Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 2/2005 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Эндогенные дигиталисподобные ингибиторы Na+/K+-АТФазы в патогенезе солечувствительной артериальной гипертензии


О.В.Федорова, А.Я.Багров

Национальный институт здоровья, Балтимор, Мериленд, США Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, Санкт-Петербург

Резюме. Более 40 лет назад было высказано предположение о том, что эндогенные дигиталисподобные ингибиторы Na+/K+-АТФазы играют важную роль в патогенезе солечувствительных форм артериальной гипертензии. Показано, что дигиталисподобные факторы образуются с адаптивной целью вызвать натрийурез путем угнетения Na+/K+-АТФазы в почечных канальцах. Чрезмерная продукция этих веществ, однако, приводит к угнетению Na+/K+-АТФазы в гладкомышечных клетках сосудов, что усугубляет вазоконстрикцию. У млекопитающих описаны эндогенные ингибиторы Na+/K+-АТФазы, относящиеся к классам карденолидов (эндогенный оуабаин) и буфадиенолидов (маринобуфагенин). При экспрементальной солечувствительной гипертензии эндогенный оуабаин в ЦНС путем активации ренин-ангиотензиновой системы стимулирует адренокортикальную продукцию маринобуфагенина (МБГ), являющегося натрийуретиком и вазоконстриктором. Исследование роли эндогенных дигиталисподобных гормонов может открыть новые возможности фармакологической терапии артериальной гипертензии.

Endogenous digitalis-like Na
+/K+-ATPase inhibitors in the pathogenesis of salt-sensitive arterial hypertension
O.V. Fedorova, A.Ya. Bagrov

Summary. More than 40 years ago it was suggested that endogenous digitalis-like Na
+/K+-ATPase inhibitors played an important role in the pathogenesis of salt-sensitive arterial hypertension. Since there has been much evidence for that digitalis-like factors form with the adaptive aim of causing natriuresis through Na+/K+-ATPase inhibition in the renal tubules. However, the excessive production of these substances leads to the inhibition of Na+/K+-ATPase in vascular smooth muscle cells, which in turn enhances vasoconstriction. The mammalian endogenous digitalis-like Na+/K+-ATPase inhibitors that belong to the classes of cardenolides (endogenous ouabain) and bufadienolides (marinobufagenin) are described. In experimental salt-sensitive hypertension, endogenous ouabain that activates the renin-angiotensin system stimulates in the central nervous system the adrenal cortical production of marinobufagenin that is a nautriuretic and a vasoconstrictor. The investigation of a role of endogenous digitalis-like hormones may open up fresh opportunities for pharmacological therapy arterial hypertension.

Концепция натрийуретического гормона
   
Нарушение способности почек выводить ионы натрия является одной из причин развития солечувcтвительной артериальной гипертензии [1]. Повышение артериального давления в ответ на увеличение потребления хлорида натрия может опосредоваться различными регуляторными системами, в частности за счет ингибирования Na+/K+-АТФазы в гладкомышечных клетках сосудов эндогенным ингибитором дигиталисподобной природы.
   L.Dahl [2] высказал гипотезу о том, что солечувствительная гипертензия может быть обусловлена повышенной продукцией гуморального фактора, реагирующего на ретенцию натрия и жидкости и вызывающего вазоконстрикцию. Позже H.deWardener [3], основываясь на многочисленных экспериментальных данных, пришел к заключению, что этим гуморальным медиатором солечувствительной гипертонии является эндогенное вещество с натрийуретической активностью. Поскольку транспортный белок и фермент Na+/K+-АТФазы наружной клеточной мембраны клетки являются одной из ключевых систем, отвечающих за транспорт натрия в почках, H.deWardener предположил, что гипотетический натрийуретический гормон является ингибитором Na+/K+-АТФазы по своим свойствам, сходным с дигиталисом [3–5].
   В соответствии с концепцией натрийуретического гормона действие эндогенных дигиталисподобных факторов (ЭДПФ) направлено на поддержание водно-солевого балланса. Адаптивный эффект ЭДПФ заключается в увеличении натрийуреза за счет угнетения реабсорбции натрия в почечных проксимальных канальцах. Чрезмерное повышение уровня ЭДПФ в плазме крови приводит к развитию мальадаптивного эффекта – угнетению Na+/K+-АТФазы в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов, что в свою очередь усиливает вазоконстрикцию за счет активации Na/Са-обменника вследствие повышения уровня внутриклеточного натрия [6]. В пользу этой точки зрения свидетельствуют данные о том, что у больных и у экспериментальных животных с различными формами артериальной гипертензии концентрация ЭДПФ в плазме крови коррелирует с показателями артериального давления [7].   

Эндогенный оуабаин
   
Концепция натрийуретического гормона была основана на предположении о том, что основной функцией ЭДПФ является стимуляция натрийуреза путем ингибирования Na+/K+-АТФазы в почечных канальцах. Важными этапами в развитии этой теории явились открытие эндогенного оуабаинподобного фактора (ЭО) [8] (рис. 1, А) и демонстрация роли этого фактора в развитии и поддержании некоторых экспериментальных форм гипертонии [9]. Однако оуабаин имеет высокое сродство к a2/a3-изоформам Na+/K+-АТФазы, в то время как в клетках почечных канальцев млекопитающих этот фермент представлен a1-изоформой, которая относительно мало чувствительна к ингибирующему действию оуабаина [10]. Кроме того, многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствовали о том, что продукция ЭО не стимулируется при состояниях, сопровождающихся увеличением объема циркулирующей жидкости [11, 12] и почечной ретенцией натрия [13]. Наоборот, уровень ЭО в плазме крови повышается при ограничении потребления хлористого натрия (sodium restriction) [13].
   В то же время, несмотря на то что оуабаин не стимулируется высокосолевой диетой и скорее всего не является натрийуретическим гормоном в прямом смысле этого термина, существуют указания на важность роли мозгового ЭО в патогенезе солечувствительной гипертонии. H.Takahashi и соавт. [14, 15] показали, что центральное введение небольших доз оуабаина повышает артериальное давление и стимулирует натрийурез. Примечательно, что гипертензивный эффект центрального введения оуабаина связан с активацией ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в ЦНС [16]. F.Leenen и соавт. [17] показали, что у спонтанно гипертензивных крыс и солечувствительных крыс линии Dahl эндогенный мозговой ЭО повышался в ответ на острую и хроническую солевую нагрузку. Прогипертензивный эффект оуабаина, введенного интрацеребровентрикулярно, так же как и увеличение концентрации эндогенного мозгового ЭО при солевой нагрузке, сопровождается активацией РАС в ЦНС и последующей стимуляцией симпатической нервной системы [18, 19]. При солевой нагрузке, параллельно с увеличением концентрации мозгового ЭО, значительно возрастала способность плазмы крови ингибировать почечную Na+/K+-АТФазу [20], при этом оуабаинподобная иммунореактивность плазмы не менялясь [21]. На основании этих данных можно было заключить, что существуют еще не идентифицированные эндогенные ингибиторы Na+/K+-АТФазы (ЭДПФ).   

Эндогенные буфадиенолиды
   
Одними из претендентов на роль натрийуретического гормона являются буфадиенолиды. Кардиотонические стероиды буфадиенолидной природы отличаются от карденолидов, к которым относится оуабаин, наличием дважды ненасыщенного 6-членного лактонного кольца (рис. 1, Б). На протяжении нескольких десятилетий было известно, что некоторые представители класса земноводных, в частности жабы Bufo Marinus, могут производить стероиды группы буфадиенолидов. Эндогенный уровень буфадиенолидов у жаб возрастает при миграции из засушливых мест обитания в районы с повышенной влажностью [22]. Принимая во внимание тот факт, что кожа земноводных является важнейшим органом, участвующим в регуляции водно-солевого баланса, было выдвинуто предположение о том, что натриевый насос и буфадиенолиды являются физиологическими регуляторами транспорта натрия через кожу [23]. Было показано, что уровень буфадиенолидов в мозге и коже жаб Bufo Marinus меняется в соответствии с изменением содержания натрия в окружающей среде [24]. Таким образом, у земноводных буфадиенолиды действительно представляют собой натрийэкскреторный гормон – эндогенный дигиталисподобный ингибитор Na+/K+-АТФазы, отвечающий за выведение натрия.
   Эти наблюдения привели многих исследователей в этой области к предположению о существовании эндогенных буфадиенолидов у млекопитающих. Первыми продемонстрировали присутствие буфалин-иммуннореактивных веществ у человека K.Kieval и соавт. [25] и A.Goto и соавт. [26]. Впоследствии эти данные были подтверждены другими исследователями [27, 28]. D.Lichtstein и соавт. [29] показали присутствие производных буфалина в хрусталике глаза млекопитающих и выдвинули предположение о роли этих веществ в развитии катаракты. B.Sich и соавт. [30] показали, что плазма крови и надпочечники млекопитающих содержат материал, взаимодействующий с антителами к растительному буфадиенолиду просцилларидину А. В 1996 г. P.Hilton и соавт. [31] масс-спектрометрически идентифицировали вещество буфадиенолидной природы в плаценте человека. Позднее исследователи этой группы обнаружили присутствие буфадиенолидов в плазме крови у пациентов с увеличенным объемом циркулирующей жидкости [32].
   Экспериментальные и клинические данные указывают на то, что один из циркулирующих ингибиторов Na+/K+-АТФазы млекопитающих представлен маринобуфагенином (МБГ) – стероидом, первоначально обнаруженным у некоторых представителей класса земноводных. Данные о фармакологических свойствах яда жабы Bufo Marinus, в состав которого входит МБГ, позволили предположить, что именно этот стероид может претендовать на роль ЭДПФ [33, 34]. В серии исследований было показано, что один из компонентов яда жабы Bufo Marinus отвечает требованиям, предъявляемым к ЭДПФ млекопитающих: имея дигоксиноподобную иммунореактивность, это вещество вызывало вазоконстрикцию, ингибировало Na+/K+-АТФазу (натриевый насос) в некоторых сосудах и вызывало положительный инотропный эффект [33]. Позже это дигоксиноподобное вещество было идентифицировано как ранее описанный у жаб буфадиенолид – МБГ [34] (см. рис. 1, Б).
   Было показано [12, 35–37], что антитела к МБГ кросс-реагируют с ЭДПФ из плазмы крови и мочи человека и других млекопитающих. Увеличение объема циркулирующей жидкости, а также хроническое высокое потребление хлорида натрия вызывало повышение концентрации МБГ в плазме крови у нормотензивных крыс [37, 38].
   Повышенный уровень МБГ-подобной иммунореактивности в плазме был выявлен у больных преэклампсией [39], а также при некоторых состояниях, сопровождающихся увеличением объема циркулирующей жидкости: эссенциальной гипертонии, первичном альдостеронизме и хронической почечной недостаточности [40]. Развитие застойной сердечной недостаточности у пациентов с диастолической артериальной гипертензией сопровождалось прогрессирующим повышением уровня МБГ в плазме крови. Уровень содержания МБГ у этих пациентов коррелировал со степенью тяжести сердечной недостаточности, с показателями систолической функции левого желудочка и с концентрацией предсердного натрийуретического гормона в плазме крови [41]. МБГ-иммунореактивное вещество, выделенное из человеческой мочи, по данным масс-спектрометрического анализа было идентично МБГ, полученному из яда жабы Bufo Marinus [42]. Недавно исследователями из группы H.Takahashi [43] было подтверждено присутствие МБГ в плазме крови человека.
   Выделенный из яда жабы Bufo Marinus МБГ, взятый в концентрации, сопоставимой с уровнем этого гормона в плазме крови млекопитающих, вызывал сокращение изолированных легочных и мезентериальных артерий человека [37, 45]. Способность МБГ и оуабаина ингибировать Na+/K+-АТФазу сравнили на двух мембранных фракциях, полученных из грудного отдела аорты крысы [45]. Одна мембранная фракция состояла преимущественно из периваскулярных нервных окончаний и содержала в основном a3-изоформу Na+/K+-АТФазы. IC50 для оуабаина и МБГ в этой мембранной фракции составили 1 нмоль/л и 0,5 мкмоль/л соответственно. Другая мембранная фракция, сарколемма, была представлена преимущественно a1-изоформой Na+/K+-АТФазы. IC50 для оуабаина и МБГ на этой мембранной фракции были 0,1 мкмоль/л и 10 нмоль/л соответственно [45]. Таким образом, МБГ действовал как селективный ингибитор a1-изоформы Na+/K+-АТФазы, той самой изоформы, которой представлен натриевый насос почечных канальцев. В соответствии с этими наблюдениями находятся данные экспериментов, показывающих, что МБГ в физиологических концентрациях (1–10 нмоль/л) активно угнетает почечную оуабаиннечувствительную Na+/K+-АТФазу крысы [46].   

Эндогенный дигиталис у крыс линии Dahl при солевых нагрузках
   
Указания на существование прогипертензивного натрийуретического гормона были получены в экспериментах, проведенных L.Dahl и соавт. [2] на крысах с наследственной предрасположенностью к солечувствительной артериальной гипертензии (линия Dahl-S). У крыс линии Dahl при повышенном потреблении хлорида натрия прогрессивно развивается гипертензия. По мере развития гипертензии у животных в 6 раз возрастает почечная экскреция МБГ [47]. Внутривенное введение антител к МБГ животным на фоне прогрессирующей гипертензии вызвало существенное снижение артериального давления [47]. В то же время введение антиоуабаиновых антител подобного эффекта не вызывало [47]. Можно заключить, что повышенное артериальное давление при солечувствительной гипертонии поддерживается повышенной концентрацией МБГ в плазме крови. Из мочи гипертонических крыс линии Dahl был препаративно выделен МБГ-подобный иммунореактивный материал, который, по данным хроматографического анализа, был идентичен выделенному из яда жабы Bufo Marinus МБГ и действовал как активный ингибитор почечной Na+/K+-АТФазы [48]. Таким образом, эндогенный МБГ отвечает двум главным требованиям к циркулирующему натрийуретическому гормону: это вещество участвует в повышении артериального давления и действует как селективный ингибитор почечной Na+/K+-АТФазы.
   В экспериментах на крысах линии Dahl была исследована динамика изменений центрального и периферического уровня ЭО и МБГ при хронической и острой солевой нагрузке [46, 47]. В обоих экспериментах после кратковременного повышения ЭО в гипофизе, надпочечниках и плазме крови происходит постепенное нарастание концентрации МБГ в плазме крови и его выведение почками [46, 47]. Подобная последовательность событий позволяет предположить существование причинно-следственной связи между быстрым и кратковременным увеличением концентрации ЭО и устойчивым повышением уровня МБГ, т.е. что мозговой ЭО стимулирует выработку МБГ. Эту гипотезу подтверждают данные экспериментов, в которых введение антиМБГ-антител до солевой нагрузки приводило к исчезновению гипертензивного эффекта у крыс линии Dahl, но не повлияло на повышение уровня мозгового ЭО, в то время как антиоуабаиновые антитела в тех же условиях существенно снижали экскрецию МБГ почками.   

Рис. 1. Структура карденолидов (оуабаин – А) и буфадиенолидов (маринобуфагенин – Б).

Рис. 2. Эндогенные ингибиторы Na/K-АТФазы в патогенезе солечувствительной гипертензии.

 

Участие ренин-ангиотензиновой системы во взаимодействии центрального и периферического ингибиторов Na+/K+-АТФазы
   В течение многих лет считалось, что при увеличении потребления хлорида натрия активность РАС снижается, вследствие чего объемзависимую солечувствительную гипертензию часто называли “низкорениновой гипертензией”. И хотя, действительно, на фоне солевой нагрузки активность ренина в плазме снижается, все большее количество наблюдений свидетельствует об активации тканевой РАС при солечувствительной гипертензии. Так, была неоднократно показана эффективность ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (А-рецепторов) у гипертензивных крыс линии Dahl, при том что активность ренина в плазме у этих животных понижена [49, 50]. На этой же экспериментальной модели солечувствительной гипертензии было показано, что диета с высоким содержанием хлорида натрия приводит к значительному повышению уровня ангиотензиногена и 3,5-кратному увеличению числа А1-рецепторов в аорте при отсутствии изменений концентрации ангиотензина II (AII) в плазме крови [51]. В другом исследовании [52] было показано, что солевая нагрузка вызывает у крыс линии Dahl значительное повышение уровня AII в почках. Наконец, как было показано F.Leenen и соавт. [17], вызванная ЭО активация мозговой РАС при солевой нагрузке приводила к повышению артериального давления как у крыс линии Dahl, так и у спонтанно гипертензивных крыс. Таким образом, угнетение активности ренина в плазме крови может сопровождаться активацией РАС в тканях. Недавние клинические исследования [53] также показывают, что солевая нагрузка активирует РАС в тканях сердечно-сосудистой системы.
   Основываясь на том, что у крыс линии Dahl при солевых нагрузках преходящая стимуляция мозгового ЭО предшествует повышению циркулирующего МБГ [46, 47] и что предварительное введение животным антиоуабаиновых антител предотвращало стимуляцию МБГ и гипертензию [47], была выдвинута гипотеза о том, что мозговая РАС может быть фактором, связывающим центральный (ЭО) и периферический (МБГ) ингибиторы натриевого насоса. Известно, что клетки коры надпочечников способны производить МБГ [54]. Было предположено, что активация РАС в мозге и коре надпочечников и, возможно, активация симпатической нервной системы могут являться связующим звеном между центральным ЭО и периферическим МБГ.
   Эта гипотеза получила подтверждение в следующем эксперименте. На крысах линии Dahl был исследован эффект острой солевой нагрузки на артериальное давление, уровень центрального и периферического ЭО, на содержание AII в гипофизе и надпочечниках, а также на концентрацию норадреналина и МБГ в плазме крови и активность натриевого насоса в мозговом веществе почек [55]. Солевая нагрузка вызывала краткосрочное повышение ЭО в гиппокампе и гипофизе с последующим преходящим повышением AII в гипофизе и норадреналина в плазме и увеличением содержания AII в коре надпочечников. Одновременно у животных происходило стойкое повышение экскреции МБГ, активность натриевого насоса в почках была угнетена на 45%, а артериальное давление повышалось на 35 мм рт. ст. Предварительное введение животным антиоуабаиновых или антиМБГ-поликлональных антител предотвращало повышение артериального давления и угнетение натриевого насоса в почках [55]. Примечательно, что предварительное введение антиоуабаиновых антител также предотвращало повышение AII в гипофизе и в коре надпочечников и приводило к снижению экскреции МБГ. АнтиМБГ-антитела, напротив, не влияли на уровень мозгового ЭО и AII. В дополнительном эксперименте на первичной культуре клеток из коры надпочечников крыс линии Dahl было показано, что AII в низкой концентрации (1 нмоль/л) удваивает продукцию МБГ. Этот эффект АII полностью предотвращался антагонистом А1-рецепторов лозартаном. Таким образом, в ответ на острую солевую нагрузку мозговой ЭО стимулирует продукцию МБГ клетками коры надпочечников посредством активации не только мозговой, но и периферической РАС. МБГ ингибирует почечный натриевый насос и Na+/K+-АТФазу гладкомышечных клеток сосудов, таким образом принимая участие в повышении артериального давления, т.е. ведет себя как натрийуретический гормон. Последовательность описанных событий схематично представлена на рис. 2.   

Заключение
   
Исследования эндогенных ингибиторов Na+/K+-АТФазы и развитие концепции натрийуретического гормона как важного фактора в патогенезе гипертензии показало полное соответствие экспериментальных данных первоначальным предположениям L.Dahl, H.DeWardener, M.Blaustein и других исследователей [3, 4]. В действительности ни один, а несколько эндогенных факторов, сложным образом взаимодействуя друг с другом на разных уровнях, опосредуют эффекты, ожидаемые от натрийуретического гормона, что открывает новые возможности в профилактике и лечении артериальной гипертензии.
   Как описано выше, введение животным антител к МБГ предотвращало вызванное солевыми нагрузками повышение артериального давления. В течение последних 25 лет описано более 10 случаев успешного применения аффинно-очищенных антител к дигоксину (DIGIBIND) у больных преэклампсией [56, 57]. DIGIBIND был разработан для лечения тяжелых случаев передозировки препаратами наперстянки. При преэклампсии DIGIBIND, связывая циркулирующий ЭДПФ, приводит к снижению артериального давления [56, 57]. Повышение ЭДПФ в плазме крови при преэклампсии опосредовано МБГ в большей степени, чем ЭО [39]. В эксперименте на беременных крысах с гипертензией, вызванной избыточным потреблением соли и сопровождающейся повышением продукции МБГ, введение животным антител к МБГ приводило к стойкому антигипертензивному эффекту [58]. Применение антител к ЭДПФ может стать одним из подходов к лечению не только преэклампсии, но и других состояний, например, гипертонических кризов.
   Одним из перспективных направлений в лечении осложнений сахарного диабета является разработка препаратов, угнетающих активность протеинкиназы С, [59]. Известно, что фосфорилирование Na+/K+-AТФазы протеинкиназой С повышает аффинность фермента к МБГ [60], а угнетение протеинкиназы С, наоборот, снижает чувствительность Na+/K+-AТФазы к МБГ [61]. Соответственно лечение гипертензивных крыс линии Dahl циклетанином, вызывающим угнетение протеинкиназы С наряду с выраженным антигипертензивным эффектом сопровождалось значительным снижением чувствительности Na+/K+-AТФазы из сарколеммы левого желудочка к МБГ [62].
   Возможность антагонизма ЭДПФ также открывает использование блокаторов “дигиталисных рецепторов”. Таким препаратом является PST2238, проходящий в настоящее время клинические испытания [63]. Также определенной способностью к конкуренции с ЭДПФ за рецепторный участок Na+/K+-АТФазы обладают антагонисты альдостерона [64].   

Литература
1. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension: Physiol Rev 1992; 62: 347–504.
2. Dahl LK, Knudsen KD, Iwai J. Humoral transmission of hypertension: Evidence from parabiosis. Circ Res 1969; 24: 21–33.
3. DeWardener HE, Clarkson EM. Concept of natriuretic hormone. Physiol Rev 1985; 65: 658–759.
4. Buckalew VMJr. Endogenous digitalis-like factors. An historical overview. Front Biosci 2005; 10: 2325–34.
5. Gruber KA, Whitaker JM, Buckalew VM. Endogenous digitalis-like substance in plasma of volume-expanded dogs. Nature 1980; 287: 743–5.
6. Blaustein MP. Sodium ions, calcium ions, blood pressure regulation and hypertension: A reassessment and a hypothesis. Am J Physiol 1977; 232: 167–73.
7. Hamlyn JM, Ringel R, Schaeffer J, Levinson PD, Hamilton BP, Kowarski AA, Blaustein MP. A circulating inhibitor of Na+/K+-ATPase associated with essential hypertension. Nature 1982; 300: 650–2.
8. Hamlyn JM, Blaustein MP, Bova S, DuCharme DW, Harris DW, Mandel F, Mathews WR, Ludens JH. Identification and characterization of a ouabain-like compound from human plasma. Proc Natl Acad Sci 1991; 88: 6259–63.
9. Hamlyn JM, Manunta P. Ouabain, digitalis-like factors and hypertension. J Hypertens 1992; 10 (7): 99–111.
10. Blanco G, Mercer RW. Isozymes of the Na+/K+-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function. Am J Physiol 1988; 275: 633–50.
11. Ludens JH, Clark MA, Kolbasa KP, Hamlyn JM. Digitalis-like factor and ouabain-like compound in plasma of volume-expanded dogs. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (2): 38–41.
12. Bagrov AY, Fedorova OV, Dmitrieva RI, French AW, Anderson DE. Plasma marinobufagenin-like and ouabain-like immunoreactivity during saline volume expansion in anesthetized dogs. Cardiovasc Res 1996; 31: 296–305.
13. Manunta P, Messaggio E, Ballabeni E, Sciarrone MT, Lanzani C, Ferrandi M, Hamlyn JM, Cusi D, Galletti F, Bianchi G, Salt Sensitivity Study Group of the Italian Society of Hypertension. Plasma ouabain-like factor during acute and chronic changes in sodium balance in essential hypertension. Hypertension 2001; 38: 198–203.
14. Takahashi H, Iyoda I, Takeda K, Okajima H, Sasaki S, Yoshimura M, Nakagawa M, Ijichi H. Centrally-induced vasopressor responses to ouabain are augmented in spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 1984; A6: 1499–515.
15. Iyoda I, Takahashi H, Lee LC, Okajima H, Inoue A, Sasaki S, Takeda K, Yoshimura M, Ijichi H. Cardiovascular and sympathetic responses to ouabain injected into the hypothalamus in rats. Cardiovasc Res 1986; 20: 294–8.
16. Takahashi H, Matsusawa M, Ikegaki I, Nishimura M, Yoshimura M, Yamada Y, Sano Y. Brain renin-angiotensin system and the hypothalamic, digitalis-like Na
+/K+-ATPase inhibitor in rats. Clin Exp Hypertens 1988; A10: 1285–7.
17. Leenen FHH, Ruzicka M, Huang BS. The brain and salt-sensitive hypertension. Curr Hypertens Rep 2002; 4: 129–35.
18. Huang BS, Leenen FHH. Sympathoexcitatory and pressor responses to increased brain sodium and ouabain are mediated via brain ANGII. Am J Physiol 1996; 270: 275–80.
19. Huang BS, Leenen FH. Both brain angiotensin II and “ouabain” contribute to sympathoexcitation and hypertension in Dahl S rats on high salt intake. Hypertension 1998; 32: 1028–33.
20. Leenen FHH, Harmsen E, Yu H. Dietary sodium and central vs. peripheral ouabain-like activity in Dahl salt-sensitive vs. salt-resistant rats. Am J Physiol 1994; 267: 1969–20.
21. Wang H, Leenen FHH. Brain sodium channels and central sodium-induced increases in brain ouabain-like compound and blood pressure. J Hypertens 2003; 21: 1519–24.
22. Flier JS, Maratos-Flier E, Pallota JA, McIsaac D. Endogenous digitalis-like activity in the plasma of the toad Bufo marinus. Nature 1979; 279: 341–3.
23. Flier JS, Edwards MW, Daly JW, Myers CW. Widespread occurrence in frogs and toads of skin compounds interacting with the ouabain site of Na
+/K+-ATPase. Science 1980; 208: 503–5.
24. Lichtstein D, Gati I, Babila T, Katz U. Effect of salt acclimation on digitalis-like compounds in the toad. Biochim Biophys Acta 1991; 1073: 65–8.
25. Kieval RS, Butler VP, Derguini F, Bruening RC, Rosen MR. Cellular electrophysiologic effects of vertebrate digitalis-like substances. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 637–43.
26. Goto A, Yamada K, Ishii M, Sugimoto T, Yoshioka M. Immunoreactivity of endogenous digitalis-like factors. Biochem Pharmacol 1991; 41: 1261–3.
27. Panesar NS. Bufalin radioimmunoassays: in search of the endogenous digitalis-like substance. J Immunoassay 1994; 15: 371–91.
28. Oda M, Kurosawa M, Numazawa S, Tanaka S, Akizawa T, Ito K, Maeda M, Yoshida T. Determination of bufalin-like immunoreactivity in serum of humans and rats by time-resolved fluoroimmunoassay for using a monoclonal antibody. Life Sci 2001; 68: 1107–17.
29. Lichtstein D, Gati I, Samuelov S, Berson D, Rosenman Y, Landau L, Deutsch J. Identification of digitalis-like compounds in human cataractous lenses. Eur J Biochem 1993; 216: 261–8.
30. Sich B, Kirch U, Tepel M, Zidek W, Schoner W. Pulse pressure correlates in humans with a proscillaridin-A immunoreactive compound. Hypertension 1996; 27: 1073–7.
31. Hilton PJ, White RW, Lord GA, Garner GV, Gordon DB, Hilton MJ, Forni LG, McKinnon W, Ismail FM, Keenan M, Jones K, Morden WE. An inhibitor of the sodium pump obtained from human placenta. Lancet 1996; 348: 303–5.
32. McKinnon W, Lord GA, Forni LG, Hilton PJ. Circulating sodium pump inhibitors in five volume-expanded humans. J Hypertens 2003; 21: 2315–21.
33. Bagrov AY, Fedorova OV, Roukoyatkina NI, Ukhanova MV, Zhabko EP. Digitalis-like and vasoconstrictor properties of endogenous digoxin-like factor from Bufo marinus toad. Eur J Pharmacol 1993; 234: 165–72.
34. Bagrov AY, Roukoyatkina NI, Dmitrieva RI, Pinaev AG, Fedorova OV. Effects of two endogenous digitalis-like factors, ouabain and marinobufagenin in isolated rat aorta. Eur J Pharmacol 1995; 274: 151–8.
35. Bagrov AY, Fedorova OV, Austin JL, Dmitrieva RI, Anderson DE. Endogenous marinobufagenin-like immunoreactive factor and Na
+/K+-ATPase inhibition during voluntary hypoventilation. Hypertension 1995; 26: 781–8.
36. Bagrov AY, Dmitrieva RI, Fedorova OV, Kazakov GP, Roukoyatkina NI, Shpen VM. Endogenous marinobufagenin-like immunoreactive substance: A possible endogenous Na
+/K+-ATPase inhibitor with vasoconstrictor activity. Am J Hypertens 1996; 9: 982–90.
37. Fedorova OV, Doris PA, Bagrov AY. Endogenous marinobufagenin-like factor in acute plasma volume expansion. Clin Exp Hypertens 1998; 20: 581–91.
38. Fedorova OV, Anderson DE, Lakatta EG, Bagrov AY. Interaction of high sodium chloride intake and psychosocial stress on endogenous ligands of the sodium pump and blood pressure in normotensive rats. Am J Physiol 2001; 281: 352–8.
39. Lopatin DA, Ailamazian EK, Dmitrieva RI, Shpen VM, Fedorova OV, Doris PA, Bagrov AY. Circulating bufodienolide and cardenolide sodium pump inhibitors in preeclampsia. J Hypertens 1999; 17: 1179–87.
40. Gonick HC, Ding Y, Vaziri ND, Bagrov AY, Fedorova OV. Simultaneous measurement of marinobufagenin, ouabain and hypertension-associated protein in various disease states. Clin Exp Hypertens 1998; 20: 617–27.
41. Fridman AI, Matveev SA, Agalakova NI, Fedorova OV, Lakatta EG, Bagrov AY. Marinobufagenin, an endogenous ligand of a1 Na
+/K+-ATPase, is a marker of congestive heart failure severity. J Hypertens 2002; 20: 1189–94.
42. Bagrov AY, Fedorova OV, Dmitrieva RI, Howald WN, Hunter AP, Kuznetsova EA, Shpen VM. Bufodienolide nature of endogenous inhibitor of Na/K-ATPase in the urine from patients with acute myocardial infarction. Hypertension 1998; 31: 1097–103.
43. Komiyama Y, Dong XH, Nishimura N, Masaki H, Yoshika M, Masuda M, Takahashi H. A novel endogenous digitalis, telocinobufagin, exhibits elevated plasma levels in patients with terminal renal failure. Clin Biochem 2005; 38: 36–45.
44. Bagrov AY, Fedorova OV. Effects of two putative endogenous digitalis-like factors, marinobufagenin and ouabain, on the Na/K pump in human mesenteric arteries. J Hypertens 1998; 16: 1953–8.
45. Fedorova OV, Bagrov AY. Inhibition of Na
+/K+-ATPase from rat aorta by two endogenous Na/K pump inhibitors, ouabain and marinobufagenin. Evidence of interaction with different alpha-subunit isoforms. Am J Hypertens 1997; 10: 929–35.
46. Fedorova OV, Lakatta EG, Bagrov AY. Endogenous Na,K pump ligands are differentially regulated during acute NaCl loading of Dahl rats. Circulation 2000; 102: 3009–14.
47. Fedorova OV, Talan MI, Agalakova NI, Lakatta EG, Bagrov AY. An endogenous ligand of a1 sodium pump, marinobufagenin, is a novel mediator of sodium chloride dependent hypertension. Circulation 2002; 105: 1122–7.
48. Fedorova OV, Kolodkin NI, Agalakova NI, Lakatta EG, Bagrov AY. Marinobufagenin, an endogenous a1 sodium pump ligand, in hypertensive Dahl salt-sensitive rats. Hypertension 2001; 37 (2): 462–6.
49. de Simone G, Devereux RB, Camargo MJ, Wallerson DC, Sealey JE, Laragh JH. Reduction of development of left ventricular hypertrophy in salt-loaded Dahl salt-sensitive rats by angiotensin II receptor inhibition. Am J Hypertens 1996; 9: 216–22.
50. Yoneda H, Toriumi W, Ohmachi Y, Okumura F, Fujimura H, Nishiyama S. Involvement of angiotensin II in development of spontaneous nephrosis in Dahl salt-sensitive rats. Eur J Pharmacol 1998; 362: 213–9.
51. Tamura K, Chiba E, Yokoyama N, Sumida Y, Yabana M, Tamura N, Takasaki I, Takagi N, Ishii M, Horiuchi M, Umemura S. Renin-angiotensin system and fibronectin gene expression in Dahl Iwai salt-sensitive and salt-resistant rats. J Hypertens 1999; 17: 81–9.
52. Kobori H, Nishiyama A, Abe Y, Navar LG. Enhancement of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats on high salt diet. Hypertension 2003; 41: 592–7.
53. Boddi M, Poggesi L, Coppo M, Zarone M, Sacchi S, Tania C, Neri Serneri NG. Human vascular renin-angiotensin system and its functional changes in relation to different sodium intakes. Hypertension 1998; 31: 836–42.
54. Dmitrieva RI, Bagrov AY, Lalli E, Sassone-Corsi P, Stocco D, Doris PA. Mammalian bufodienolide is synthesized from cholesterol in the adrenal cortex by a pathway which is independent of cholesterol side-chain cleavage. Hypertension 2000; 36: 442–8.
55. Fedorova OV, Agalakova NI, Zhuravin IA, Talan MI, Lakatta EG, Bagrov AY. Angiotensin II (ATII) mediated cross-talk between central and peripheral sodium pump inhibitors in NaCl loaded Dahl-S rats. J Hypertens 2004; 22 (2): 64.
56. Adair D, Hinshaw A, Russell G, Rose J, Veille J, Buckalew V. Effects of Fab digoxin-specific antibodies on mean arterial pressure in severe preeclampsia. Am J Hypertens 1997; 10: 11A.
57. Goodlin RC Antidigoxin antibodies in eclampsia. New Engl J Med 1988; 318: 518–9.
58. Fedorova OV, Kolodkin NI, Agalakova NI, Namikas AR, Bzhelyansky A, St-Louis J, Lakatta EG, Bagrov AY. Antibody to marinobufagenin lowers blood pressure in pregnant rats on a high NaCl intake. J Hypertens 2005; 23: 835–42.
59. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Garrett LA, Creager MA. Inhibition of protein kinase C beta prevents impaired endothelium-dependent vasodilation caused by hyperglycemia in humans. Circ Res 2002; 90: 107–11.
60. Fedorova OV, Dorofeeva NA, Lopatin DA, Lakatta EG, Bagrov AY. Phorbol diacetate potentiates Na
+/K+-ATPase inhibition by a putative endogenous ligand, marinobufagenin. Hypertension 2002; 39: 298–302.
61. Bagrov AY, Dorofeeva NA, Lopatin DA, Fedorova OV, Lakatta EG, Droy-Lefaix M-T. Cicletanine reverses vasoconstriction induced by a putative endogenous Na/K ATPase ligand, marinobufagenin, via protein kinase C dependent mechanism. J Hypertens. 2000; 18: 209–15.
62. Fedorova OV, Talan MI, Agalakova NI, Droy-Lefaix M-T, Lakatta EG, Bagrov AY. Reduction in myocardial PKC b2, Na
+/K+-ATPase sensitivity to marinobufagenin and blood pressure in response to cicletanine. Hypertension 2003; 41: 505–11.
63. Ferrari P, Ferrandi M, Tripodi G, Torielli L, Padoani G, Minotti E, Melloni P, Bianchi G. PST 2238: A new antihypertensive compound that modulates Na, K-ATPase in genetic hypertension. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 1074–83.
64. Semplicini A, Serena L, Valle R, Ceolotto G, Felice M, Fontebasso A, Pessina AC. Ouabain-inhibiting activity of aldosterone antagonists. Steroids. 1995; 60: 110–3.



В начало
/media/gyper/05_02/134.shtml :: Sunday, 02-Oct-2005 20:14:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster