Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 1/2005 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Влияние антигипертензивной терапии на функциональное состояние системы гипофиз–гонады у пациентов с артериальной гипертензией


Н.В.Иванов

Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г.Баранова Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Резюме. Целью работы было изучение влияния гипотензивной терапии блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторами b-адренергических рецепторов на метаболизм и содержание в крови основных андрогенов надпочечников и гонад, а также уровень инсулинорезистентности у мужчин с артериальной гипертензией (АГ). Обследован 91 пациент с АГ и 15 здоровых паритетных по возрасту мужчин, составивших контрольную группу. У мужчин с АГ, получавших терапию блокаторами медленных кальциевых каналов или ИАПФ, выявлено снижение уровня инсулина, повышение уровней дегидроэпиандростерона-сульфата и свободного тестостерона на 30-й день лечения. У мужчин с АГ, получавших терапию блокаторами b-адренергических рецепторов, выявлено повышение уровня инсулина и снижение уровней основных надпочечниковых и тестикулярных андрогенов в сравнении с показателями до начала лечения. Уровни гонадотропных гормонов, эстрадиола и кортизола не изменялись под влиянием терапии и не отличались в сравниваемых группах. Наличие наследственной отягощенности по АГ оказывает модулирующее влияние на гормональный ответ у мужчин с АГ под влиянием гипотензивной терапии.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, андрогены, тестостерон, дегидроэпиандростерон.

Impact of antihypertensive therapy on the functional state of the pituitary-gonadal system in patients with arterial hypertension
N.V. Ivanov
Summary.
The aim of the study was to evaluate the impact of antihypertensive therapy with slow calcium-channel blockers, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, and
b-adrenergic receptor blockers on the metabolism and blood levels of major adrenal androgens and gonads, as well as the insulin resistance in males with arterial hypertension (AH). Ninety-one patients with AH and 15 age-matched healthy male controls were examined. The hypertensive males treated with slow calcium-channel blockers or ACE inhibitors were found to have a lower level of insulin and higher levels of dehydroepiandrosterone sulfate and free testosterone on the 30th day of treatment. Those on blockers were observed to have a higher level of insulin and lower levels of major adrenal and testicular androgens as compared with their baseline levels. Therapy did not alter the levels of gonadotropic hormones, estradiol, and cortisol and they did not differ in the compared groups. The family history of AH has a modulating effect on a hormonal response in males with AH treated with antihypertensive agents.
Key words: arterial hypertension, androgens, testosterone, dehydroepiandrosterone.
Введение
   
Артериальная гипертензия (АГ) сопровождается вторичными эндокринными и метаболическими изменениями, такими как инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией, повышенная активность систем ренин-ангиотензин-альдостерон и симпатической нервной системы, гиперхолестеринемия, способствующими развитию сердечно-сосудистой патологии. Помимо данных нарушений у мужчин с АГ отмечено снижение андрогенпродуцирующей функции тестикул и коры надпочечников [1, 2]. В свою очередь развивающийся андрогенный дефицит, по мнению ряда авторов, может приводить к утяжелению течения АГ и метаболического синдрома, развитию ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время результаты экспериментальных работ, посвященных исследованию значения андрогензаместительной терапии у пациентов с АГ и ИБС, показали ангиопротективные, гиполипидемические и вазодилатационные свойства половых стероидов [3, 4].
   Основное влияние на метаболические расстройства у мужчин с АГ оказывает гипотензивная терапия. Так, у мужчин под влиянием гипотензивной терапии блокаторами b-адренергических рецепторов (ББ) выявляется прогрессирование инсулинорезистентности, уровень инсулина в сыворотке крови возрастает, а скорость метаболического клиренса глюкозы снижается в сравнении с показателями до начала лечения [5, 6]. У пациентов, получающих терапию блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), показано снижение уровня инсулина и степени инсулинорезистентности [6, 7]. Вопрос о влиянии гипотензивной терапии на уровень половых стероидов и гонадотропных гормонов у мужчин, страдающих АГ, остается открытым. Существующие исследования выявили снижение андрогенпродуцирующей функции надпочечников и тестикул у мужчин, получающих лечение ББ, и повышением уровней андрогенов в крови пациентов под влиянием терапии БКК и ИАПФ [1, 8, 9].
   Настоящее исследование посвящено изучению влияния современной гипотензивной терапии БКК, ББ и ИАПФ на метаболизм основных стероидных и гипофизарных гормонов у мужчин с АГ.   

Материалы и методы
   
Для решения поставленных задач обследованы 125 мужчин с АГ в возрасте от 38 до 55 лет. Все пациенты на момент обследования и ранее (не менее чем в течение 2 мес) не получали гипотензивной терапии и имели АГ, по классификации ВНОАК-ВНОК, соответствующей I–II стадии заболевания. Уровень систолического АД у больных до включения в исследование колебался от 140 до 180 мм рт. ст., диастолического АД – от 90 до 110 мм рт. ст.
   Все мужчины проходили общеклиническое, эндокринологическое, кардиологическое и андрологическое обследование.
   В исследование не включали больных с признаками застойной сердечной недостаточности, сахарным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе, а также имеющих заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, признаки хронической почечной недостаточности.
   Всем больным проводили антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела и расчет индекса массы тела, измеряемого в кг/м2. В исследование не были включены пациенты с выраженным ожирением с индексом массы тела 35 кг/м2 и более. Из исследования были исключены пациенты, у которых изменение массы тела за период наблюдения составило более 1,5 кг.
   Всем мужчинам с АГ проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Пациентам, у которых выявлялись ишемические изменения (29 человека), назначали терапию ББ (метопролол по 50 мг 2 раза в сутки). Всем остальным больным с АГ назначали терапию БКК (нифедипин ретард 40 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут) или ИАПФ (эналаприл 20 мг/сут, квинаприл 10 мг/сут, моноприл 10 мг/сут). Эта группа пациентов была разделена на 2 подгруппы в зависимости от наличия наследственной отягощенности по АГ (АГ у родителей, диагностированная в возрасте до 60 лет с уровнем АД>160/90 мм рт. ст. или хроническое использование ими гипотензивных препаратов). В нашем исследовании 27 человек имели отягощенную наследственность по АГ, у 35 человек наследственность была не отягощена, у 24 мужчины установить наличие наследственной предрасположенности к АГ было невозможно, и они были исключены из исследования.
   Контрольную группу составили 15 здоровых мужчин того же возраста, без вредных привычек с неотягощенной наследственностью по АГ и сахарному диабету.
   Забор крови для обследования гормонального статуса (определение уровней свободного тестостерона (Тсв), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭАс), эстрадиола, кортизола, пролактина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гомона) проводили между 8 ч 30 мин – 9 ч 30 мин утра после 10-часового голодания. Образцы крови центрифугировали, и полученную сыворотку замораживалась при -20°С. Определение уровней гормонов в крови производили с помощью стандартизированных реагентов ВОЗ радиоиммунологическим и иммуноферментным методами на коммерческих наборах фирм "Алкор Био" (Россия) и "DSL" (США) до назначения лечения и на 30-й день терапии (±3 дня).
   Состояние углеводного обмена оценивали по результатам стандартного глюкозотолерантного теста при пероральной нагрузке глюкозой из расчета 1,75 г/кг массы тела, но не более 75 г. Уровень гликемии определяли в капиллярной крови глюкозооксидазным методом. Наличие инсулинорезистентности у обследуемых пациентов определяли по косвенным показателям: уровню базальной инсулинемии и индексу Caro [10].
   Полученные в ходе исследования данные обрабатывали с помощью пакета прикладных программ "Statistica" ("StatSoft", США). Сравниваемые группы имели нормальное распределение, что оценивали с помощью теста Шапиро–Уилка. Статистическую значимость различий оценивали по t-тесту Стьюдента для независимых выборок. Уровень значимости p<0,05 считался достоверным. Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD).   

Рис. 1. Уровень свободного тестостерона в сыворотке крови мужчин с АГ (M±SD).

* – p=0,039 по сравнению с группой контроля;
** – p=0,04 по сравнению с группой без наследственной отягощенности по АГ до лечения препаратами групп ИАПФ и БКК;
*** – p=0,023 по сравнению с группой без наследственной отягощенности по АГ;
**** – p=0,021 по сравнению с группой с наследственной отягощенностью по АГ до лечения препаратами групп ИАПФ и БКК.

Рис. 2. Уровень дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови мужчин с АГ (M±SD).

* – p=0,022 по сравнению с группой контроля;
** – p=0,033 по сравнению с группой без наследственной отягощенности по АГ до лечения препаратами групп ИАПФ и БКК.
*** – p=0,017 по сравнению с группой без наследственной отягощенности по АГ;
**** – p=0,025 по сравнению с группой с наследственной отягощенностью по АГ до лечения препаратами групп ИАПФ и БКК.

 

Общая характеристика групп пациентов с АГ до лечения и на 30-й день гипотензивной терапии (M±SD)

Группа больных

Клиническая характеристика обследованных пациентов

возраст, лет

ИМТ, кг/м2

САД, мм рт. ст.

ДАД, мм рт. ст.

гликемия, ммоль/л

ФСГ, МЕ/л

ЛГ, МЕ/л

ПРЛ, мМЕ/л

Э2, нмоль/л

Кортизол, нмоль/л

Контрольная группа (n=15)

45,0±8,3

23,1±1,4

115,2±5,3

75,3±5,0

4,3±0,70

4,3±1,4

3,7±1,9

215±34

0,132±0,071

378±83

Больные АГ (n=91)

47,2±10,2

31,2±2,9

167,6±17,1

95,2±5,7

4,3±0,94

6,7±2,7

4,9±2,1

269±49

0,191±0,064

411±91

p1–2

>0,05

0,041

0,022

0,019

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

Больные АГ с отягощенной Наследственностью (n=27) До лечения

43,1±7,2

32,4±2,7

170,2±18,2

96,2±3,7

4,1±0,41

5,3±1,9

4,7±2,1

275±51

0,221±0,089

433±67

На 30-й день терапии БКК или ИАПФ

32,3±1,9

155,3±5,6

85,3±5,1

4,0±0,71

6,1±2,8

6,2±2,3

283±36

0,197±0,095

397±82

р3–4

>0,05

0,0073

0,003

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

Больные АГ с неотягощенной наследственностью (n=35) до лечения

49,0±5,1

28,1±2,6

168,6±10,0

94,2±6,1

4,6±0,87

7,4±3,3

3,9±1,3

296±32

0,134±0,076

413±74

на 30-й день терапии БКК или ИАПФ

28,2±2,0

147,5±6,1

87,3±5,6

4,8±0,64

6,1±3,4

4,4±1,7

267±64

0,133±0,061

379±91

p5–6

>0,05

0,0043

0,011

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

p3–5

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

Больные АГ и ИБС (n=29) До лечения

44,6±8,7

32,3±2,1

166,3±14,2

93,3±5,8

4,9±0,81

4,9±2,8

5,5±2,9

278±21

0,182±0,084

353±64

На 30-й день терапии ББ

33,6±2,8

142,7±3,3

86,1±3,9

4,1±0,66

6,0±2,1

4,7±1,8

298±39

0,197±0,088

388±68

p7–8

>0,05

0,039

0,032

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

p3–7

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

Примечание. ДАД – диастолическое артериальное давление; ИМТ – индекс массы тела; ЛГ – лютеинизирующий гормон; ПРЛ – пролактин; САД – систолическое артериальной давление; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; Э2 – эстрадиол.

Рис. 3. Уровень инсулина в сыворотки крови мужчин с АГ (M±SD).

 

* – p=0,039 по сравнению с группой контроля;
** – p=0,04 по сравнению с группой без наследственной отягощенности по АГ до лечения препаратами групп ИАПФ и БКК;
*** – p=0,023 по сравнению с группой без наследственной отягощенности по АГ;
**** – p=0,021 по сравнению с группой с наследственной отягощенностью по АГ до лечения препаратами групп ИАПФ и БКК.

Результаты исследования
   
В ходе исследования было выявлено статистически значимое повышение уровней Тсв ДГЭАс в подгруппе пациентов, получающих терапию БКК и ИАПФ, в сравнении с результатами до лечения, причем эти изменения были наиболее выраженными в группе пациентов без наследственной отягощенности по АГ (рис. 1, 2). Через 1 мес терапии уровень инсулина в крови оказался ниже и динамика его снижения была более выраженной в подгруппе больных с неотягощенной наследственностью (рис. 3). Напротив, в подгруппе пациентов, получающих терапию ББ, наблюдали достоверное снижение в крови уровней андрогенов. До лечения Тсв составлял 0,27±0,12 нмоль/л, а на 30-й день терапии – 0,22±0,09 нмоль/л (p=0,023); ДГЭАс до лечения – 4,14±1,76 мкмоль/л, на 30-й день терапии – 2,98±0,84 мкмоль/л (p=0,0044). При этом уровень инсулина в крови возрастал с 223±19 пмоль/л до лечения до 251±11 пмоль/л на 30-й день терапии (p=0,013). Уровень гликемии через 30 дней терапии не менялся во всех группах пациентов.
   У обследуемых пациентов не выявлено статистически значимых изменений уровней кортизола, эстрадиола, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина как в сравнении с группой контроля, так и под влиянием гипотензивной терапии в группе лечения (см. таблицу).   

Обсуждение результатов
   
Наше исследование продемонстрировало положительное влияние БКК и ИАПФ у мужчин с АГ на метаболизм глюкозы и инсулинорезистентность со снижением уровня инсулина без изменения показателей гликемии. Данные результаты, полученные в настоящем исследовании, подтверждают результаты более ранних исследований, которые также свидетельствуют об увеличении скорости метаболического клиренса глюкозы крови и снижение инсулина и инсулинорезистентности у пациентов с АГ, получавших гипотензивную терапию БКК и ИАПФ [7, 11, 12]. Можно предположить, что механизм этого эффекта связан с прямым влиянием ИАПФ и БКК на кровоток и потребление инсулина и глюкозы в скелетной мускулатуре (по-видимому, за счет усиления монооксидативного пути утилизации глюкозы мышечной тканью). Метаболический эффект БКК усиливается их возможностью влиять на утилизацию глюкозы на клеточном уровне посредством снижения содержания цитозольного кальция [13].
   ББ, обладая отрицательным метаболическим эффектом, способны повышать уровень инсулина (и возможно, инсулинорезистентность) посредством снижения кровотока в скелетной мускулатуре и подавления утилизации глюкозы и инсулина. При этом терапия ББ не приводит к изменению уровня гликемии, и данный эффект уменьшается по мере нарастания селективности ББ и снижения лечебной дозы препарата [5, 6].
   В ходе исследования также было показано снижение уровней Тсв и ДГЭАс в группе пациентов, получающих ББ. Супрессия продукции андрогенов под влиянием данной терапии, возможно, обусловлена ингибирующим влиянием возрастающего уровня инсулина на чувствительность клеток Лейдига к стимулирующему влиянию лютеинизирующего гормона и избирательным подавления активности фермента 17,20-лиазы zona reticularis коры надпочечников с последующим снижением уровней в крови Тсв и ДГЭАс [14–16].
   В своей работе мы не ставили целью изучить влияние суперселективных b-адреноблокаторов последних поколений на функциональное состояние системы гипофиз–гонады и считали, что метопролол обладает достаточной степенью b1-селективности, хотя, возможно, и в меньшей степени, чем, например, небиволол, и наиболее широко использовался в терапии АГ в России.
   Согласно данным литературы, различное влияние на функциональное состояние системы гипофиз–гонады и половую функцию мужчин у разных групп b-адреноблокаторов связано с наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности [2].
   Терапия БКК и ИАПФ вызывает обратный эффект – возрастание уровней основных надпочечниковых и тестикулярных андрогенов, что, возможно, обусловлено снижением уровня инсулина и его супрессивного влияния на систему гипофиз–гонады и кору надпочечников при лечении АГ препаратами данных групп. Известно, что каждый из ИАПФ обладает различной аффинностью к тканевому пулу АПФ. В то же время, исходя из данных литературы, ИАПФ, по-видимому, не влияют на половую функцию мужчин, но, снижая уровень инсулинорезистентности, возможно, могут оказывать положительный эффект на синтез андрогенов у мужчин с артериальной гипертензией вне зависимости от степени их аффинности [1].
   Мужчины с наследственной предрасположенностью к АГ имели более низкие показатели уровней андрогенов и высокий уровень инсулина в плазме крови в сравнении с пациентами, не имеющими наследственной отягощенности, и динамика их изменений под влиянием терапии БКК и ИАПФ была менее выраженной. Данный эффект авторы связывают с генетически детерминированным нарушением надпочечникового и тестикулярного стероидогенеза, сопровождающегося, по-видимому, повышенной и стойкой чувствительностью к гиперинсулинемии как фермента 17,20-лиазы коры надпочечников, так и клеток Лейдига с развитием выраженного андрогенного дефицита у пациентов с наследственной предрасположенностью к АГ. Генетическая предрасположенность к развитию АГ на фоне параллельных изменений в продукции андрогенов показана и в других исследованиях [17, 18], в которых было выявлено, что у мужчин с наследственной предрасположенностью к гипертонической болезни уровень Т снижен. Генетическая связь между АГ и метаболизмом половых стероидов подтверждается и экспериментальными данными: дефицит гена рецептора А натрийуретического пептида у самцов мышей характеризуется более высоким уровнем АД и низким уровнем Т плазмы [19]. Выявленный высокий уровень инсулинемии может приводить, по-видимому, к выраженному и стойкому подавлению стероидогенеза у мужчин с семейной предрасположенностью к АГ. Данный патогенетический механизм реализуется через надпочечниковую продукцию ДГЭАc. Роль гиперинсулинемии в тестикулярном синтезе тестостерона, по-видимому, вторична по отношению к ведущей роли наследственных факторов.   

Выводы
   
1. Терапия БКК и ИАПФ на протяжении 30 дней снижает степень инсулинорезистентности и повышает продукцию надпочечниковых и тестикулярных андрогенов у пациентов с АГ.
   2. ББ повышают степень инсулинорезистентности и снижают продукцию надпочечниковых и тестикулярных андрогенов.
   3. Степень изменения уровня андрогенов и инсулина в крови у мужчин с АГ на фоне гипотензивной терапии наиболее выражена у лиц с отягощенной по АГ наследственностью.
   4. Отсутствие изменений показателей гипофизарных гормонов, эстрадиола и кортизола у пациентов с АГ под воздействием гипотензивной терапии свидетельствует в пользу изолированного подавляющего влияния гиперинсулинемии на продукцию андрогенов.   

Литература
1. Fogari R, Zoppi A, Preti P et al. Sexual activity and plasma testosterone levels in hypertensive males. Am J Hypertens 2002; 15: 137–44.
2. Jaffe A, Chen Y, Kisch ES et al. Erectile dysfunction in hypertensive subjects. Assessment of potential determinants. Hypertension 1996; 28: 859–62.
3. English KM, Steeds RP et al. Low dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation 2000; 102: 1906–11.
4. Channer KS, Jones TH. Cardiovascular effects of testosterone: implications of the "male menopause". Heart 2003; 89: 121–2.
5. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of
b-blocking agents? Am J Hypertens 1998; 11: 1258–65.
6. Goyal RK. Hyperinsulinemia and insulin resistance in hypertension: differential effects of antihypertensive agents. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 167–79.
7. Sowers JR. Effects of calcium antagonists on insulin sensitivity and other metabolic parameters. Am J Cardiol 1997; 79: 24–8.
8. Suzuki H, Tominaga T, Kumagai H et al. Effects of first-line antihypertensive agents on sexual function and sex hormones. J Hypertens 1988; 6: 649–51.
9. Beer NA, Jakubowicz DJ, Beer RM et al. Effects of nitrendipine on glucose tolerance and serum insulin and dehydroepiandrosterone sulfate levels in insulin-resistant obese and hypertensive men. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 178–83.
10. Caro JF. Insulin resistance in obese and nonobese men. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 691–5.
11. Bohlen L, Bienz R, Diser M et al. Metabolic neutrality of perindopril: focus on insulin sensitivity in overweight patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27: 770–6.
12. Galletti F, Strazzullo P, Capaldo B et al. Controlled study of the effect of angiotensin converting enzyme inhibition versus calcium-entry blockade on insulin sensitivity in overweight hypertensive patients: Trandolapril Italian Study (TRIS). J Hypertens 1999; 17: 439–45.
13. Draznin B, Sussman KE, Eckel RH et al. Possible role of cytosolic free calcium concentrations in mediating insulin resistans of obesity and hyperinsulinemia. J Clin Invest 1988; 82: 1848–52.
14. Nestler JE, McClanahan MA, Clore JN, Blackard WG. Insulin inhibits adrenal 17,20-lyase activity in man. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 362–7.
15. Lin T, Haskell Y, Vinson N, Terracio L. Characterization of insulin and insulin like growth factor I receptor of purified Leydig cells and their role in steroidogenesis in primary culture: comparative study. Endocrinology 1986; 119: 1641–7.
16. Ворохобина Н.В., Сильницкий П.А., Рыбкина Е.В. Функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-гонады у мужчин с сахарным диабетом и с заболеваниями щитовидной железы. Пробл. эндокринол. 1990; 6: 34–8
17. Endre T, Mattiason I et al. Low testosterone and insulin resistance in hypertension prone men. J Hum Hypertens 1996; 10: 755–76.
18. Neuter JM, Smith DH, Graettinger WF et al. Metabolic characteristics of hypertension: importance of a positive family history. Am Heart J 1993; 126: 924–9.
19. Pandei KN, Oliver PM, Maeda N, Smithies O. Hypertension associated with decreased testosterone levels in natriuretic peptide receptor-A knockout and gen-duplicated mutant mouse models. Endocrinology 1999; 140: 5112–9.



В начало
/media/gyper/05_01/34.shtml :: Wednesday, 18-May-2005 22:42:00 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster