Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 2/2005 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Метаболический сердечно-сосудистый синдром в постменопаузе


Е.И.Баранова, О.О.Большакова

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

Резюме. В статье суммированы данные литературы, касающиеся особенностей эпидемиологии, патогенеза и лечения метаболического сердечно-сосудистого синдрома у женщин в постменопаузе. Приведены результаты открытого рандомизированного исследования, в котором приняли участие 41 женщина с гипертонической болезнью (артериальной гипертензией I стадии), абдоминальным ожирением и климактерическим синдромом. Пациентки получали терапию моксонидином (0,4 мг/сут) и моксонидином в сочетании с заместительной гормональной терапией (17b-эстрадиол и дидрогестерон). Продемонстрировано, что лечение моксонидином и моксонидином в сочетании с заместительной гормональной терапией способствует снижению артериального давления (“офисного” и по данным суточного мониторирования), а также улучшению некоторых показателей липидного спектра крови.
Ключевые слова: метаболический сердечно-сосудистый синдром, постменопауза, гипертоническая болезнь, климактерический синдром, моксонидин, заместительная гормональная терапия.

Metabolic cardiovascular syndrome in postmenopause
Ye.I. Baranova, O.O. Bolshakova

Summary. The paper summarizes the data available in the literature on the epidemiology, pathogenesis, and treatment of metabolic cardiovascular syndrome in postmenopausal females. It presents the results of an open-labeled randomized study covering 41 females with hypertensive disease (first-grade arterial hypertension), abdominal obesity, and menopausal syndrome. The patients received therapy with moxonidine, 0,4 mg/day, alone and in combination with hormonal replacement therapy (17b-estradiol and didrogesterone). Treatment with moxonidine alone and in combination with hormonal replacement therapy was demonstrated to promote blood pressure lowering and to improve some parameters of the blood lipid spectrum.
Key words: metabolic cardiovascular syndrome, postmenopause, hypertensive disease, menopausal syndrome, moxonidine, hormonal replacement therapy.

Изменение демографической структуры общества на рубеже XXI века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире около 500 млн женщин старше 50 лет и, следовательно, более трети своей жизни женщины проводят в постменопаузе. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме и способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Метаболический сердечно-сосудистый синдром встречается у 35–49% женщин в постменопаузе (NHANES III), и частота этого синдрома неуклонно увеличивается [1].   

Критерии метаболического синдрома
   
Основными компонентами метаболического синдрома являются: инсулинорезистентность, артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение (АО), дислипидемия, предрасположенность к тромбообразованию.
   В 1998 г. группа экспертов ВОЗ предложила критерии метаболического синдрома, включающие:
   1. Инсулинорезистентность, наличие которой основывается на выявлении хотя бы одного из перечисленных признаков:
   • сахарный диабет типа 2,
   • повышение уровня глюкозы крови натощак,
   • нарушение толерантности к глюкозе,
   • нарушение транспорта глюкозы в ткани при проведении эугликемического гиперинсулинового клэмп-теста у лиц с уровнем глюкозы в крови натощак менее 110 мг/дл или менее 6,1 ммоль/л.
   2. Наличие не менее двух признаков из перечисленных ниже:
   • артериальное давление (АД) от 140/90 мм рт. ст. и выше или прием антигипертензивных препаратов,
   • гипертриглицеридемия (от 150 мг/дл и выше или от 1,7 ммоль/л и выше),
   • снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности – ЛПВП (ниже 35 мг/дл или ниже 0,9 ммоль/л у мужчин и ниже 39 мг/дл или ниже 1,0 ммоль/л у женщин),
   • индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 или соотношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) более 0,9 у мужчин и более 0,85 у женщин,
   • экскреция альбумина с мочой выше 20 мкг/мин или отношение альбумина к креатинину более 30.
   В программе по лечению атеросклероза у взрослых, действующей в рамках Национальной образовательной программы США (АТР III), особое значение придается АО, диагностируемому при измерении окружности талии (более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин). Уровень АДі130/85 мм рт. ст., глюкозы натощак от 110 мг/дл и выше, ХС ЛПВП ниже 50 мг/дл также являются критериями метаболического синдрома. Метаболический синдром диагностируется при наличии трех из перечисленных признаков и более.
   С учетом метаболических изменений в менопаузе, по мнению В.П.Сметник [2], представляется обоснованным введение термина “менопаузальный метаболический синдром”, в основе развития которого лежит дефицит половых гормонов. Этот синдром характеризуется быстрой прибавкой массы тела за короткое время (6–8 мес) и развитием АО после наступления менопаузы. По мнению A.Rapelli [3], именно наступление менопаузы вызывает увеличение массы тела у многих женщин в постменопаузе. В США АО встречается почти у половины женщин старше 60 лет [4].
   Увеличение количества висцерального жира и развитие АО в менопаузе связано как с физиологическими изменениями, так и изменениями образа жизни [5].
   Основные причины АО после менопаузы [2]:
   • снижение активности липопротеинлипазы в жировой ткани бедренно-ягодичной области при одновременном ее повышении в абдоминальных и висцеральных адипоцитах;
   • изменение баланса энергии – снижение скорости обменных процессов на фоне повышения аппетита и увеличения (относительного или абсолютного) поступления энергии с пищей;
   • повышение тонуса симпатической нервной системы;
   • снижение уровня женских половых гормонов;
   • относительная гиперандрогения;
   • усиленная глюкокортикоидная стимуляция;
   • снижение уровня гормона роста.
   АО является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) не только у мужчин, но и у женщин [6].
   Очевидно, что именно висцеральное (андроидное) ожирение сочетается с инсулинорезистентностью, низким уровнем ХС ЛПВП, повышением уровня триглицеридов и коагуляционными нарушениями, свойственными метаболическому синдрому [7].
   Висцеральная жировая ткань имеет высокую плотность b-адренорецепторов, андрогенных и кортикостероидных рецепторов и относительно низкую концентрацию a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это определяет низкую чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическим эффектам инсулина, особенно в постпрандиальный период, что приводит к поступлению большого количества свободных жирных кислот в портальную систему, где они используются в качестве субстрата для синтеза триглицеридов и стимулируют глюконеогенез [8]. Свободные жирные кислоты активируют секрецию инсулина поджелудочной железой и тормозят утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии [9].
   С возрастом у женщин происходят изменения углеводного обмена, выражающиеся в снижении секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и нарушении периферической чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность). Инсулинорезистентность ведет к развитию гиперинсулинемии, а высокий уровень инсулина в крови активирует симпатическую нервную систему, так как повышение симпатического тонуса приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и нарушает поступление глюкозы в скелетные мышцы. В постменопаузе частота сахарного диабета типа 2 составляет 10–20% в сравнении с 3–5% у женщин 40–50 лет [5, 10]. Общая частота встречаемости нарушений углеводного обмена (сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе) в постменопаузе может достигать 30% и более [11]. Важно подчеркнуть, что частым метаболическим нарушением у женщин в постменопаузе является значительное повышение уровня глюкозы в сыворотке крови после еды, в то время как уровень глюкозы натощак повышается незначительно [12].
   По данным В.П.Сметник [2], заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с использованием 17b-эстрадиола способствует уменьшению массы тела, АО и инсулинорезистентности при менопаузальном метаболическом синдроме.
   Дефицит эстрогенов в сочетании с АО способствует развитию дислипидемии у женщин. Наиболее характерные изменения липидограммы при метаболическом синдроме в постменопаузе: гипертриглицеридемия, низкий уровень и повышение концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) [13]. Наличие данной триады у больных без сахарного диабета увеличивает риск развития ИБС в 35 раз. Применение ЗГТ в постменопаузе, как правило, вызывает благоприятные изменения липидного спектра, что было показано в многочисленных клинических исследованиях, в том числе и многоцентровых [14; PEPI, HERS, WHI]. Вместе с тем некоторые виды эстрогенов, входящих в состав ЗГТ, могут вызвать повышение концентрации триглицеридов [15], что необходимо учитывать у больных с метаболическим синдромом.
   АО в постменопаузе часто ассоциируется с АГ. АГ – патология, лежащая в основе сердечно-сосудистого континуума, регистрируется у 30,1% женщин и встречается чаще, чем у мужчин [16]. Сопоставляя факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у мужчин и женщин, страдающих сахарным диабетом и не различающихся по возрасту (средний возраст 59 лет), ИМТ (31,9 кг/м2) и частоте встречаемости АГ, выявили существенные половые различия. У женщин чаще встречался уровень АД выше 160/100 мм рт.ст. и отмечено более высокое систолическое АД [17].
   Одной из причин повышения АД у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе является гиперинсулинемия. Косвенно об этом свидетельствует более высокий уровень базального инсулина у больных в постменопаузе, чем у больных в пременопаузе и в репродуктивном периоде [18]. Гиперинсулинемия при нормальном уровне глюкозы натощак свидетельствует о наличии инсулинорезистентности, свойственной метаболическому синдрому.
   Гиперинсулинемия способствует развитию АГ, вызывая повышение концентрации натрия и кальция в гладкомышечных клетках артериол, повышая их чувствительность к прессорным субстанциям (катехоламинам и ангиотензину) и способствуя пролиферации гладкомышечных клеток артериол. Инсулин усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах, способствует задержке внутриклеточной жидкости [19]. Инсулинорезистентность способствует развитию дисфункции эндотелия, так как свободные жирные кислоты угнетают активность NO-синтазы [20].
   Повышение АД на фоне ожирения нередко сопровождается повышением активности симпатической нервной системы [21]. Гиперсимпатикотония, по мнению J.Reckelhoff и A.Fortepiani [22], воздействует на почечный механизм регуляции АД и способствует активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Известно, что у тучных людей регистрируется высокая концентрация норадреналина в почках [22]. Кроме того, у больных ожирением нередко наблюдается синдром обструктивного апноэ во сне, что способствует усугублению АГ у больных с избыточной массой тела и ожирением [4].
   Важная особенность АГ у женщин после менопаузы – большая частота повышенной чувствительности к хлориду натрия [23]. Ожирение также способствует развитию АГ [24]. Повышение АД в постменопаузе в какой-то степени обусловлено снижением уровня эстрогенов и прогестерона, а также относительным избытком андрогенов и альдостерона [25].
   Сочетание АГ с другими составляющими метаболического синдрома значительно ухудшает прогноз больных. В частности, дислипидемия в сочетании с гипергликемией и гипертензией приводят к более раннему и быстрому развитию атеросклероза у больных с нарушениями углеводного обмена и АО [26]. Вследствие этого резко повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений: ИБС, церебральных осложнений и заболеваний периферических артерий [26]. Наличие сахарного диабета удваивает риск ИБС у мужчин и в 3 раза увеличивает вероятность этой патологии у женщин [27]. АГ ускоряет темпы прогрессирования микроангиопатий, свойственных сахарному диабету. Функция почек при сахарном диабете типа 2 в сочетании с АГ снижается на 13% в год, а у больных диабетом с нормальным уровнем АД – всего на 1% в год (Ж.Д.Кобалава, 2002).
   Таким образом, патогенез метаболического сердечно-сосудистого синдрома у женщин в постменопаузе сложен, а сочетание его составляющих резко повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Следовательно, больные с метаболическим синдромом нуждаются в адекватном лечении.   

Лечение метаболического синдрома в постменопаузе
   
Врачебная тактика при метаболическом синдроме должна быть направлена на устранение или уменьшение инсулинорезистентности и на коррекцию отдельных компонентов этого синдрома, которые являются модифицируемыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений [28].
   Поскольку многие препараты, используемые при лечении заболеваний, составляющих метаболический синдром, могут усугублять инсулинорезистентность, целесообразно применять лекарственные средства, не оказывающие отрицательного метаболического действия. Предпочтение следует отдавать препаратам, воздействующим положительно на различные компоненты метаболического синдрома при обязательном сочетании с немедикаментозной терапией, что уменьшает количество применяемых лекарств и повышает приверженность пациенток к лечению.
   Немедикаментозное лечение пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе должно быть направлено на снижение массы тела, уменьшение потребления поваренной соли и алкоголя, отказ от курения, повышение физической активности.
   Ожирение – это наиболее раннее проявление метаболического синдрома, поэтому назначение низкокалорийной диеты и ограничение потребления жиров и высококалорийных углеводов – непременное условие эффективной терапии этих больных [24, 29]. Подобная диета у пожилых женщин, по данным D.W. Jones (1996 г.), наряду с уменьшением массы тела приводит к снижению АД и усиливает эффект антигипертензивной терапии. Нормализация массы тела вызывает уменьшение атерогенных изменений липидного спектра крови (T.Markovic и соавт., 1998).
   В исследовании DASH [30] был убедительно продемонстрирован гипотензивный эффект диеты с низким содержанием животных жиров и большим количеством овощей и фруктов. Ограничение потребления хлорида натрия может способствовать еще большему снижению уровня АД. По мнению P.Nestel и соавт. [31], низкосолевая диета особенно эффективна после наступления менопаузы, что косвенно свидетельствует о солечувствительности этой категории больных [25].
   Особое значение в рационе женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе принадлежит сое. Этот продукт содержит фитогормоны, сходные по своей структуре с эстрогенами, и оказывает положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, плотность костной ткани и способствует уменьшению проявлений климактерического синдрома [32].
   Необходимость коррекции образа жизни у больных АГ доказана в исследованиях DASH, NHANES III. Вместе с тем программа DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) продемонстрировала, что модификация образа жизни не может заменить лекарственную терапию у большинства больных, но может снизить АД, повысить чувствительность больных к антигипертензивным препаратам и сыграть положительную роль в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений [4].
   Сочетание АГ, ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии у одной больной повышает требования к медикаментозной терапии, которая, влияя на один из компонентов метаболического синдрома, не должна усиливать действие другого. При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать его метаболические эффекты и не назначать препараты, понижающие чувствительность тканей к инсулину.
   Известно, что многие b-адреноблокаторы, в частности атенолол и метопролол, снижают чувствительность к инсулину и ухудшают показатели липидного спектра [33–35]. Вместе с тем селективный b-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами небиволол, по мнению И.Е.Чазовой и В.Б.Мычки [36], метаболически нейтрален. При выборе лекарственной терапии следует учитывать тот факт, что у женщин наблюдается менее выраженный антигипертензивный эффект b-адреноблокаторов, чем у мужчин [37].
   Мочегонные препараты оказывают отчетливое антигипертензивное действие у пациенток с гипертонической болезнью (ГБ) в постменопаузе [23]. Диуретики относятся к классу антигипертензивных препаратов, предотвращающих сердечно-сосудистые осложнения, а тиазидовые диуретики уменьшают риск развития остеопороза и переломов бедра и, по мнению ряда авторов, могут быть препаратами выбора в лечении пожилых женщин [38]. Вместе с тем тиазидовые диуретики, особенно при наличии метаболического синдрома, могут вызывать целый ряд неблагоприятных метаболических нарушений. Гидрохлортиазид в суточной дозе 25 мг ухудшает чувствительность тканей к инсулину, нарушает толерантность к глюкозе, повышает показатели гликемии у больных сахарным диабетом и оказывает неблагоприятное влияние на липидный обмен в виде повышения уровня общего ХС и триглицеридов [36, 39]. В недавно завершившемся исследовании NESTOR было показано, что тиазидоподобный диуретик индапамид ретард у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 оказывает выраженное нефропротективное действие [40]. Препарат не оказывает негативного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен [41].
   Лекарственные средства, подавляющие активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон, – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II являются не только метаболически нейтральными препаратами, но и снижают вероятность развития сахарного диабета у пациентов высокого риска развития этого заболевания [42, 43]. Кроме того, эти препараты оказывают выраженное кардиопротективное и нефропротективное действие (LIFE, RENAAL), что крайне ценно у больных с метаболическим синдромом.
   Препарат выбора для лечения АГ у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе должен оказывать выраженное антигипертензивное действие, улучшать (или по крайней мере не ухудшать) метаболизм глюкозы и липидов, не усугублять инсулинорезистентность тканей, снижать активность симпатической нервной системы, не ухудшать симптомы менопаузы.
   Учитывая тот факт, что в развитии метаболического синдрома основную роль играет инсулинорезистентность, для этих больных характерны активация симпатической нервной системы, а также наличие выраженных метаболических нарушений, одним из рекомендуемых классов антигипертензивных препаратов при этом синдроме являются агонисты имидазолиновых рецепторов.
   Имидазолиновые рецепторы обнаружены в латеральном сетчатом ядре и в хромаффинной ткани надпочечников [44]. Селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, в частности моксонидин, рилменидин, наряду с эффективным антигипертензивным действием приводят к снижению инсулинорезистентности, активности симпатической системы, нормализации уровня глюкозы и улучшению показателей липидного обмена [36, 45].
   Механизм действия препаратов этой группы определяется агонизмом в отношении I1-имидазолиновых рецепторов нейронов, расположенных в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга. Вследствие этого агонисты I1-имидазолиновых рецепторов подавляют гиперактивность симпатической системы, следствием чего являются снижение АД и уменьшение частоты сердечных сокращений.
   Убедительные доказательства дополнительного воздействия моксонидина на метаболизм глюкозы и инсулина были впервые отмечены В.А.Алмазовым и соавт. [28], которые описали уменьшение площади под кривой инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой у больных АГ. В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном N.De Luca и соавт. [46], доказано, что лечение моксонидином вызвало улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину. Позже A.Sanjuliani и соавт. [47] продемонстрировали снижение содержания инсулина в плазме при проведении теста на толерантность к глюкозе у больных АГ без сахарного диабета, получавших моксонидин, а также установили корреляционную связь между снижением уровня инсулина и норадреналина в плазме.
   Следовательно, терапия моксонидином уменьшает гиперинсулинемию, т.е. воздействует на основное звено патогенеза метаболического синдрома [44]. Механизм влияния моксонидина на состояние инсулинорезистентности тканей в настоящее время до конца не изучен. Предполагаются как центральный, так и периферические эффекты препарата, обусловленные влиянием на имидазолиновые рецепторы в поджелудочной железе и других тканях. Кроме того, моксонидин повышает чувствительность инсулиновых рецепторов, оптимизирует процессы утилизации глюкозы, улучшает секрецию инсулина [44].
   В настоящее время близко к завершению контролируемое клиническое исследование MARRIAGE, цель которого – сравнение влияния моксонидина и ингибитора АПФ рамиприла на уровень АД и гликемический контроль у лиц с избыточной массой тела и мягкой АГ, имеющих нарушение гликемии натощак.
   Агонисты имидазолиновых рецепторов наряду с b-блокаторами являются симпатолитиками. Однако b-блокаторы действуют на периферические рецепторы, в результате чего также подавляется стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в скелетные мышцы (т.е. b-блокаторы нарушают чувствительность к инсулину). Агонисты имидазолиновых рецепторов, действуя на центральном уровне, снижают симпатическую активность, но не оказывают негативного влияния на чувствительность к инсулину.
   Нами проведено открытое рандомизированное исследование, в которое включена 41 пациентка с гипертонической болезнью I и II стадии, с АГ I стадии в сочетании с АО I степени (ИМТ 30,0–34,9 кг/м2, от 88 см и более), с дислипидемией (ХС ЛПВП менее 50 мг/дл и/или ТГ 150 мг/дл и более) и с климактерическим синдромом. Возраст больных 54,3±0,6 года, длительность гипертонической болезни 6,1±0,3 года. Уровень систолического АД до начала лечения 151,4±1,2 мм рт. ст., диастолического АД – 96,2±1,9 мм рт. ст., ИМТ – 31,9±0,7 кг/м2, ОТ составила 97±5 см, отношение ОТ/ОБ – 0,93±0,05. Больные были рандомизированы в две группы. 20 женщин принимали моксонидин (физиотенз, “Солвей фарма”, Германия) в дозе 0,4 мг в сутки. 21 больная получала сочетанную антигипертензивную терапию моксонидином и ЗГТ препаратом “Фемостон 1/5” (“Солвей фарма”, Германия), состоящим из 1 мг 17b-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона перорально ежедневно. Терапия проводилась в течение 24 нед, антигипертензивный эффект оценивали через 4 и 24 нед.

Таблица 1. “Офисное” АД и показатели суточного мониторирования АД у больных на фоне лечения моксонидином и ЗГТ

Показатель

Моксонидин (n=20)

Моксонидин + ЗГТ (n=21)

исходно

через 24 нед

исходно

через 24 нед

мм рт. ст.

       

САД

150,8±1,7

137,5±1,3*

152,1±1,6

138,2±1,5*

ДАД

96,9±1,9

82,5±1,8*

95,5±1,1

85,5±0,9*

САДс

128,1±1,6

122,0±1,3*

129,8±1,4

124,4±1,2*

ДАДс

82,4±1,2

76,5±1,3*

84,5±1,3

79,7±0,8*

САДд

131,7±2,2

124,7±1,6*

134,3±1,3

129,1±1,5*

ДАДд

85,7±1,3

79,1±1,4*

87,0±1,0

82,9±0,8*

САДн

123,7±1,6

118,5±0,9*

125,6±1,6

119,2±0,9*

ДАДн

79,1±1,3

73,2±1,0*

82,0±1,4

76,4±1,1*

%

       

ИИ САДс

45,1±5,6

26,2±4,8*

47,7±4,4

26,6±2,9*

ИИ ДАДс

35,2±4,2

20,5±3,5*

42,4±4,0

24,0±2,9*

ИИ САДд

41,5±6,0

24,7±4,4*

44,9±3,8

29,6±3,0*

ИИ ДАДд

37,7±5,3

22,4±4,0*

42,7±3,2

28,9±2,8*

ИИ САДн

52,5±7,2

27,5±6,0*

50,2±5,6

22,0±3,1*

ИИ ДАДн

38,5±5,6

19,4±4,0*

39,4±5,7

18,7±3,2*

Примечание. * – p<0,001 по сравнению с исходными данными; САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД; с – сутки; д – день; н – ночь; ИИ – индекс измерений, характеризующий “нагрузку давлением”.

Таблица 2. Показатели липидного спектра крови на фоне лечения моксонидином и ЗГТ

Показатель

Моксонидин (n=20)

Моксонидин + ЗГТ (n=21)

исходно

через 24 нед

исходно

через 24 нед

ХС, мг/дл

218,3±9,2

219,4±9,3

202,2±5,4

188,2±3,5**

ХС ЛПВП, мг/дл

47,5±3,1

56,5±2,7*

45,9±1,3

52,8±1,7***

ХС ЛПОНП, мг/дл

32,7±4,6

33,4±5,8

29,6±2,2

28,3±1,9

ХС ЛПНП, мг/дл

140,5±8,5

135,1±10,1

117,7±7,0

110,6±5,0

ТГ, мг/дл

151,2±22,1

164,6±28,3

128,1±9,7

139,3±11,5**

КА

3,91±0,42

3,06±0,25*

3,48±0,17

2,67±0,13***

Примечание. * – p<0,05, ** – p<0,01, *** – p<0,001 по сравнению с исходными данными; ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности; ТГ – триглицериды.

   Следует отметить хорошую переносимость моксонидина и фемостона 1/5. Лишь у 7 больных возникли негативные реакции, связанные с терапией: 6 пациенток отметили появление сухости во рту, одна больная – сонливость в дневное время. Побочные эффекты были выражены умеренно и прекратились через 7–14 дней терапии. Других побочных явлений у обследованных нами больных не было.
   Тяжесть климактерического синдрома оценивали с помощью менопаузального индекса Kupperman в модификации Е.В.Уваровой (Е.М.Вихляева, 2002). Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) позволяет оценить нейровегетативные, обменно-эндокринные и психоэмоциональные симптомы в баллах. У всех больных, включенных в исследование, наблюдались умеренно выраженные проявления климактерического синдрома (ММИ более 34 баллов). На фоне лечения моксонидином ММИ достоверно не изменился – 43,2±4,1 и 34,8±3,4 балла (p>0,05), а на фоне сочетанной антигипертензивной терапии и ЗГТ ММИ снизился с 44,6±3,7 до 19,7±1,2 балла (p<0,01) за счет уменьшения клинических проявлений всех синдромов: нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных. Следует отметить, что у большинства больных, получавших ЗГТ, уменьшились частота приливов, вестибулопатий, головных болей, а также потливость, раздражительность, плаксивость, атрофические изменения мочеполовой системы. У большинства женщин улучшились настроение, память, сон.
   АД на фоне лечения моксонидином и на фоне сочетанной терапии моксонидином и фемостоном 1/5 через 4 нед снизилось до 139,1±1,4/84,1±1,7 и 140,2±1,7/88,6±1,5 мм рт. ст. соответственно (p<0,001). Через 24 нед антигипертензивный эффект терапии сохранялся (табл. 1). Вместе с тем у 4 женщин (2 из них получали моксонидин и 2 – моксонидин в сочетании с ЗГТ) гипотензивный эффект через 4 нед лечения отсутствовал; этим больным была назначена комбинированная антигипертензивная терапия и из данного исследования пациентки были исключены.
   Результаты 24-часового мониторирования АД свидетельствуют о том, что в обеих группах, получавших моксонидин и моксонидин в сочетании с ЗГТ, произошло достоверное снижение всех показателей, характеризующих среднесуточные значения АД, АД в дневные и ночные часы, а также индексы измерений, характеризующих “нагрузку давлением”.
   Гипертрофия левого желудочка (индекс массы миокарда левого желудочка – ИММЛЖі110 г/м2) до начала лечения была выявлена у 17 (41,5%) больных с метаболическим синдромом. Нарушение диастолической функции левого желудочка, о чем свидетельствует снижение соотношения Е/А менее 1, выявлено до начала лечения у 33 (80,5%) пациенток. На фоне лечения моксонидином ИММЛЖ не изменился (109,3±4,4 и 110,3±3,5 г/м2), ЗГТ также не привела к значимым изменениям этого показателя (105,7±2,4 и 106,2±2,5 г/м2). У большинства больных, получавших моксонидин в сочетании с ЗГТ (94,7%), соотношение Е/А превысило 1, что свидетельствует об улучшении диастолической функции левого желудочка; в среднем этот показатель увеличился с 0,91±0,02 до 1,04±0,01 (p<0,001).
   Показатели липидного спектра крови на фоне терапии моксонидином изменились: повысилось содержание ХС ЛПВП, а коэффициент атерогенности (КА) снизился (табл. 2). Сочетанная терапия моксонидином и ЗГТ привела к еще более значимым изменениям липидного спектра. Содержание общего ХС существенно снизилось, КА значительно уменьшился и у большинства больных нормализовался, а уровень ХС ЛПВП повысился в большей степени, чем на фоне монотерапии моксонидином. Однако на фоне ЗГТ у женщин повысился уровень триглицеридов, подобные последствия ЗГТ отмечали ранее и другие авторы. Другие биохимические показатели (уровень глюкозы крови натощак, содержание мочевой кислоты, калия, натрия и креатинина) на фоне лечения не изменились.
   Таким образом, метаболический синдром – часто встречающаяся патология у женщин в постменопаузе, существенно повышающая риск развития сердечно-сосудистых осложнений и требующая коррекции. Одним из препаратов выбора для лечения гипертонической болезни у женщин с АО и дислипидемией в постменопаузе является агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин. Терапия моксонидином приводит к отчетливому снижению АД у пациенток с АГ I стадии и улучшению показателей липидного спектра. Сочетание моксонидина с ЗГТ 17b-эстрадиолом и дидрогестероном у больных с климактерическим синдромом не ухудшает антигипертензивной эффективности монотерапии и способствует еще более выраженным изменениям липидного спектра.   

Литература
1. Ansell BJ. The metabolic syndrome in postmenopausal women. Contemporary Ob/Gyn May 1/ http://www.contemporaryobgyn.net
2. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Consilium medicum, экстравыпуск. 2002; с. 3–6.
3. Rapelli A. Hypertension and obesity in menopause. J Hypertens 2002; 20: S26–S28.
4. Kaplan NM. Lifestyle modifications for prevention and treatment of hypertension. J Clin Hypertens 2004; 6 (12): 716–9.
5. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. Инсулинорезистентность и патофизиологические аспекты старения женщин. Коррекция инсулинорезистентности в гинекологической практике. М., 2001.
6. Dagenais GR, Yi Q, Mann J et al. Prognostic Impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J 2005; 149: 54–60.
7. The European Consensus Development Conference 2002: Sex Steroids and Cardiovascular Diseases. On the route to combined evidence from OC and HRT/ERT. Maturitas 2003; 44: 66–82.
8. Подзолков В.И., Хомицкая Ю.В., Можарова Л.Г. Менопаузальный метаболический синдром как один из аспектов сердечно-сосудистых заболеваний. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004; 3 (6): 290–4.
9. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. РМЖ. 2001; 9 (2): 67–71.
10. Reaven GM, Reaven EP. Age, glucose intolerance, and non-insulin-dependant diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 1985; 33: 286–90.
11. Harris MI. Impared glucose tolerance in the U.S. population. Diabetes Care 1989; 7: 464–74.
12. Weingard DL, Sinsheimer P, Barett-Connor EL, McPhilip JB. Community-based study of prevalence of NIDDM in older adults. Diabetes Care 1990; 13 (Suppl. 2): 3–8.
13. Stevenson JC, Crook D, Godsland IF. Influence of age and menopause on serum lipids and lipiproteins in healthy women. Atherosclerosis 1993; 98: 83–90.
14. Shulman LP, Yankov V, Uhl K. Safety and efficacy of a continuous once-a-week 17 beta-estradiol/levo-norgestrel transdermal system and its effects on vasomotor symptoms and endometrial safety in postmenopausal women: results of two multisenter, double-blind, randomized, controlled trials. Menopause 2002; 9: 195–207.
15. Collins P. Clinical cardiovascular studies of hormone replacement therapy. Am J Cardiol 2002; 90: 30F–34F.
16. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K et al. Wordwide prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens 2004; 22: 11–9.
17. McFarlane SI, Castro J, Kaur J et al. Control of blood pressure and other cardiovascular risk factardiovascular risk factors at diabetes practice setting: outcomes of care provided to diabetic women compared to men. J Clin Hypertens 2005; 7 (2): 73–80.
18. Ярных Е.В. Артериальная гипертония у женщин в климактерическом периоде: клинические особенности, состояние дофаминергической активности и инсулинорезистентности. Обоснование гипотензивной терапии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук, 2000.
19. Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern Med 1989; 149: 1514–20.
20. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 2001; 2: 56–61.
21. Esler M, Rumanier M, Wiesner G et al. Sympathetic nervous system and insulin resistance. From obesity to diabetes. Amer J Hypertens 2001; 14: 304S–309S.
22. Reckelhoff J, Fortepiani A. Novel mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Hypertension 2004; 43: 918–23.
23. Маслова Н.П., Баранова Е.И. Гипертоническая болезнь у женщин. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000.
24. Погожева А.В. Диетологические аспекты первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с избыточной массой тела. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004; 3 (6): 295–8.
25. Баранова Е.И. Гипертоническая болезнь у женщин в постменопаузе: особенности клинических проявлений, патогенеза и лечения. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 1998.
26. Executive Summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486–97.
27. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose intolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham study. Diabetes Care 1979; 2: 120–6.
28. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999.
29. Москвичева Ю.Б. Питание в период менопаузы. Качество жизни. М.: Медицина, 2004; 3 (6): 82–4.
30. Vollmer WM, Sacks FM, Appel LJ et al. Effects of diet and sodium intake on blood pressure: subgroup analysis of the DASH-sodium trial. Ann Intern Med 2001; 135: 1019–28.
31. Nestel PJ, Clifton PM, Noakes M et al. Enchanced blood pressure response to dietary salt in elderly women, especially those with small waist: hip ratio. J Hypertens 1993; 11: 1387–94.
32. Messina M. Health and nutrition news about soy. J Am Diet Ass 2004; 4 (104): 517–8.
33. Haenni A, Lithell H. Treatment with a beta-blocker with beta 2-agonism improves glucose and lipid metabolic effect in essential hypertension. Metabolism 1994; 43: 455–61.
34. Jacob S, Rett K, Wicklmayr M et al. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study. J Hypertens 1996; 14: 489–94.
35. Guigliano D, Acampora R, Marfella R et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126: 955–9.
36. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004.
37. Lewis CE. Characteristics and treatment of hypertension in women: a review of the literature. Am J Med 1996; 11: 193–9.
38. Cauley JA, Cummings Sr, Seeley DG et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone mass, fractures and falls: the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1996; 156: 377–85.
39. Ames RP. Negative effects of diuretic drugs on metabolic risk factors of coronary heart disease: possible alternative drug therapies. Amer J Cardiol 1983; 51: 632–8.
40. Marre M, Fernandez M, Garcia-Puig J et al. Value of natrilix SR hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. J Hypertens 2002; 20 (suppl. 4): S338.
41. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension. Drug safety 2001; 24: 1155–65.
42. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf SE et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001; 286: 1882–7.
43. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Interver Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a raddomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1004.
44. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М.: Реафарм, 2004.
45. Julius S. Insulin, insulin resistance, and blood pressure elevation. Arch Intern Med 1993; 153: 290–1.
46. De Luca N, Izzo R, Fontana D et al. Haemodinamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 10: 1515–22.
47. Sanjuliani AF, Genelhu-Fagunde V, Barroso SC et al. Effect of a imidazoline agonist on sympathetic activity and components of the insulin resistance syndrome in obese hypertensive Brazilian patients. J Hypertens 2002; 20: S206 (abstr.)



В начало
/media/gyper/05_02/111.shtml :: Sunday, 02-Oct-2005 20:14:52 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster