Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 09/N 4/2003 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Вальсартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов: особенности клинической фармакологии и опыт использования при лечении артериальной гипертензии


Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Н.А. Иванова, Т.М. Стеценко, И.Ю. Щеглова

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Резюме. В статье рассмотрены клическая фармакология, механизмы действия, эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. На основании данных ряда исследований показано, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут предотвращать развитие мозгового инсульта, сахарного диабета при лечении артериальной гипертензии у больных с высоким риском этих заболеваний. Учитывая уникальный спектр фармакологических эффектов и отличную переносимость, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть использованы в терапии больных артериальной гипертензией самых разнообразных категорий – независимо от пола, возраста, расы и целого ряда сопутствующих заболеваний.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, валсартан
Valsartan and other AT1-angiotensive receptor blockers: the specific features of clinical pharmacology and some experience in using them to treat arterial hypertension
D.V. Preobrazhensky, B.A. Sidorenko, N.A. Ivanova, T.M. Stetsenko, I.Yu. Shcheglova
Summary.
The paper considers the clinical pharmacology, mechanism of action, efficacy, and safety of AT1-angiotensive receptor blockers. Some studies have indicated that AT1-angiotensive receptor blockers may prevent the development of cerebral stroke, diabetes mellitus in the treatment of arterial hypertension in patients at high risk for these diseases. By taking into account the unique spectrum of their pharmacological effects and excellent tolerability, AT1-angiotensive receptor blockers may be used in therapy of arterial hypertension of a great variety, irrespective of sex, age, race, comorbidity.
Key words: arterial hypertension, AT1-angiotensive receptor blockers, valsartan

В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии, но и гипертонической болезни (ГБ), а также других форм артериальной гипертензии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза у больных ГБ. В частности, по расчетам M.Alderman и соавт. (1997 г.) у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. При анализе данных литературы H.Brunner (2001 г.) пришел к заключению, что повышенные уровни другого маркера активации РАС – ангиотензина II – указывают на неблагоприятный прогноз, причем не только при ГБ, но и при других сердечно-сосудистых заболеваниях.
   До недавнего времени три класса лекарственных препаратов использовались для подавления повышенной активности РАС при ГБ: симпатолитики типа резерпина, агонисты центральных
a2-адренорецепторов и блокаторы b-адренергических рецепторов. Резерпин и агонисты центральных a2-адренорецепторов (клонидин, гуанфацин и др.) подавляют активность центрального звена симпатической нервной системы и косвенным образом уменьшают высвобождение ренина из юкстагломерулярного аппарата почек. b-Адреноблокаторы подавляют гиперактивность РАС, ослабляя стимулирующее влияние катехоламинов на b-адренергические рецепторы юкстагломерулярного аппарата, которые опосредуют высвобождение ренина.
   В конце 70-х годов прошлого века появился новый класс вазоактивных препаратов, которые оказывали более избирательное действие на повышенную активность РАС – ингибиторы АПФ, которые уменьшают образование основного эффекторного пептида РАС ангиотензина II из его неактивного предшественника ангиотензина I. В отличие
от b-адреноблокаторов и агонистов центральных a2-адренорецепторов могли использоваться также при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
   В течение двух десятилетий ингибиторы АПФ широко используются при лечении различных форм артериальной гипертензии. Оказалось, что они эффективно снижают артериальное давление (АД) у больных как с повышенной, так и пониженной активностью РАС. В ряде контролируемых исследований также продемонстрирована высокая эффективность ингибиторов АПФ при ХСН
, постинфарктной дисфункции левого желудочка и диабетической нефропатии.
   Опыт применения ингибиторов АПФ в клинической практике показал, что наряду с преимуществами они обладают рядом недостатков, которые ограничивают их использование. Во-первых, ингибиторы АПФ нередко вызывают такие побочные эффекты, как сухой кашель и нарушение функции почек, развитие которых объясняют тем, что наряду с РАС препараты оказывают существенное влияние на функциональную активность калликреин-кининовой и других нейрогуморальных систем. Во-вторых, оказалось, что ингибиторы АПФ не могут полностью подавить чрезмерную активность РАС, так как они не оказывают влияние на превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое происходит без участия АПФ.
   Кроме того, тормозящий эффект ингибиторов АПФ со временем может ослабевать, поскольку вызываемое ингибиторами АПФ уменьшение образования ангиотензина II вызывает рефлекторное усиление высвобождения ренина, под влиянием которого увеличивается образование ангиотензина I, который конкурирует с ингибиторами за активные центры АПФ.
   Довольно частое развитие побочных эффектов ограничивает применение симпатолитиков,
b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в клинической практике. Поэтому большие надежды связывают с блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов.   

Клиническая фармакология блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   
В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это – блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Таблица 1.Фармакокинетика блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов*

Препарат

Биодоступность (%)

Активный метаболит

Период полужизни (ч)

Печеночная элиминация (%)

Почечная экскреция (%)

Лозартан

12–67

Да (EXP-3174)

1,3–2,5 (6–9)

10 (65)

90 (35)

Валсартан

10–35

Нет

5–9

83

13

Ирбезартан

60–85

Нет

11–20

80

20

Кандезартана цилекситил

(34–56)

Да (кандесартан)

3,5–4 (9–13)

(67)

(33)

Тельмисартан

42–58

Нет

16–24

99

1

Эпросартан

13

Нет

5–9

90

7

Примечание. * – в скобках приведены фармакокинетические параметры активных метаболитов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.

Таблица 2. Фармакологические эффекты АТ1-блокаторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и с косвенной стимуляцией АТ2- и АТХ-рецепторов

Эффекты, связанные с блокадой АТ1-рецепторов

Эффекты, связанные с косвенной стимуляцией АТ2- и АТХ-рецепторов

Сердечно-сосудистые и почечные эффекты

Ослабление вазоконстрикции

Вазодилатация

Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и как следствие снижение гидравлического давления в почечных клубочках

Вазодилатация афферентных и эфферентных артериол и как следствие увеличение эффективного почечного плазмотока

Уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах

Натрийуретическое действие

Нейрогуморальные эффекты

Уменьшение секреции альдостерона*

Активация кининогена (а значит, увеличение высвобождения брадикинина)

Уменьшение высвобождения аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона); ослабление жажды*

Высвобождение оксида азота (эндотелиального фактора расслабления), простагландина I2 (простациклина) и эндотелиального фактора гиперполяризации

Уменьшение высвобождение эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа**

 

Уменьшение секреции кортизола в ответ на АКТГ

 

Уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов(пресинаптические АТ1-рецепторы)

 

Торможение активности центрального звена симпатической нервной системы

 

Повышение тонуса блуждающего нерва

 

Другие эффекты

Торможение или обратное развитие гипертрофии кардиомиоцитов

Дифференцировка и рост эмбриональных клеток

Торможение или обратное развитие миокардиофиброза

Стимуляция апоптоза (запрограммированной гибели клеток)

Ослабление цитотоксического действия на миокард и, в частности, уменьшение образования супероксид-аниона

Торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и

 

Гладкомышечных клеток (неоинтимы), а также мезангиальных клеток

Уменьшение синтеза ангиотензиногена в печени

Торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации

(по механизму положительной обратной связи)

Фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы

Увеличение секреции ренина (по механизму отрицательной обратной связи) и в конечном счете повышение уровней ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV

Другие антипролиферативные (антимитогенные) эффекты

 

Регенерация тканей нейронов и других клеток

 

Торможение агрегации тромбоцитов

Примечание. * – секреция альдостерона, дипсогенное действие и некоторые другие эффекты, возможно, в действительности являются эффектами не ангиотензина II, а ангиотензина III, которые опосредуются АТ3-рецепторами. Поэтому эти эффекты не ослабляются блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
** – секреция эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа может не снижаться при лечении блокаторами АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, поскольку они являются эффектами ангиотензина IV и опосредуются АТ4-рецепторами.

Таблица 3. Влияние возраста, пола и расы на антигипертензивную эффективность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на примере вальcартана

Демографические показатели

D Диастолическое АД, мм рт. ст.

плацебо, мг/сут

вальcартан, 80 мг/сут

вальcартан, мг/сут

Возраст

 

< 65 лет

-2,2

-7,5

-7,7

і 65 лет

-2,7

-6,7

-8,0

Пол

 

Мужчины

-2,2

-6,2

-6,9

Женщины

-2,4

-9,0

-9,2

Раса

 

Белые

-3,3

-7,8

-7,9

Черные

+1,3

-5,8

-6,6

Другие

+0,8

-6,5

-7,9

Таблица 4. Отношение ОЭ/НЭ некоторых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Международное название

Средние дозы, мг/сут

Отношение ОЭ/НЭ для диастоличес- кого АД, %

Валсартан (Valsartan)

80–160

65–70

Ирбесартан (Irbesartan)

150–300

55–77

Кандесартан (Candesartan)

8–16

80–117

Лозартан (Losartan)

50–100

60–72

Тельмисартан (Telmisartan)

40–160

84–100

Эпросартан (Eprosartan)

400–800

66–88

   Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ.
   Во-первых, блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС – ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Следовательно, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду РАС, чем ингибиторы АПФ.
   Во-вторых, действие блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РАС объясняют лучшую переносимость блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ. Частота побочных эффектов при лечении АТ1-блокаторами такая же, как при назначении плацебо.
   Первым блокатором АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана как химической структурой, так и особенностями фармакокинетики (табл. 1). Среди новых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов одним из наиболее изученных является валсартан, который выпускается фармацевтической компанией "Novartis Pharma" (Швейцария) под коммерческим названием "Диован".
   Как известно, в настоящее время за рубежом наряду с лозартаном доступны или проходят клинические испытания по меньшей мере не менее десяти непептидных селективных АТ
1-ангиотензиновых рецепторов: валсартан, ирбесартан, кандесартан, тельмисартан, эпросартан и др. По химической структуре блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно разделить на четыре основные группы: 1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, ольмесартан, тазосартан и др.; 2) небифениловые производные тетразола: тельмисартан и др.; 3) небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан и др. и 4) негетероциклические соединения: валсартан, фонсартан и др.
   Некоторые блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие препараты (например, кандесартана цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных АТ1-блокаторов, как лозартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.
   Таким образом, блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства (prodrug).
   Блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов (или их активные метаболиты) несколько различаются путями элиминации из организма. Хотя основной путь элиминации всех известных АТ1-блокаторов – метаболизм в печени, значительная часть активного метаболита лозартана ЕХР-3174, а также ирбесартана и кандесартана выводится почками. Напротив, через почки выводится лишь незначительная часть валсартана, тельмисартана и эпросартана (см. табл. 1).
   Валсартан отличается рядом особенностей от большинства других АТ
1-блокаторов. Во-первых, по химической структуре валсартан не является производным тетразола, как большинство других АТ1-блокаторов, а относится к негетероциклическими соединениям. Во-вторых, валсартан сам по себе обладает фармакологической активностью в отличие от лозартана, кандесартана, ольмесартана и тазосартана, которые становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. В-третьих, валсартан выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде.
   Валсартан – высокоселективный блокатор АТ
1-ангиотензиновых рецепторов. Он более селективен, чем лозартан. В то время как у лозартана сродство к АТ1-рецепторам в 3000 раз выше, чем к АТ2-рецепторам, у валсартана показатель АТ1-селективности составляет 20 000–30 000: 1. Валсартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II в отношении АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В отличие от лозартана избыток ангиотензина II не может вытеснить валсартан из связи с АТ1-рецепторами.
   Биодоступность валсартана колеблется от 10 до 35%, составляя в среднем около 25%. При совместном приеме с пищей биодоступность валсартана уменьшается на 40–50%.
   Плазменные уровни валсартана достигают максимума в течение 2 ч после приема препарата внутрь. Его объем распределения составляет около 17 л, что указывает на низкую липофильность. Период полужизни валсартана в плазме крови колеблется от 5 до 15 ч, составляя в среднем 9 ч (см. табл. 1). Период полужизни у валсартана больше, чем у лозартана, и сопоставим с таковым активного метаболита лозартана ЕХР-3174. Основной путь элиминации валсартана из организма – выведение с желчью и калом (70–85%), в основном в неизмененном виде. Лишь 14–30% валсартана выводится через почки, что делает безопасным его применение у больных с почечной недостаточностью.
   Основные параметры фармакокинетики валсартана практически не зависят от возраста и пола больных, функции печени и почек, за исключением больных с печеночной недостаточностью. Клиренс валсартана замедляется у больных с умеренной печеночной недостаточностью, особенно при наличии внутри- или внепеченочной обструкции желчевыводящих путей. На это указывает увеличение примерно вдвое максимальной концентрации препарата в крови и площади под кривой концентрация–время. Поэтому начальная доза препарата обычно одинакова у больных пожилого, среднего и молодого возраста, у больных с умеренным нарушением функции печени и почек и составляет 80 мг/сут в один прием.
   Валсартан не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, гидрохлортиазида, фуросемида, амлодипина, варфарина, глибенкламида и индометацина. валсартан метаболизируется без участия цитохромных изоферментов Р-450, поэтому ни ингибиторы, ни индукторы этих изоферментов не оказывают влияния на его фармакокинетику.   

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   
Механизмы фармакологических эффектов валсартана не отличаются от таковых других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Как известно, в основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
   Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами (табл. 2). Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.
   Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1–7), а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4- и АТХ-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина-(1–7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТХ-ангиотензиновыми рецепторами (см. табл. 2).
   В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов (см. табл. 2). Так, блокада АТ1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока (S.Arima и соавт., 1997; K.Kurikawa, 1998).
   Таким образом, прямой механизм благоприятных фармакологических эффектов блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов связан с блокадой АТ1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТХ-рецепторов.
   Клиническое значение дополнительной стимуляции АТ
3- и АТ4-рецепторов в условиях блокады АТ1-ангиотензиновых рецепторов у больных с ГБ, ХСН и заболеваниями почек остается неясным. Неоднозначна оценка стимулирующего влияния избытка ангиотензина II на апоптоз и его тормозящего эффекта на неоангиогенез (новообразование капилляров), которое опосредуется АТ2-рецепторами. Тем не менее способность АТ1-блокаторов тормозить пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток (неоинтимы) в результате косвенной стимуляции АТ2- или (и) АТХ-рецепторов послужила основанием для попыток использовать их и валсартан в частности для профилактики рестеноза после коронарной ангиопластики.
   Остается также открытым вопрос о клиническом значении дополнительной стимуляции АТ
4-рецепторов, которые, в частности, опосредуют высвобождение эндотелина-1 и ингибитора тканевого активатора плазминогена, избытком образующегося ангиотензина IV.
   Блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого внутрицеребрально.
   В условиях АТ
1-блокады уменьшается высвобождение норадреналина, а значит, ослабевает стимуляция постсинаптических a1-адренергических рецепторов на клетках-мишенях, например, на мембранах нейронов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Поэтому нельзя исключить, что антигипертензивное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов частично опосредуется их центральными и периферическими симпатолитическими эффектами.
   Блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов оказывают протективное действие на сердце, почки, сосуды, а также головной мозг. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТХ-рецепторов.
   Кардиопротективное действие АТ
1-блокаторов проявляется в том, что они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, а также предотвращают ухудшение сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не оказывают влияния на размеры инфаркта миокарда после перевязки коронарной артерии у собак, кроликов и крыс. В то же время у морских свинок они ограничивают размеры инфаркта миокарда столь же эффективно, как и ингибиторы АПФ, кардиопротективное действие которых связано с потенцированием эффектов калликреин-кининовой системы. Эти и другие экспериментальные данные дают основание предполагать, что по меньшей мере у некоторых видов животных блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут оказывать кардиопротективное действие, ослабляя сердечно-сосудистые и цитотоксические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-рецепторами, а также косвенным образом увеличивая образование брадикинина, оксида азота и простагландинов путем стимуляции АТ2-ангиотензиновых рецепторов.
   Ренопротективные эффекты блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов особенно выражены при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. Они проявляются в уменьшении внутриклубочкового давления, повышение которого является одним из главных факторов прогрессирования дисфункции почек. Кроме того, АТ1-блокаторы тормозят развитие нефросклероза, который является другим важным фактором прогрессирования дисфункции почек.
   Блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов обладают вазопротективным действием. В частности, они восстанавливают нарушенную вазомоторную функцию эндотелия, уменьшают толщину внутренней оболочки (интимы) резистивных артерий и увеличивают их просвет у больных ГБ.
   В головном мозге АТ
1-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в условиях блокады АТ1-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии. Например, в опытах на крысах показано, что предварительное назначение АТ1-блокаторов оказывает церебропротективное действие в случае развития очаговой ишемии головного мозга и улучшает неврологические исходы. Церебропротективное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов объясняют тем, что стимуляция АТ2-рецепторов ангиотензином II вызывает дилатацию мозговых артерий и способствует регенерации нейронов.
   Разнообразные фармакологические свойства и превосходная переносимость блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов делают перспективным их применение для лечения большого числа сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов являются: 1) лечение ГБ, а также реноваскулярной гипертезии и гипертензии, развивающейся после трансплантации почки; 2) лечение ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (правда, пока лишь в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или плохо переносятся) и 3) лечение и вторичная профилактика диабетической нефропатии.
   Потенциальными показаниями к назначению АТ
1-блокаторов считаются: 1) лечение ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, вместо или вместе с ингибиторами АПФ; 2) профилактика постинфарктной дисфункции левого желудочка; 3) лечение недиабетических заболеваний почек; 4) профилактика рестенозов после коронарной ангиопластики; 5) первичная профилактика ГБ у лиц с высоким нормальным АД; 6) первичная и вторичная профилактика инсульта и 7) профилактика сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза у лиц с высоким риском.
   Валсартан выделяется среди новых блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов тем, что его эффективность и безопасность при различных заболеваниях широко изучена в длительных рандомизированных исследованиях. Особенно исследованы эффекты валсартана при ГБ, диабетической нефропатии, ХСН, постинфарктной дисфункции левого желудочка. Валсартан – единственный АТ1-блокатор, о котором известно, что он способен предотвращать развитие рестеноза после коронарной баллонной ангиопластики.

Применение валсартана и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов в качестве антигипертензивных средств
   
Основной областью клинического применения валсартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, является лечение ГБ и других артериальных гипертензий.
   В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ валсартан при назначении в качестве монотерапии в дозе 80–320 мг/сут достоверно снижает систолическое и диастолическое АД – в среднем на 10–15/5–10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем и приводит к нормализации АД более чем у половины больных (по сравнению с 20–25% при назначении плацебо).
   Антигипертензивное действие валсартана зависит от дозы и нарастает при повышении дозы в диапазоне от 20 до 320 мг/сут.
   Антигипертензивная эффективность валсартана и других блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов при назначении в средних дозах в качестве монотерапии примерно одинаковая, хотя действие кандесартана и тельмисартана, по-видимому, более длительное.
   Максимальный антигипертензивный эффект блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов достигается не ранее 4–8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы нехарактерна для этих препаратов. Внезапная отмена блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
   Валсартан и другие блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов не уступают по антигипертензивной эффективности ни тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлортиазида в сутки), ни b-адреноблокаторам (50–100 мг атенолола в сутки), ни антагонистам кальция (5–10 мг амлодипина, 20 мг нифедипина-ретард, 5–10 мг фелодипина-ретард в сутки), ни ингибиторам АПФ (50–100 мг каптоприла, 10–20 мг эналаприла или 10–40 мг лизиноприла в сутки). При этом блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов переносятся гораздо лучше, чем тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. В отличие от антигипертензивных препаратов других классов частота побочных эффектов при лечении валсартаном и другими АТ1-блокаторами и при назначении плацебо практически одинаковая.
   В отличие от тиазидных диуретиков
b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ антигипертензивная эффективность валсартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, не зависит от возраста, пола или расы больных (табл. 3).
   Обращает внимание несколько более высокая антигипертензивная эффективность валсартана у женщин по сравнению с мужчинами (см. табл. 3). Этим он отличается от ингибиторов АПФ, которые несколько эффективнее у мужчин. Кроме того, известно, что характерный для ингибиторов АПФ сухой кашель у женщин встречается примерно вдвое чаще, чем у мужчин. Учитывая превосходную переносимость валсартана и других АТ
1-блокаторов и несколько большую их эффективность у женщин, именно у женщин блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в первую очередь могут служить альтернативой ингибиторам АПФ.
   Важным достоинством валсартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы.
   Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) (НЭ) эффекту. Считается, что величина ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P.Meredith (1998 г.), в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
   По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у валсартана составляет 65–70% (табл. 4).
   Другие доступные блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов при приеме 1 раз в день также обеспечивают равномерное снижение АД на протяжении 24 ч в сутки (см. табл. 4).
   Антигипертензивный эффект валсартана и других блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов значительно усиливается при его комбинировании с диуретиками. Так, например, в крупных исследованиях АТ1-блокаторы в качестве монотерапии вызывали достаточный антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.) у 40–80% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Добавление гидрохлортиазида позволяет получить желаемый эффект еще у 15–20% больных. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
   Аддитивность антигипертензивных эффектов АТ
1-блокаторов и тиазидных диуретиков послужила основанием для создания комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов и небольшие дозы гидрохлортиазида. Среди таких фиксированных комбинаций в России наиболее популярна комбинация лозартана и гидрохлортиазида, которая выпускается под торговым названием "Козаар", и комбинация валсартана и гидрохлортиазида, которая выпускается под торговым названием "Кодиован".
   Антагонисты кальция также потенцируют
антигипертензивный эффект блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
   В контролируемых исследованиях показано, что такие АТ
1-блокаторы, как валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, тельмисартан и эпросартан, вызывают значительную регрессию гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия и превосходят b-адреноблокаторы (в частности, атенолол). Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов значительно уменьшают экскрецию альбуминов с мочой и замедляют прогрессирование дисфункции почек у больных с диабетической нефропатией.
   Данные недавно завершенных исследований CALM (2000), IDNT (2001), RENAAL (2001) и ABCD-2V (2003) дают основание считать, что такие блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, как валсартан, ирбесартан, кандесартан и лозартан, могут служить альтернативой ингибиторам АПФ при лечении диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. Комбинация ингибитора АПФ и АТ1-блокатора, по-видимому, обладает более выраженным ренопротективным действием, чем ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, назначаемые в качестве монотерапии.
   Поэтому можно предполагать, что с точки зрения профилактики микроваскулярных осложнений для начальной терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 в первую очередь следует использовать ингибиторы АПФ или блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, которые при необходимости комбинируют с верапамилом или индапамидом, или между собой. Для длительной терапии удобно использовать комбинированные препараты, содержащие трандолаприл и верапамил (препарат "Тарка") или периндоприл и индапамид (препарат "Нолипрел").
   Установлено, что, по крайней мер,е такие блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, как кандеcартан и лозартан, способны улучшать познавательные (когнитивные) функции головного мозга у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией.
   В нескольких рандомизированных исследованиях изучали эффективность и безопасность длительной терапии блокаторами АТ
1-ангиотензиновых рецепторов на течение и исходы ГБ – исследования LIFE, VALUE, SCOPE и STARLET. В настоящее время доступны результаты исследований LIFE и SCOPE. Результаты исследования VALUE ожидают в конце 2003 г., а исследования STARLET – в 2005 г.
   В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction, 2002) сравнивали эффекты лозартана и кардиоселективного
b-адреноблокатора атенолола на течение ГБ у 9222 больных ГБ (АД 160–200/95–115 мм рт. ст.) с электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка.
   Средние уровни АД в одинаковой мере снизились в группах больных, леченных лозартаном и атенололом, однако
регрессия электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка при лечении лозартаном была значительно большей, чем при лечении атенололом.
   Общее число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин или развития нефатального острого инфаркта миокарда или инсульта у больных ГБ, леченных лозартаном, было достоверно (в среднем на 13%) меньше, чем при лечении атенололом. Под влиянием лозартана достоверно снизился риск развития инсульта (в среднем на 25%) и недостоверно – смертность от сердечно-сосудистых причин (на 11%) и смертность от любой причины (на 10%).
   Обращает особое внимание достоверно более низкая частота развития новых случаев сахарного диабета в группе больных, леченных лозартаном, по сравнению с больными, получавшими атенолол (в среднем на 25%).
   Таким образом, в исследовании LIFE впервые было предемонстрировано, что АТ
1-блокатор лозартан оказывает более благоприятное влияние на риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, чем b-адреноблокатор атенолол.
   Церебропротективное действие лозартана наиболее отчетливо проявлялось у больных с изолированной систолической гипертензией (снижение риска инсульта в среднем на 40%), а также у больных с мерцанием предсердий (снижение риска на 49%). Церебропротективное действие лозартана и других блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов объясняют косвенной стимуляцией АТ2-рецепторов, которые опосредуют дилатацию мозговых артерий и регенерацию нейронов после ишемии.
   Исходно у 13% больных ГБ, включенных в исследование LIFE, имелся сахарный диабет. Проанализированы эффекты лозартана и атенолола в этой подгруппе больных. Оказалось, что среди больных ГБ в сочетании с сахарным диабетом лозартан значительно превосходит атенолол по профилактической эффективности. Под влиянием лозартана достоверно уменьшились (в среднем на 24%) не только первичные комбинированные исходы (общее число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин или развития нефатального острого инфаркта миокарда, или инсульта, но и достоверно снизились смертность от сердечно-сосудистых причин (на 37%) и смертность от любой причины.
   Таким образом, применение лозартана и, по-видимому, других АТ
1-блокаторов особенно полезно при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.
   В плацебо-контролируемом исследовании SCOPE (Study of COgnition and Prognosis in Elderly, 2003) оценивали эффекты кандесартана у 4973 пожилых больных ГБ в возрасте 70 лет и старше. Предполагалось оценить способность кандесартана предотвращать развитие инсульта, а также других сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.
   После 3,7 года наблюдения в группе больных, получавших кандезартан, частота основных сердечно-сосудистых событий была недостоверно (на 11%) меньше, чем в группе получавших плацебо, причем частота нефатального инсульта была достоверно (на 28%) ниже (р=0,04). Отмечено значительное, но статистически недостоверное снижение (на 20%) новых случаев сахарного диабета среди больных, получавших кандесартан (р=0,085). Применение кандесартана способствовало сохранению познавательных (когнитивных) функций у пожилых больных, но не оказывало существенного влияния на развитие деменции.
   Таким образом, в исследованиях LIFE и SCOPE впервые была доказана способность блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом, а также у больных с изолированной систолической гипертензией. Наибольшую эффективность они проявляли в отношении предупреждения развития мозгового инсульта. Кроме того, доказано, что АТ1-блокаторы, как и ингибиторы АПФ, способны предотвращать развитие сахарного диабета.
   В рандомизированном исследовании STARLET (Stressbedingte Hypertonie am Arbeitplatz – Langlziettuntersuchung mit Eprosartan im Vergleich zur Standardbehandlung) оценивается эффективность эпросартана в сравнении со стандартной антигипертензивной терапией при лечении артериальной гипертензии, развивающейся на рабочем месте. Выбор эпросартана объясняется тем, что он превосходит по симпатолитической активности другие АТ
1-блокаторы, поскольку обладает большей избирательностью в отношении пресинаптических АТ1-ангиотензиновых рецепторов, расположенных в окончаниях симпатических нервов.
   Предполагается, что исследование STARLET, которое будет вестись в течение 5 лет, позволит получить ответы на такие вопросы, как "Какова распространенность артериальной гипертензии на рабочем месте?", "Насколько велик связанный с нею риск?", "Имеет ли эпрозартан какие-либо преимущества в лечении артериальной гипертензии на рабочем месте перед стандартной терапией?".
   В исследовании STARLET принимают участие работники различных предприятий (от финансового ведомства до службы безопасности авиаполетов) в возрасте от 35 до 60 лет. На первом этапе исследования предполагается измерение АД на рабочем месте и в свободное время более чем у 5000 человек. На основании полученных данных предполагается сформирировать три группы лиц по 1500 человек в каждой: больные ГБ (повышенное АД в рабочее и свободное время), больные с артериальной гипертензией на рабочем месте и
лица с нормальным АД. На втором этапе каждая из двух групп больных с артериальной гипертензией разделяется на две равные подгруппы. Одна половина каждой группы получает терапию с использованием эпрозартана, а другая половина продолжает получать стандартную терапию по усмотрению лечащего врача. Результаты исследования STARLET ожидаются в 2005 г.
   В крупном рандомизированном исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) принимают участие 15 300 больных ГБ не моложе 50 лет, у которых помимо артериальной гипертензии имеется по меньшей мере еще один основной фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Главная цель исследования заключается в том, чтобы двойным слепым методом оценить влияние валсартана (в сравнении с антагонистом кальция амлодипином) на смертность от сердечных причин. Вторичным исходом считается госпитализация в связи с развитием стенокардии или сердечной недостаточности.
   После рандомизации в течение 4 нед больные получали валсартан (80 мг 2 раза в день) или амлодипин (5 мг/сут). В дальнейшем допускалось повышение доз валсартана и амлодипина. Предполагаемая длительность исследования не менее 2 лет. Результаты исследования VALUE ожидаются в конце 2003 г.
   Таким образом, в крупных исследованиях получены убедительные доказательства того, что блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов могут улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом, а также у больных с изолированной систолической гипертензией. Особенно эффективными они оказались в плане предупреждения развития мозгового инсульта. Имеются данные, что АТ1-блокаторы, как и ингибиторы АПФ, способны также предотвращать развитие сахарного диабета. Поэтому можно предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать для лечения артериальной гипертензии в первую очередь у больных с высоким риском развития инсульта или сахарного диабета. Принимая во внимание результаты исследований ELITE-I (1997), ELITE-II (2000) и Val-HeFT (2001), АТ1-блокаторы, как и ингибиторы АПФ, могут использоваться для лечения артериальной гипертензии у больных с сердечной недостаточностью или систолической дисфункцией.
   Итак, учитывая уникальный спектр фармакологических эффектов блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов и превосходную переносимость, их можно использовать для лечения артериальной гипертензии у самых разнообразных категорий больных независимо от пола, возраста, расы и таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет, систолическая дисфункция левого желудочка, обструктивное заболевание легких и др. Иными словами, доля больных с артериальной гипертензией, у которых потенциально можно использовать АТ1-блокаторы, гораздо больше, чем доля больных, у которых возможно использование тиазидных диуретиков, b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция.



В начало
/media/gyper/03_04/117.shtml :: Sunday, 19-Oct-2003 21:18:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster