Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 3/2005 ОБЗОРЫ

Антигипертензивная терапия в профилактике и коррекции когнитивных расстройств


А.О.Конради

ФГУ НИИ кардиологии Федерального агентства по здравоохранению РФ, Москва

Введение
   
Протективные свойства антигипертензивных препаратов в отношении органов-мишеней уже в течение многих лет являются одним из критериев эффективной терапии артериальной гипертензии (АГ). В последние годы к числу так называемых конечных точек в лечении АГ присоединилась чрезвычайно важная смежная с неврологией и психиатрией проблема когнитивной дисфункции. Многие годы дискутировался вопрос о связи нарушений когнитивной функции, в частности деменции различной этиологии, с уровнем артериального давления (АД) и о необходимости проведения антигипертензивной терапии с целью профилактики деменции. Еще более дискутабельной является проблема лечения АГ у пациентов с уже имеющимися когнитивными расстройствами. В настоящее время можно считать доказанными как связь между АГ и риском деменции, так и необходимость стойкого снижения АД до целевых значений для ее успешной профилактики. Более того, в ходе клинических исследований накапливаются данные о преимущественном церебропротективном действии ряда лекарственных препаратов, что позволяет рекомендовать их применение в первую очередь пациентам с высоким риском когнитивных нарушений.   

Понятие о деменции и ее этиологических факторах
   
Под деменцией принято понимать нарушение функции памяти и других аспектов высшей нервной деятельности различной этиологии. Как правило, развитие деменции приводит к стойкой утрате трудоспособности, а в последующем и дееспособности, что сопровождается существенным социально-экономическим ущербом, включая затраты на посторонний уход за больным. Важнейшим последствием когнитивных нарушений можно считать снижение качества жизни самого пациента и окружающих его лиц. По данным 1945–1985 гг., распространенность деменции у лиц старше 60 лет составляет 5,6% [1]. Число больных с деменцией удваивается каждые 5,3 года. В Швеции был установлен риск развития деменции на протяжении жизни 34,5% для мужчин и 19,4% для женщин [2]. В экономически развитых странах заболеваемость деменцией составляет от 0,17 до 0,71 на 100 человеколет. Наиболее высокий риск деменции наблюдается у больных с перенесенными инсультами (8,4% в год). Деменция развивается у 26,3% через 2 мес и 31,8% через 3 мес после инсульта [3].
   Подавляющее большинство случаев деменции связано с двумя вариантами патологии (рис. 1). На первом месте по частоте стоит болезнь Альцгеймера (БА), описанная им в 1907 г., второе место по частоте занимает так называемая сосудистая деменция. Более редкие причины деменции составляют болезни эндокринной системы, метаболические расстройства, некоторые инфекции (рис. 2). С точки зрения сердечно-сосудистой патологии наибольший интерес представляет проблема именно сосудистой деменции. Под деменцией сосудистого генеза понимают снижение когнитивных функций в результате ишемического или геморрагического повреждения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы [4]. Основными причинами развития такого рода деменции могут быть как острые, так и хронические формы нарушений мозгового кровотока, что приводит к формированию различных типов сосудистой деменции в зависимости от объема и локализации поражения (рис. 3, 4) [5, 6].
   Структура факторов риска развития БА и сосудистой деменции несколько различна [7, 8]. В настоящее время установлено, что АГ и атеросклероз являются факторами риска не только инсультов и сосудистой деменции, но и БА. Помимо этого, для данного заболевания имеет значение генетическая предрасположенность, низкий уровень образования и умственной нагрузки, гипергомоцистеинемия, субклиническая дисфункция щитовидной железы [9–11]. При этом существуют данные о протективном эффекте курения, умеренного потребления алкоголя, заместительной гормональной терапии, нестероидных противовоспалительных средств [12–15]. Напротив, все основные факторы риска атеросклероза, и в первую очередь АГ и курение, являются основными факторами риска сосудистой деменции (рис. 5).   

Деменция и АГ
   
Связь межу АГ и риском возникновения деменции очевидна с позиций представлений о том, что АГ – основная детерминанта инсульта. Кроме этого, показано, что АГ является независимым фактором риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [16]. Сердечно-сосудистое ремоделирование, развивающееся при повышении АД, в частности гипертрофия левого желудочка и утолщение комплекса интима-медиа артерий, ассоциированы с деменцией. Наконец, косвенным доказательством связи АГ и деменции является то, что антигипертензивная терапия способна эффективно предотвращать развитие деменции и даже улучшать когнитивную функцию. Даже в подростковом возрасте, как показано в исследованиях последних лет, высокий уровень АД сопровождается нарушением ряда когнитивных функций, в частности математических и творческих способностей (рис. 6) [17].
   Безусловно, возраст является одной из наиболее значимых детерминант развития когнитивных расстройств. При этом АГ выступает как катализатор развития инсульта и других изменений в мозговых сосудах и снижает тот возраст, в котором достигается порог деменции (рис. 7, 8).
   До 1996 г. предполагалось, что гипотония предрасполагает к БА. Однако в последующем было показано, что максимальная частота БА наблюдается у больных, у которых за 9–15 лет до начала заболевания имелась АГ [16]. Существует прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет – чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция (рис. 9). Таким образом, АГ сегодня рассматривается как фактор риска деменции любой этиологии [18].   

Профилактика деменции и церебропротекция при антигипертензивной терапии
   
Несмотря на то что связь между инсультом, деменцией и АГ очевидна, вопрос о роли антигипертензивной терапии в профилактике деменции стал изучаться относительно недавно. В настоящее время доказано, что независимо от этиологии снижение АД сопровождается уменьшением риска деменции [19]. Первым крупным исследованием, изучавшим данный вопрос, было исследование Syst-Eur [20], в котором 2800 пациентов с АГ были рандомизированы на две группы в зависимости от терапии: блокатора медленных кальциевых каналов нитрендипина и плацебо. Снижение риска деменции на 55% в группе активной терапии (с 7,4 до 3,3 случая на 100 больных в год) стало одним из основных результатов исследования. В абсолютных цифрах это означает, что лечение 1000 пациентов в течение 5 лет позволяет предотвратить 19 случаев деменции.
   Важно отметить, что данный эффект касался в равной степени БА и постинсультной деменции. В связи с этим было высказано предположение, что антагонисты кальция способны осуществить церебропротективные функции не только за счет снижения АД, что подтверждалось и в других работах [21]. Однако следует иметь в виду, что полученный вывод был основан лишь на 32 случаях развития деменции, что требует осторожности в интерпретации результатов.
   Существенный вклад в доказательство эффекта снижения АД на развитие деменции внесло исследование у афро-американцев [22]. Среди 2212 больных старше 65 лет, за которыми осуществлялось 5-летнее наблюдение, терапия АГ уменьшала риск повторного инсульта на 28%. При этом риск деменции снижался на 38–55%.

Рис. 1. Основные причины деменции.

Рис. 2. Другие причины деменции.

Рис. 3. Причины сосудистой деменции.

Рис. 4. Варианты сосудистой деменции.

Рис. 5. Факторы риска сосудистой деменции.

Рис. 6. АД и когнитивные функции у детей и подростков.

Рис. 7. АД и деменция.

 

Рис. 8. АГ и деменция.

 

Рис. 9. АД и уровень холестерина в возрасте 50 лет и риск БА в последующей жизни.

Рис. 10. Частота деменции в исследованиях Syst-Eur и SHEP.

Рис. 11. Общая смертность и все сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения.

 

Рис. 12. Повторные инсульты и ассоциированные расстройства (ТИА).

 

Рис. 13. Анализ когнитивной функции.


   Существенно, что в проводимых ранее исследованиях SHEP и ветеранском исследовании лечение диуретиками не оказало влияния на частоту деменции в сравнении с плацебо (рис. 10), что послужило поводом к предположению о специфических эффектах некоторых препаратов на развитие деменции. Также в исследовании MRC не было различий между группами b-блокатора, диуретика и плацебо [23], а в исследовании НОРЕ рамиприл не оказал профилактического эффекта на частоту деменции в сравнении с плацебо [24]. Эти данные давали основание до недавнего времени считать антагонисты кальция наиболее эффективным классом препаратов в профилактике деменции.
   Следующим этапом в изучении данной проблемы явилось исследование PROGRESS [25]. Это исследование продемонстрировало возможности терапии ингибиторами АПФ и их комбинации с диуретиками в профилактике повторного инсульта. При этом в группе активной терапии отмечено лишь недостоверное снижение общего количества случаев деменции на 12%, но значимое снижение частоты случаев деменции, связанных с инсультом, на 34% (p=0,03).
   В последние годы исследования в области профилактики деменции сосредоточились на относительно новом классе антигипертензивных препаратов – антагонистах рецепторов к ангиотензину (АТ) II. Это связано с целым рядом обстоятельств. Во-первых, стало известно, что уровень АТ II в ЦНС напрямую связан с объемом ишемии мозговой ткани. При этом чем выше АТ II, тем меньше объем поражения при экспериментальном инсульте. Согласно гипотезе Фурнье считается, что данный эффект обусловлен стимуляцией 2-го типа рецепторов к АТ [26]. Во-вторых, существуют клинические данные в пользу того, что препараты, увеличивающие уровень АТ II и стимуляцию 2-го типа рецепторов имеют преимущества в плане профилактики инсульта и его последствий [27]. Наконец, ряд исследований, выполненных в последние годы, продемонстрировал непревзойденную эффективность данного класса препаратов в профилактике не только инсульта, но и собственно деменции.
   Существенное улучшение когнитивных функций при лечении лозартаном в сравнении с гидрохлортиазидом было показано в работе M.Tadesco и соавт. [28]. В этой же работе были продемонстрированы и экономические преимущества такой терапии. Первым крупным исследованием, специально спланированным для оценки когнитивных функций, стало SCOPE [29] – международное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование эффектов кандесартана на основные сердечно-сосудистые события и когнитивную функцию у пожилых больных с мягкой и умеренной АГ. В него включали пациентов 70–89 лет с уровнем АД 160–179/90–99 мм рт. ст. и индексом деменции по шкале ММSE 24 и более. Всего были включены 4964 больных. Длительность наблюдения составила 2,5 года. Больные были рандомизированы на две группы. Первая получала кандесартан 8–16 мг, вторая – плацебо. При этом сопутствующая АГ терапия не регламентировалась. Исследование показало снижение риска инсульта на 23,6% (p=0,056) и риска нефатального инсульта на 27,8% в группе кандесартана и сопоставимое число всех сердечно-сосудистых осложнений. Отсутствие достоверных различий по изменению теста MMSE (индекс когнитивной функции) [30] объясняли как включением больных с высокими показателями ММSE, когда этот тест малоинформативен, так и недостаточным сроком наблюдения и широким использованием эффективной сопутствующей терапии. Тем не менее данное исследование не выявило преимуществ кандесартана в профилактике и коррекции нарушений мышления. Однако ряд показателей, характеризующих данную сферу, а именно уровень внимания и эпизодическую память, достоверно улучшился.
   Наиболее существенные результаты в отношении церебропротекции и АГ терапии в последние годы предъявило исследование MOSES [31]. В данном исследовании принимали участие больные, перенесшие мозговой инсульт. Группа активной терапии получала эпросартан в дозе 600 мг в стуки. При этом в отличие от исследования PROGRESS контрольная группа получала не плацебо, а антагонист кальция нитрендипин 10 мг в сутки, уже зарекомендовавший себя как препарат, эффективно профилактирующий мозговые осложнения АГ. Общая смертность, общее число сердечно-сосудистых событий и общее число мозговых осложнений явились первичными конечными точками, тогда как оценка когнитивных нарушений выносилась в качестве основной вторичной точки исследования. Основными результатами исследования стало снижение на 20% общей смертности и всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, снижение на 25% повторных инсультов и ассоциированных расстройств (транзиторные ишемические атаки – ТИА) и снижение на 30% первичных сердечно-сосудистых осложнений, а также сопоставимая частота деменции в обеих группах (рис. 11–13).
   Таким образом, в настоящее время мы можем с уверенностью сделать два основных вывода по анализируемой проблеме.
   1. Адекватная антигипертензивная терапия сопровождается существенным снижением риска развития деменции любой этиологии.
   2. Антагонисты кальция и антагонисты рецепторов к АТ II имеют самостоятельный нейропротективный эффект, включая профилактику деменции, помимо снижения АД.
   Учитывая столь обнадеживающие экспериментальные и клинические данные в отношении применения антагонистов рецепторов к АТII в качестве профилактики когнитивных расстройств (в частности, эпросартан), исследования в этом направлении активно продолжаются. Примером этого может служить начавшееся недавно широкомасштабное исследование VI фазы OSCAR, основной целью которого станет оценка эффектов терапии эпросартаном на когнитивные функции при анализе крупной когорты обследуемых (50 000 больных). Описание данного исследования и информация о его проведении появятся в наших следующих публикациях.   

Литература
1. Kokmen E et al. Epidemiology of dementia in Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1996;71: 275–82.
2. Jorm AF, Korten AE, Henderson AS. The prevalence of dementia: a quantitative integration of the literature. Acta Psychiatr Scand 1987; 76: 465–79.
3. Fleming KC et al. Dementia: Diagnosis and evaluation. Mayo Clin Proc 1995; 70: 1093–107.
4. Roman G. Vascular dementia: Distinguishing characteristics, treatment, and prevention. JAGS 2003; 51: S296–304.
5. Hachinski VC, Bowler JV. Vascular dementia. Neurology 1993; 43: 2159–60.
6. Hagnell O, Franck A, Grasbeck A et al. Vascular dementia in the Lundby study: 1. A prospective, epidemiological study of incidence and risk from 1957–1972. Neuropsychobiology 1992; 26: 43–9.
7. Nyenhuis DL, Gorelick PB. Vascular dementia: A contemporary review of epidemiology, diagnosis, prevention and treatment. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 1437–48.
8. Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: Genotypes, phenotype, and treatments. Science 1997; 275: 630–1.
9. Hofman A et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet 1997; 349: 151–4.
10. Stern Y et al. Influence of education and occupation on the incidence of Alzheimer’s disease. JAMA 1994; 271: 1004–10.
11. Roses AD. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer’s disease. Annu Rev Med 1996; 47: 387–400.
12. Henderson VW et al. Estrogen replacement therapy in older women: Comparisons between Alzheimer’s disease cases and non-demented control subjects. Arch Neurol 1994; 51: 896–900.
13. Tang M-X et al. Effect of estrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet 1996; 348: 429–32.
14. Birge SJ. Is there a role for estrogen replacement therapy in the prevention and treatment of dementia? J Am Geriatr Soc 1996; 44: 865–70.
15. McGeer PL et al. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer’s disease: A review of 17 epidemiologic studies. Neurology 1996; 47: 425–32.
16. Skoog I et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347: 1141–5.
17. Lande MB, Kaezorwski JM, Auinger P et al. Elevated blood pressure and decreased cognitive function among school-age children and adolescents in the United States. J Pediatr 2003; 143: 699–700.
18. DeCarli The role of cerebrovascular disease in dementia. Neurologist 2003; 9: 123–36.
19. World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. Diagnostic criteria for research. Geneva: World Health Organization, 1993.
20. Forette F et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 1347–51.
21. Morich FJ, Bieber F, Lewis JM et al. Nimodipine in the treatment of probable Alzhemier’s disease: results from two randomized trials. Clin Drug Invest 1996; 11: 185–95.
22. Murray MD, Lane KA, Gao S et al. Preservation of cognitive function with antihypertensive medication: a longitudinal analysis of community-based sample of African Americans. Arch Intern Med 2002; 162: 2090–6.
23. Lever AF, Brennan PJ. MRC trial of treatment in elderly hypertensives. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 941–2.
24. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet 2000; 355: 235–59.
25. PROGESS Collaborative Study Group. Randomised trial period of perindopril-based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient aschaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
26. Fournier A, Messerly F, Archad J et al. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: a hypothesis supported by recent clinical trials. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1343–7.
27. Lindholm LH, Ibsen T Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension study (LIFE). Lancet 2002; 359: 1004–10.
28. Tadesco MA, Ratti G, Menella G et al. Comparison of losartan and hydrochlorothiazide on cognitive function and quality of life in hypertensive patients. Am J Hypertens, 1999; 12: 1130–4.
29. Lithel H, Hansson L, Skoog I et al. The study of cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). J Hypertension 2003; 21: 875–86.
30. Folstein MF et al. “Mini-Mental State.” A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12: 189–98.
31. Schrander J, Luders S, Kulschewski A et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosaran compared with netrendipine for secondary prevention (MOSES study). Stroke 2005; 36: 1218–26.



В начало
/media/gyper/05_03/160.shtml :: Sunday, 22-Jan-2006 17:04:57 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster