозе – 71,1%, в то время как в группе метформина – только у 44,4%, при соблюдении диеты – у 28,1%, в контрольной группе – у 27,7%.
   В 2002 г. было завершено еще одно исследование, наглядно продемонстрировавшее высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД типа 2 у больных с НТГ – Stop – NDDM [12]. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Оно проводилось в Канаде, Германии, Австрии, Норвегии, Дании, Швеции, Финляндии, Израиле и Испании.

Характеристика пациентов в исследовании Stop – NDDM

Показатель

Акарбоза

Плацебо

Пол

мужчины, %

48

50

женщины, %

52

50

Возраст, лет

54,3±7,9

54,6±7,9

Европейцы, %

97

98

Масса тела, кг

87,6±15,3

87,1±14,1

ИМТ, кг/м2

31,0±4,3

30,9±4,2

Уровень глюкозы в плазме крови, ммоль/л

натощак

6,23±0,5

6,24±0,53

через 2 ч

9,26±1,06

9,25±1,01

Уровень инсулина плазмы, пмоль/л

   

натощак

99,34±57,64

98,13±56,78

через 2 ч

606,37±437,46

597,99±414,38

Уровень липидов, ммоль/л

общий холестерин

5,76±1,04

5,61±0,99

ХС ЛПВП

1,19±0,32

1,17±0,33

ХС ЛПНП

3,66±0,91

3,54±0,90

триглицериды

2,07±1,10

2,07±1,17

САД, мм рт. ст.

131,4±16,3

130,9±16,2

ДАД, мм рт. ст.

82,8±9,4

82,0±9,3

Курящие, %

12

14

   В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 40 до 70 лет с индексом массы тела (ИМТ) 25–40 кг/м2; НТГ, определяемым по уровню сахара в крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы, от 7,8 до 11,1 ммоль/л. Для включения в исследование у пациентов также должны были быть уровни глюкозы натощак от 5,6 до 7,7 ммоль/л.
   Пациенты в течение 3 лет получали акарбозу, назначавшуюся первоначально в дозе 50 мг в день с последующим увеличением ее максимально до 100 мг 3 раза в день.
   Первичной "конечной" точкой исследования были случаи развития СД типа 2, диагноз которого устанавливался, если уровень сахара крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы превышал 11,1 ммоль/л.
   Всего было рандомизировано 1429 пациентов (714 находились на лечении акарбозой и 715 получали плацебо). 40% от общего числа пациентов было набрано в Канаде, около 27% – в Германии и Австрии, около 23% – в Норвегии, Дании, Швеции и Финляндии и по 5% – в Испании и Израиле.
   Как видно из таблицы, пациенты, находившиеся на активном лечении и получавшие плацебо, достоверно не различались по соотношению полов, возрасту, расовой принадлежности, массе тела и ИМТ, окружности талии, уровням глюкозы и инсулина натощак и через 2 ч после ТТГ, липидному спектру, уровню дистолического (ДАД) и систолического (САД) артериального давления (АД), числу курящих.
   Средний уровень глюкозы, определяемой натощак, составил 6,2 ммоль/л, средний уровень глюкозы через 2 ч после проведения ТТГ – 9,3 ммоль/л. У 46% включенных в исследование пациентов была артериальная гипертония и у 58% – дислипидемия.
   Средняя доза акарбозы составила 194±87 мг в сутки.
   Главным итогом исследования Stop – NDDM было то, что у больных, находившихся на активном лечении, относительный риск развития СД типа 2 был на 25% меньше, чем в группе плацебо. При этом уменьшение относительного риска развития СД типа 2 при применении акарбозы было достигнуто как у более молодых пациентов (моложе 55 лет) – на 21%, так и в более старших возрастных группах (старше 55 лет) – на 30%, у мужчин – на 23% и у женщин – на 29%, при ИМТ>30 кг/м2 – на 23%, при ИМТ<30 кг /м2 – на 30%.
   На фоне назначения акарбозы в среднем по группе масса тела снизилась с 87,6±15,2 кг до 87,1±15,3 кг, в то время как при применении плацебо увеличилась с 87,0±14,1 кг до 87,3±15,2 кг. При проведении математического анализа было определено, что снижение массы тела на фоне активной терапии внесло определенный вклад в уменьшение риска развития СД типа 2, но в полной мере не определяет полученные результаты.
   Вторичными "конечными точками" исследования Stop – NDDM были частота случаев инфаркта миокарда (ИМ), ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных заболеваний и инсульта, заболеваний периферических артерий и сердечно-сосудистой смертности.
   Как и предполагалось, уменьшение инсулинорезистентности при назначении акарбозы приводило не только к уменьшению риска развития СД типа 2, но и уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений. Так, относительный риск развития артериальной гипертонии (АГ) на фоне активного лечения снизился на 34%, ИМ – на 91%, ИБС – на 55%, процедур по реваскуляризации – на 39%, цереброваскулярных заболеваний и инсульта – на 44%, сердечно-сосудистой смерти – на 45% и любого зафиксированного "сердечно-сосудистого события" – на 49%.
   Таким образом, накопленный в настоящее время опыт, основанный на результатах крупномасштабных исследований, позволяет сделать вывод, что предотвращение развития СД типа 2 у пациентов с НТГ возможно при применении комплекса немедикаментозных (соблюдение диеты, повышение физической нагрузки) и медикаментозных (акарбоза) средств. При этом заметно уменьшается вероятность сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь ИМ, инсульта, АГ, у этой категории больных и в конечном счете снижается риск смерти, как общей, так и сердечно-сосудистой.   

Литература
1. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projection. Diabetes Care 1998; 21: 1414–31.
2. Tripathy D, Carlsson M, Almegren P et al. Insulin secretion and insulin sensivity in relation to glucose tolerance: lessons from the Botnia study. Diabetes 2000; 49: 975–80.
3. Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1985; 727: 1–113.
4. Perry C, Shankar R, Fineberg N et al. Hb A1c measurement improves the detection of type 2 diabetes in high – risk individuals with nondiagnostic levels of fastinf plasma glucose. Diabetes Care 2001; 24: 465–71.
5. Tanaka Y, Atsumi Y, Asahina T et al. Usefulness of revised fasting plasma glucose criterion and characteristics of the insulin response to an oral glucose load in newly diagnosed Japanese diabetic subjects. Diabetes Care 1998; 21: 1133–7.
6. Ko G, Chan J, Jeung V et al. Combined use of a fasting plasma glucose concentration and Hb A 1c or fructosamine predicts the likelihood of having diabetes in high – risk subjects. Diabetes Care 1998; 21: 1221–5.
7. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men: the Rancho Bernardo study. Diabetes Care 1998; 21: 1236–9.
8. Mannucci E, Bardini G, Ognibene A et al. Screening for diabetes in obese patients using the new diagnostic criteria. Diabetes Care 1998; 21: 468.
9. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617–21.
10. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920–4.
11. Wenying J, Lixiang L, Zhiqing I et al. The preventative effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus inthe IGT population: a 3-year multicentre prospective study. Chin J Endicrinol Metab 2001; 17: 131–6.
12. Chiasson JL, Josse R, Gomis R et al.Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus for prevention of type 2 diabetes mellitus: the Stop – NDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072–7.



В начало
/media/gyper/03_03/88.shtml :: Wednesday, 01-Oct-2003 23:29:34 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster