Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 2/2005 ОБЗОРЫ

Эффективность арифона ретард у больных гипертонической болезнью пожилого и очень пожилого возраста


И.В.Марченко, Т.А.Чаляби, У.А.Брель, С.В.Недогода

Кафедра терапии и семейной медицины ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета

В большинстве развитых стран мира престарелые люди (80 лет и старше) являются самой быстрорастущей частью пожилого населения. К 2025 г. 20% населения промышленно развитых стран будут составлять люди в возрасте 65 лет и старше, из которых группа в возрасте 80 лет и старше составит 27%. Эксперты Комитета ВОЗ (1992 г.) отмечают, что “проблема состоит не только в том, что увеличивается численность населения, но и в том, что отмечается его дальнейшее “постарение”, поскольку растет число людей, живущих дольше” [1–3]. Последние широкомасштабные исследования показали, что основной причиной смертности мужчин и женщин в возрасте 80 лет и старше являются сердечно-сосудистые заболевания, составляющие 30% общего показателя смертности и заболеваемости данной возрастной группы [4]. Одним из основных факторов риска развития инсульта, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС) является артериальная гипертензия (АГ), которая в возрасте старше 65 лет встречается как минимум у 50% населения, и с возрастом ее частота продолжает расти [2–4]. Наличие АГ оказывает существенное влияние на состояние здоровья, а также на качество и продолжительность жизни пожилых пациентов. Необходимо подчеркнуть, что при этом заболеваемость и смертность возрастают параллельно повышению цифр диастолического артериального давления (ДАД) и особенно систолического АД (САД).
   Как правило, повышение САД наблюдается по меньшей мере до 80-летнего возраста, а ДАД – только до 50 лет. После этого оно либо остается на одном и том же уровне, либо незначительно понижается [2–4]. Эти тенденции в изменении САД и ДАД выявлялись как в одномоментных, так и в проспективных исследованиях и объясняют повышение пульсового давления и рост распространенности изолированной систолической АГ (ИСАГ) с возрастом [5–7]. Такая динамика АД в первую очередь связана с типичными возрастными изменениями в сердечно-сосудистой системе: снижением эластичности аорты и крупных артерий [8]. Этот процесс обусловлен потерей эластичности волокон стенки артерий вследствие увеличения отложения коллагена, эластина, гликозаминогликанов и кальция.
   Из-за высокой распространенности АГ среди лиц пожилого и престарелого возраста это заболевание долго рассматривалось как некое доброкачественное возрастное изменение, активное лечение которого могло ухудшить самочувствие из-за чрезмерного снижения АД. Также опасались большего, чем в молодом возрасте, числа побочных эффектов лекарственной терапии [1]. Однако к началу 90-х годов было показано, что регулярная длительная антигипертензивная терапия достоверно снижает риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений АГ – мозгового инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (Syst–Eur, Syst–China, SHEP, STOP–Hypertension, STONE и более ранние – MRC, EWPH), включавших более 12 тыс. пожилых больных, показал, что активное снижение АД сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности на 23%, случаев ИБС на 19%, случаев сердечной недостаточности на 48%, частоты инсультов на 34% [2].
   Таким образом, в настоящее время имеются веские доказательства в пользу целесообразности регулярного медикаментозного лечения АГ у пожилых больных до 80-летнего возраста, основанные на результатах многочисленных контролируемых клинических исследований. Об эффективности антигипертензивного лечения у пациентов старше 80 лет до сих пор нет единого общепризнанного мнения.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель

Больные АГ старше 60 лет

Больные АГ старше 80 лет

Возраст, лет

68,7±6,7

82,3±5,9

Мужчины/женщины

6/9

6/9

ИМТ, кг/м2

26,1±3,1

26,2±3,7

Давность АГ, лет

15,8±4,2

19,1±5,2

Исходное САД, мм рт. ст. (аускультативный метод)

166,1±5,2

171,2±6,1

Исходное ДАД, мм рт. ст. (аускультативный метод)

82,3±4,4

78,1±5,1

ИМТ – индекс массы тела

Таблица 2. Динамика показателей СМАД при лечении арифоном ретард у больных АГ старше 60 лет и старше 80 лет

Показатель

Старше 60 лет (исходно/лечение)

Старше 80 лет (исходно/лечение)

САДсут, мм рт. ст.

156,9±14,9/135,8±6,9

151,3±15,1/140,5±8,2

ДАДсут, мм рт. ст

84,3±11,9/82,1±5,5

80,8±8,1/76,5±5,6

Пульсовое АДсут, мм рт. ст.

72,6±2,7/48,4±3,8

73,2±2,8/49,0±3,8

Индекс T/P, %

87,8±6,9

72,1±5,7

СУП САД, мм рт. ст./ч

25,2±4,3/13,1±3,6

23,5±4,2/14,0±3,8

СУП ДАД, мм рт. ст./ч

9,4±2,2/7,0±1,8

9,5±2,1/6,2±1,9

Таблица 3. Динамика ФВ и толщины миокарда ЗСЛЖ при лечении арифоном ретард у больных АГ старше 60 лет и старше 80 лет

Параметр

Старше 60 лет(исходно/лечение)

Старше 80 лет (исходно/лечение)

ФВ, %

66,8±5,1/68,2±4,6

65,9±5,4/66,8±4,5

ЗСЛЖ, мм

10,6±0,4/9,6±0,3

10,5±0,4/9,9±0,3

Таблица 4. Динамика биохимических показателей крови при лечении арифоном ретард у больных АГ старше 60 лет и старше 80 лет

Показатель

Старше 60 лет (исходно/лечение)

Старше 80 лет (исходно/лечение)

ОХС, ммоль/л

6,6±0,5/6,4±0,4

6,3±0,5/6,3±0,4

ТГ, ммоль/л

1,3±0,4/1,0±0,3

1,2±0,3/1,1±0,3

Креатинин, ммоль/л

109,9±7,1/93,1±6,1

99,0±7,2/97,3±6,9

Мочевая кислота, ммоль/л

313,1±21,2/314,3±21,7

306,2±22,5/330,1±24,8

Глюкоза натощак, ммоль/л

4,6±0,4/4,2±0,3

4,9±0,3/4,3±0,3

Калий, ммоль/л

4,3±0,3/4,3±0,3

4,2±0,2/4,1±0,2

Таблица 5. Динамика СПВ при лечении арифоном ретард у больных АГ старше 60 лет и старше 80 лет

Показатель

Старше 60 лет (исходно/лечение)

Старше 80 лет (исходно/лечение)

СПВ КФ, м/с

12,2±0,9/8,9±0,6

13,5±0,9/12,4±0,8

СПВ КР, м/с

9,6±0,5/9,1±0,5

9,8±0,7/9,4±0,6

   В нескольких исследованиях выявлено повышение летальности очень пожилых лиц с более низким исходным давлением. Эти данные ставят врача перед дилеммой: лечить или не лечить неосложненную АГ у очень пожилых лиц. По данным исследования EWPHE, сердечно-сосудистая летальность при активном лечении у лиц старше 80 лет снизилась в меньшей степени по сравнению с более молодыми пациентами, однако число этих больных было сравнительно невелико. Та же закономерность обнаружена и в исследовании STOP (снижение эффекта гипотензивной терапии отмечено в возрасте после 73 лет). Противоположный результат получен в исследовании SHEP.
   Метаанализ исследований SHEP, STOP-Hypertension, Coope and Warrender, EWPHE, CASTEL, Syst-Eur, в который были включены 1670 больных старше 80 лет, продемонстрировал, что у этой категории больных антигипертензивная терапия привела к снижению частоты инсульта на 34%, сердечно-сосудистых осложнений на 22%, сердечной недостаточности на 39%, однако не было достигнуто существенного снижения сердечно-сосудистой смертности.
   Результаты этих исследований не дают однозначных ответов, потому что все предыдущие исследования включали небольшое число престарелых пациентов. Так, общее число участников старше 80 лет во всех плацебо-контролируемых исследованиях и публикациях составило менее 2000, что не является репрезентативным в популяции. J.Kostis приводит данные, что во всех этих исследованиях антигипертензивная терапия достоверно снижала частоту инсультов, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых событий, однако общая смертность в этой группе больных возрастала (например, по данным SHEP, на 6%). По данным других двойных слепых исследований, было зафиксировано повышение смертности на 14%. Эти противоречивые данные были выявлены только в группе престарелых, так как в группе пожилых снижение фатальных и нефатальных событий сопровождалось снижением общей смертности. Причины таких различий остаются неясными. Предполагается, что высокий риск смертности от злокачественных новообразований и других заболеваний, характерных для пожилых и престарелых, превысил риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Другой гипотезой может быть предположение о том, что у престарелых пациентов для обеспечения нормальной перфузии жизненно важных органов требуется более высокий уровень АД. “Противники” лечения АГ у лиц старше 80 лет приводят данные о выраженных нежелательных эффектах лечения в этой группе пациентов: падения, переломы, ортостатическая гипотензия, снижение перфузии головного мозга, снижение когнитивных функций [1].
   С другой стороны, исследование SCOPE, включившее пациентов до 89 лет, показало, что пациенты из группы с более низким уровнем АД имели меньше нефатальных инсультов. В пилотном двойном плацебо-контролируемом исследовании HYVET, оценивавшем эффективность лечения АГ у пациентов старше 80 лет, повышение АД ассоциировалось со значительным увеличением частоты инсультов при незначительном увеличении общей смертности.
   В связи с выявленными противоречиями в настоящее время проводится двойное слепое плацебо-контролируемое исследование HYVET с целью оценить эффект антигипертензивной терапии индапамидом SR 1,5 мг/сут (с возможным добавлением ингибитора АПФ периндоприла 2–4 мг) или плацебо на развитие инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений у 2100 больных АГ в возрасте 80 лет и старше. Предполагаемая продолжительность исследования – 5 лет [9]. Результаты этого исследования ожидаются не ранее чем через 2 года.
   Представляется своевременным и важным сравнить клиническую эффективность, переносимость и влияние арифона ретард на суррогатные конечные точки у пациентов в возрасте от 60 до 79 лет и старше 80 лет.
   В этой связи было проведено исследование, целью которого явилась сравнительная оценка клинической эффективности, переносимости и влияние на суточный профиль АД, уровень К+ и на такие показатели, характеризующие эффективность антигипертензивных препаратов, как показатель остаточного действия (индекс T/P), величину пульсового АД, гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и скорость распространения пульсовой волны (СПВ). Оценивали влияние на указанные показатели 6-месячной терапии препаратом “Арифон ретард” (“Сервье”, Франция) у пожилых (в возрасте от 60 до 79 лет) и очень пожилых (старше 80 лет; по отечественной терминологии “престарелые”) больных с ИСАГ.   

Материал и методы
   
В исследование были включены 15 больных с ИСАГ в возрасте от 60 до 79 лет (6 мужчин и 9 женщин, средний возраст 68,7±6,7 года) и 15 больных с ИСАГ в возрасте старше 80 лет (6 мужчин и 9 женщин, средний возраст 82,3±5,9 года). Демографическая и клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. У них изучалось изменение суточного профиля АД, ГЛЖ, СПВ и электролитов в открытом исследовании, в параллельных группах при 12-месячной монотерапии арифоном ретард (“Сервье”, Франция) в суточной дозе 1,5 мг/сут. По данным анамнеза и клинико-инструментальных исследований, у всех пациентов исключался симптоматический характер АГ. В течение 5–7 дней до начала исследования больным отменяли антигипертензивные средства – контрольный период. В конце этого периода, а также через 24 нед терапии проводили суточное мониторирование АД (СМАД) по общепринятой методике [10] портативными аппаратами “SpaceLabs 90207” (США). Анализ основных показателей СМАД осуществляли с учетом имеющихся рекомендаций [10]. Скорость утреннего подъема (СУП) АД рассчитывали по отношению ВУП ко времени повышения АД [10]. Кроме того, рассчитывался коэффициент Trough-to-peak (T/P). Этот параметр позволяет лучше характеризовать терапевтический профиль антигипертензивных средств, дает информацию о снижающем АД действии препарата. Для этого сравнивали 2 показателя: показатель снижения АД в конце интервала между приемами препарата (trough – остаточное действие) и показатель наибольшего снижения АД в течение всего интервала (peak – пиковое действие). Показатель T/P, близкий к 100% при однократном приеме препарата в сутки, указывает на равномерное снижение АД в течение 24 ч. У больных, включенных в исследование, было исключено ситуационное повышение АД и “кабинетная” АГ, по данным СМАД.
   Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили на приборе ALOKA по стандартной методике. При М-модальном режиме ЭхоКГ определяли конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР) размеры левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ). Для расчета конечного диастолического (КДО) и конечного систолического (КСО) объемов левого желудочка использовали метод Teichholz, вычисляли фракцию выброса (ФВ) левого желудочка. Индекс относительной толщины стенок (ИОТ) левого желудочка определяли по формуле: ИОТ = (МЖП + ЗСЛЖ)/КДР. Расчет массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) проводили по формуле R.Devereux [11]. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле D.Dobios. В качестве верхней границы ИММЛЖ использовали значения, полученные De Simone: 104 г/см2 для женщин и 117 г/см2 для мужчин.
   СПВ измеряли с помощью автоматического прибора “COLSON” [12, 13], оценивали СПВ на каротидно-радиальном (КР) сегменте и каротидно-феморальном (КФ) сегменте. Для определения СПВ одновременно производили запись сфигмограмм с сонной, лучевой и бедренной артерий.
   Лабораторное исследование включало определение уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) на проточном спектрофотометре StatFax (США). Также оценивали уровни мочевой кислоты и глюкозы крови натощак.
   Анализ результатов проводили с помощью встроенного пакета Microsoft Excell и BMDP. Достоверность различий сравниваемых исходных показателей, а также их изменений во время терапии оригинальным и генерическими препаратами оценивали с применением парного критерия Стьюдента (t). Статистически значимым считали различие при p<0,05.

Результаты исследования
   
Результаты исследования представлены в табл. 2–5. Анализ представленных данных свидетельствует о том, что вне зависимости от возрастной группы арифон ретард эффективно снижает САД – в возрасте от 60 до 79 лет на 13,5%, а в возрасте старше 80 лет на 7,1% (p<0,05). При этом снижение пульсового АД составило 26 и 9,3% соответственно (p<0,05). Величина индекса T/P была несколько лучше в группе пациентов с ИСАГ в возрасте до 80 лет, в то время как степень снижения скорости утреннего подъема САД была практически одинаковой и составила 48 и 40,4% (p<0,05).
   При терапии арифоном ретард в обеих возрастных группах отмечена незначительная тенденция к увеличению ФВ. Однако при этом было выявлено уменьшение толщины миокарда ЗСЛЖ у лиц до 80 лет на 9,5%, а у лиц старше 80 лет на 5,8% (p<0,05).
   Уменьшение КФ СПВ наблюдали в обеих возрастных группах (p<0,05). Снижение КР СПВ в обеих группах было недостоверным. Анализ влияния арифона ретард на липидный спектр крови, уровни калия, мочевой кислоты и глюкозы выявил, что при его применении наблюдается их ухудшение в обеих возрастных группах.
   Лечение арифоном ретард в целом хорошо переносилось пожилыми больными с ИСАГ обеих возрастных групп. Ни у одного больного не было отмечено существенных побочных эффектов, потребовавших его прекращения.   

Обсуждение результатов
   
В последние годы преимущества арифона ретард, относящегося к тиазидоподобным диуретикам, по сравнению с обычными тиазидными диуретиками стали особенно очевидными. Исследование LIVE [14] показало способность арифона ретард существенно снижать ГЛЖ. Исследование NESTOR [15] продемонстрировало наличие у препарата не только мощного антипротеинуритического эффекта у больных с сахарным диабетом типа 2, но и доказало возможность безопасного применения этого диуретика при данной патологии. Недавно закончившееся исследование X-CELLENT [16] выявило более благоприятное влияние арифона ретард на величину пульсового АД по сравнению с амлодипином и кандесартаном.
   Поэтому арифон ретард стал рассматриваться как диуретик, близкий к “идеальному” (выраженный антигипертензивный эффект, мощная органопротекция в сочетании с низким риском электролитных и метаболических нарушений), что делает его препаратом выбора при лечении ИСАГ у больных пожилого возраста.
   Хорошо известно, что недостаточное снижение АД во время сна и его существенное повышение в утренние часы большинством исследователей рассматривается в качестве независимого фактора риска развития ГЛЖ и инсульта, а также тесно коррелирует с ранним маркером поражения почек – микроальбуминурией [17]. Высокое пульсовое АД и СПВ считаются важными и независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений при ИСАГ. Настоящее исследование показало, что арифон ретард вне зависимости от возраста существенно снижает пульсовое АД и СУП САД при хороших значениях показателя T/P.
   Арифон ретард оказывает выраженное гипотензивное действие как у лиц в возрасте от 60 до 79 лет, так и больных старше 80 лет. В обеих возрастных группах он оказывает благоприятное влияние на суррогатные точки – ГЛЖ и СПВ. Однако в более молодой возрастной группе положительная динамика всех указанных показателей носила более выраженный характер, что, по-видимому, связано с меньшими “возрастными” изменениями со стороны сердца и сосудов. Поэтому можно сделать вывод о том, что, с одной стороны, арифон ретард эффективен при ИСАГ вне зависимости от возраста, а с другой – больные старше 80 лет должны принимать препарат более длительно для достижения аналогичного терапевтического эффекта.   

Выводы
   
1. Арифон ретард эффективно и безопасно снижает АД у лиц с ИСАГ как в возрасте от 60 до 79 лет, так и старше 80 лет.
   2. Арифон ретард оказывает положительное влияние на пульсовое АД, ГЛЖ и СПВ у больных пожилого и очень пожилого возраста с ИСАГ.
   3. Вне зависимости от возрастной группы арифон ретард остается метаболически нейтральным антигипертензивным препаратом, не вызывающим гипокалиемии у лиц в возрасте как от 60 до 79 лет, так и старше 80 лет.   

Литература
1. Комисаренко И.А. Изолированная систолическая гипертония у пожилых. Этиология и патогенез, особенности диагностики и лечения. О.М.Милюкова, Л.Б.Лазебник. Клин. геронтол. 2001; 1–2: 36–41.
2. Bulpitt C. Hypertension in the Elderly. C.Rajkumar, N.Beckett. Clinician’s manual. London, 1999.
3. Bulpitt C, Fletcher A, Amery A et al. The Hypertension in the very Elderly Trial (HYVET). Rational, methology and comparison with previous trials. Drugs Aging 1994; 5: 171–83.
4. Fletcher AC. Bulpitt et al. Epidemiology of Hypertension in the elderly. Hypertens 1994; 12 (Suppl. 6): 2.
5. Карпов Ю.А. Особенности лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых больных. Рус. мед. журн. 2003; 11 (19): 1072–6.
6. Кобалава Ж.Д. Систолическое давление – ключевой показатель диагностики, контроля и прогнозирования риска артериальной гипертонии. Клин. фармак. и тер. 2000; 12–8.
7. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. АРГУС: Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2002; с. 40–50.
8. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Синицын В.Е. и др. Растяжимость аорты при артериальной гипертензии. Кардиология. 2001; 2: 59–65.
9. Guez D, Mallion J, Degaute J et al. Treatment of hypertension with indapamide 1.5 mg sustained – release form: synthesis of results. Arch Mal Coeur Vaiss 1996; 89: 17–25.
10. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1999.
11. Devereux RB, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Circulation 1977; 55: 613–8.
12. Недогода С.В., Лопатин Ю.М., Чаляби Т.А., Марченко И.В. Изменения скорости распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии. Южно-Рос. мед. журн. 2002; 3: 39–42.
13. Петров В.И., Недогода С.В., Лопатин Ю.М. Фармакоэпидемиология антигипертензивных препаратов в Волгоградской области. Клин. фармакол. и тер. 2002; 1: 62–5.
14. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465–75.
15. Marre M, Fernandez M, Puig J. Indapamide SR is efficient as enalapril in reducing microalbuminuria in type 2 diabetic hypertensive patients. J Hypertens 2002; 20 (suppl. 4): S163.
16. London G, Asmar R, Schmieder R, Calvo C. Antihypertensive efficacy of Indapamide SR vs candesartan and amlodipine in hypertensive patients in isolated hypertensive patients. Am J Hypertens 2004; 17: 183A.
17. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka ChD et al. Predictors for hypertensive nephropathy: results of a 6-year follow-up study in essential hypertension. J Hypertens 1995; 13 (3): 357–65.



В начало
/media/gyper/05_02/98.shtml :: Sunday, 02-Oct-2005 20:15:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster