Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 3/2005 ОБЗОРЫ

По материалам I Международного конгресса по предиабету и метаболическому синдрому: акарбоза признана препаратом выбора для профилактики сахарного диабета и инфаркта миокарда


М.Н.Мамедов

Отдел метаболических нарушений ФГУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Росздрава, Москва

В 90-х годах прошлого века медицинская общественность всего мира стала очевидцем открытия новой теории – теории метаболического синдрома. В последующем это явилось важным аргументом для объединения эндокринологов и кардиологов в борьбе с заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, к числу которых относятся инфаркт миокарда, мозговой инсульт и сахарный диабет. На протяжении последних 17 лет представления о метаболическом синдроме существенно изменились: от “новомодного” явления до серьезной медицинской и социальной проблемы. Ежегодно число исследований и публикаций, посвященных причинам, клиническим проявлениям и лечению метаболического синдрома, неуклонно растет.
   Возможно, на первый взгляд, ничего нового в этой теории и нет. Ведь нам давно известно, что у больных сахарным диабетом повышенное артериальное давление – явление нередкое, а вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний (и не только!) у лиц с ожирением очень высокая. В крупных исследованиях было показано, что ожирение, артериальная гипертония, повышенный уровень холестерина и сахарный диабет имеют тенденцию к частому сочетанию. Длительное наблюдение за пациентами с сочетанием этих нарушений свидетельствует о том, что риск развития инфаркта миокарда и инсульта в течение 10 лет у них в 3–4 раза выше по сравнению с людьми, имеющими один из факторов риска. Заслуга американского ученого G.Reaven – основоположника теории о метаболическом синдроме, заключается в том, что он впервые показал, что причиной взаимосвязи вышеуказанных изменений является нарушение действия инсулина в мембранах мышечной и печеночной клеток, приводящее к замедлению (нарушению) транспорта глюкозы внутрь клетки. Это явление называется “инсулинорезистентность”. В начальных стадиях для компенсации этого нарушения (по сигналу обратной связи) в поджелудочной железе синтезируется и выбрасывается в кровь большая концентрация инсулина, которая стимулирует развитие целого ряда проатерогенных изменений: артериальной гипертонии, нарушения липидного обмена, усиление тромбообразования. Вследствие постепенного истощения поджелудочной железы поэтапно развивается декомпенсация углеводного обмена: от скрытого (предиабет) до клинически манифестированного сахарного диабета. Одновременно увеличивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Итак, согласно современным представлениям метаболический синдром является сочетанием артериальной гипертонии, абдоминального ожирения (отложение жира в области живота), дислипидемии [повышение триглицеридов, “плохого” холестерина – ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение “хорошего” холестерина – ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)] и нарушения толерантности к глюкозе – предиабета (или сахарный диабет) [1].
   В апреле 2005 г. в Берлине состоялся I Международный конгресс по предиабету и метаболическому синдрому, в котором ученые из 50 стран мира обсуждали различные аспекты, включающие распространенность, генетические нарушения, лечение и профилактику метаболического синдрома [2].
   Первый день работы конгресса был посвящен определению и эпидемиологии метаболического синдрома. В последние годы критерии диагностики метаболического синдрома являлись предметом бурных дискуссий и претерпели определенные изменения. Изначально, для постановки диагноза “метаболический синдром” наряду с наличием артериальной гипертонии, предиабета (или сахарного диабета), дислипидемии было необходимо определение и инсулинорезистентности. Как известно, определение инсулинорезистентности по “золотому стандарту” – “эугликемический клямп-метод” является дорогостоящей процедурой, которую выполняют в стационарных условиях только с научной целью. В 1998 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила упрощенную схему выявления метаболического синдрома. Согласно данному определению наличие нарушения толерантности к глюкозе (предиабет) или сахарного диабета + два нарушения (ожирение/абдоминальное ожирение, артериальная гипертония, гипертриглицеридемия и низкий уровень ХС ЛПНП) позволяет поставить диагноз “метаболический синдром”. В настоящее время в европейских странах широко применяется модифицированный вариант этого определения (EGIR). В 2001 г. эксперты Образовательной программы США по холестерину выдвинули совершенно новые критерии, благодаря которым изучение метаболического синдрома стало более масштабным. Согласно этим критериям наличие трех из пяти компонентов (абдоминальное ожирение – окружность талии > 102/88 см для мужчин/женщин, уровень сахара натощак і6,1 ммоль/л, артериальная гипертония > 130/85 мм рт. ст., высокий уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л и низкий уровень ХС ЛПВП >1/1,3 ммоль/л для мужчин/женщин) достаточно для установления метаболического синдрома. Примечательно, что впервые для установления абдоминального ожирения предлагалось измерение только окружности талии без расчета индекса массы тела, что существенно облегчает работу врача амбулаторного звена. Таким образом, на сегодняшний день имеются две позиции выявления метаболического синдрома. По мнению экспертов, критерии, предложенные ВОЗ, преимущественно прогнозируют риск развития сахарного диабета, а критерии Образовательной программы США – предопределяют риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
   Первый рабочий день конгресса ознаменовался как парад эпидемиологических исследований, поскольку ученые 14 стран представили данные о распространенности метаболического синдрома в различных странах, этнических группах и разных социальных слоях общества. Так, в Китае, где традиционно сердечно-сосудистые заболевания распространены меньше, по сравнению с индустриально развитыми странами, метаболический синдром имеют 10% взрослого населения. В США, Австралии и европейских странах метаболический синдром выявляется у 15–25% взрослых и прослеживается четкая связь с возрастом, образом жизни и с выраженностью ожирения. В странах Средиземноморья зарегистрирован высокий темп развития метаболического синдрома (27%) среди лиц в возрасте 20–50 лет. В России подобные исследования не проводились, однако у наших ближайших соседей в Польше, где демографическая ситуация по сердечно-сосудистым заболеваниям сопоставима с нашей страной, метаболический синдром имеют 30% населения. Рекордное число больных было зарегистрировано среди городского населения Индии – 40%. Суммируя результаты национальных исследований, известный австралийский ученый P.Zimmet назвал метаболический синдром “пандемией XXI века”. На сегодняшний день число больных с метаболическим синдромом в 2 раза больше, чем число больных сахарным диабетом, и в ближайшие 20 лет ожидается его увеличение на 50%. Этот факт является серьезным аргументом для разработки единой стратегии по профилактике сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений.
   В рамках работы конгресса были доложены результаты первых национальных исследований по профилактике диабета среди больных с нарушением толерантности к глюкозе и метаболическими нарушениями. В исследовании DPP, проведенном в 27 клиниках США, 3224 пациента с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе были распределены в 3 группы: плацебо, лечение метформином 1700 мг в сутки и изменение образа жизни (снижение общей массы тела на 7% и 150 мин физической тренировки в неделю). В течение 3 лет по сравнению с контрольной группой (плацебо) изменение только образа жизни привело к существенному снижению риска развития сахарного диабета на 58%, а в группе лечения метформином снижение составило 31% [3]. Схожие результаты получены и финскими учеными [4]. Таким образом, изменение образа жизни является важным методом лечения больных с метаболическим синдромом на раннем этапе его развития.
   Известный английский ученый G.Alberti, которого чествовали в связи с его 40-летним юбилеем от начала исследований в области диабета, свое выступление построил вокруг весьма актуального вопроса: готовы ли мы лечить больных с метаболическим синдромом? Метаболический синдром является многокомпонентным нарушением. На сегодняшний день не существует специфической терапии: имеются препараты, улучшающие инсулиночувствительность, и возможна коррекция каждого компонента – по принципу “полифилия”. Тем не менее только результаты многоцентровых исследований могут позволить решить вопрос о медикаментозной коррекции метаболического синдрома. Как правило, в исследования, проведенные за последние десятилетия, с применением гипотензивных и гиполипидемических препаратов включались и группы больных сахарным диабетом. В частности, в исследованиях CARDS (аторвастатин), HPS (симвастатин), HOPE (рамиприл), CAPPP (каптоприл), LIFE (лозартан) было показано, что у больных сахарным диабетом в сочетании с метаболическими нарушениями агрессивная гипотензивная и липидснижающая терапия приводит к достоверному снижению сердечно-сосудистых осложнений [5]. Эти данные позволяют косвенно подтверждать эффективность этих групп препаратов у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета. Исследования, посвященные профилактике сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у больных с предиабетом – нарушением толерантности к глюкозе, малочисленны. В настоящий момент продолжаются несколько исследований с использованием антагониста к рецептору ангиотензина – валсартана против прандиального регулятора глюкозы (Navigator Trial), ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) против розиглитазона (DREAM) и антагониста к рецептору ангиотензина – телмисартана против рамиприла и плацебо (ONTARGET и TRANSCEND). По окончанию этих исследований (2007–2008 гг.) ученые могут получить ответ на вопрос об эффективности применения ингибиторов АПФ, антагонистов к рецепторам ангиотензина и гипогликемических препаратов в плане профилактики заболеваний, связанных с атеросклерозом, и сахарного диабета у больных с высоким коронарным риском без явного сахарного диабета.
   Результаты первого из закончившихся крупных исследований STOP-NIDDM Trial, посвященного применению акарбозы у больных с нарушением толерантности к глюкозе, были встречены бурным интересом участников конгресса. Исследование проводилась с 1998 по 2001 г. (продолжительность 3,3 года) в 9 странах мира (Канада, Германия, Австрия, Норвегия, Дания, Швеция, Финляндия, Израиль и Испания). Главной целью исследователей был ответ на вопрос: может ли акарбоза – антигипергликемический препарат, снизить риск развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений у больных предиабетом – нарушением толерантности к глюкозе и высоким коронарным риском? Наряду с этим изучалось влияние акарбозы на широкий спектр метаболических нарушений: параметры липидного спектра, чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе и артериальное давление. В нашей стране акарбоза зарегистрирована под названием “Глюкобай”. В исследование были включены 1429 больных (мужчины и женщины, средний возраст 55 лет) с нарушением толерантности к глюкозе (уровень глюкозы натощак <7,8 ммоль/л и через 2 ч после ТТГ 7,8–11,1 ммоль/л). Пациенты путем рандомизации были распределены в две группы: I группа получала акарбозу по нарастающей схеме 100 мг 3 раза в сутки, II группа – плацебо. По окончанию исследования в группе плацебо у 41% диагностирован сахарный диабет, тогда как у больных, получавших акарбозу, этот показатель оказался меньшим – 32%. Иными словами, терапия акарбозой достоверно снизила частоту развития сахарного диабета на 36% по сравнению с группой плацебо [6]. Кроме того, систематический прием акарбозы способствовал возвращению к нормальной толерантности к глюкозе у 35% больных, тогда как в группе больных, получавших плацебо, этот показатель был достоверно ниже. Таким образом, по сравнению с плацебо лечение акарбозой не только снижает риск возникновения сахарного диабета, но и значительно увеличивает вероятность нормализации нарушений углеводного обмена.
   Второй важной задачей этого исследования была оценка влияния терапии акарбозой на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Другими словами, исследователи прослеживали связь между снижением постпрандиальной гликемии и целого ряда сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, впервые возникшая стенокардия, необходимость проведения коронарной реваскуляризации, развитие сердечной недостаточности и цереброваскулярной патологии). Независимыми экспертами (3 кардиолога) было установлено, что через 2,5 года наблюдения становится очевидным преимущество терапии акарбозой по сравнению с плацебо в плане предупреждения развития инфаркта миокарда. Так, если в группе плацебо у 19 зарегистрирован инфаркт миокарда, то среди больных, получавших акарбозу, только у 2 развился инфаркт миокарда. Следовательно, акарбоза способствовала снижению риска развития инфаркта миокарда у больных с нарушением толерантности к глюкозе на 91% по сравнению с плацебо. Более того, эксперты установили, что риск развития любого сердечно-сосудистого события на фоне акарбозы снизился на 46%. Полученные результаты сопоставимы с эффективностью гипотензивных и гиполипидемических препаратов, что является важным аргументом для применения акарбозы не только с целью предотвращения сахарного диабета, но и сердечно-сосудистых осложнений у больных с нарушением толерантности к глюкозе.
   При анализе данных исследования STOP-NIDDM возникает логичный вопрос: связана ли эффективность акарбозы со снижением риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений только с действием на постпрандиальный уровень глюкозы? Какова роль акарбозы в лечении метаболического синдрома, в состав которого входит не только нарушение толерантности к глюкозе, но и дислипидемия, артериальная гипертония и абдоминальное ожирение? Лица, принимавшие участие в этом исследовании, имели различные факторы риска: у 46% выявлена артериальная гипертония, у 56% – дислипидемия и у 78% – избыточная масса тела или ожирение. Иными словами, большинство больных имели основные проявления метаболического синдрома. К сожалению, исследователи не изучали эффективность акарбозы отдельно у больных с нарушением толерантности в сочетании с метаболическим синдромом [7]. Однако согласно представленным результатам лечение акарбозой 300 мг в сутки приводило к плавному снижению уровня артериального давления (АД) на 3 мм рт. ст., что оказалось достоверно больше по сравнению с плацебо-эффектом. Уже через 250 дней от начала терапии отмечалось заметное снижение риска развития артериальной гипертонии, так как только у 78 человек из 682 зарегистрированы инциденты повышения АД, а в группе получавших плацебо число больных с вновь выявленным АД было достоверно больше (у 115 человек из 686). Согласно этим результатам акарбоза в течение 3 лет снижает риск развития новых случаев артериальной гипертонии на 34%. Этот результат особенно важен еще и по той причине, что артериальная гипертония является одним из важных факторов, стимулирующим риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных с метаболическим синдромом. Еще одним положительным эффектом акарбозы является влияние на уровень триглицеридов, повышение которого – один из основных компонентов метаболического синдрома. В исследовании STOP-NIDDM пациенты исходно имели мягкую и умеренную гипертриглицеридемию. При длительном лечении акарбозой отмечено достоверное снижение концентрации триглицеридов. Метаболические эффекты акарбозы сочетались со стабильным снижением массы тела. Таким образом, акарбоза не только предотвращает увеличение постпрандиальной концентрации сахара в крови, но и позитивно действует на другие метаболические нарушения. Без сомнения, основным механизмом действия акарбозы является блокирование альфа-глюкозидазы – кишечного фермента, участвующего в расщеплении сложных углеводов в тонком кишечнике. В результате этого снижается всасывание глюкозы на ранней стадии пищеварения. Углеводы в неизменном виде продолжают двигаться к нижним отделам тонкого кишечника, а затем и толстого кишечника. Абсорбция углеводов растягивается до 3–4 ч. При нарушении толерантности к глюкозе и сахарном диабете акарбоза предупреждает токсическое воздействие повышенного уровня сахара на бета-клетки поджелудочной железы. При систематическом и длительном приеме акарбоза способствует нормализации чувствительности к инсулину и снижению инсулинорезистентности, развивающейся после приема пиши и в период ее всасывания. Этот период занимает в общей сложности до 20 ч в сутки. Надо заметить, что акарбоза не является стимулятором секреции эндогенного инсулина, а действует локально – на уровне кишечника (не всасываясь в кровь) и не оказывает системного токсического действия. Единственным побочным эффектом акарбозы, так же как и большинства препаратов с локальным действием, является метеоризм и вызываемый им дискомфорт в желудочно-кишечном тракте. Эти эффекты отмечаются в первые дни лечения и по мере адаптации организма заметно снижаются на протяжении первого месяца лечения. Применяя принцип “медленное начало и медленное действие” и соблюдая диету с ограничением приема легкоусвояемых углеводов, можно избежать этих побочных действий.
   На конгрессе были представлены результаты первого многоцентрового российского исследования АПРЕЛЬ. Это исследование интересно тем, что было инициировано отечественными кардиологами (руководитель проф. И.Е.Чазова), и целью его было изучение эффективности двух доз акарбозы (150 и 300 мг в сутки) по сравнению с эффективностью соблюдения гипокалорийной диеты (дефицит 500–600 ккал) у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета. В исследование с продолжительностью 24 нед были включены 383 пациента в 17 исследовательских центров России. Исходно пациенты имели абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальную гипертонию I степени и комбинированную гиперлипидемию (гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию) [8]. По окончанию исследования была обнаружена абсолютная идентичность метаболических эффектов двух доз акарбозы у больных с метаболическим синдромом. Полученные результаты превзошли все ожидания. За 6 мес лечение акарбозой привело к снижению массы тела в среднем на 9 кг, что оказалось достоверно большим по сравнению с соблюдением только диеты. Аналогичная тенденция получена и по изменению окружности талии. У 70% больных отмечалась нормализация уровня постпрандиальной глюкозы в крови, что сочеталось с незначительным снижением уровня глюкозы натощак. Интересно, что за период лечения акарбозой отмечается достоверное снижение АД на 8–13% и у большинства больных достигнуты целевые уровни АД. Лечение акарбозой, так же как и диетотерапией, привело к заметному снижению уровня триглицеридов и увеличению концентрации ХС ЛПВП. Таким образом, по результатам многоцентрового российского исследования можно прийти к следующему заключению: у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета акарбоза в дозе 150–300 мг в сутки способствует нормализации нарушений углеводного и липидного обмена, достоверному снижению массы тела и АД. Это положение позволяет рассматривать акарбозу не только в качестве антигипергликемического препарата, но и как средство с широким метаболическим потенциалом. Другие метаболические эффекты акарбозы особенно заметны при сочетании нескольких нарушений, например у больных с метаболическим синдромом.
   На заседании, посвященном роли акарбозы в лечении больных с нарушением толерантности к глюкозе и метаболическим синдромом, мы задали вопрос одному из ведущих эндокринологов мира, канадскому профессору J.L. Chiasson: можно ли считать акарбозу препаратом выбора для патогенетической терапии больных с метаболическим синдромом? На наш взгляд, его ответ прекрасно характеризует место глюкобая при определении тактики лечения больных с метаболическим синдромом. “Несомненно, систематическое применение акарбозы способствует прекрасному компенсированию нарушений углеводного обмена уже на начальных этапах его развития, что сочетается с его другими позитивными метаболическими эффектами. Однако при выраженных нарушениях липидного обмена и артериального давления целесообразно сочетание акарбозы с гиполипидемическими и гипотензивными препаратами”.
   В целом работу I Международного конгресса можно считать весьма успешным и плодотворным, поскольку были обсуждены актуальные вопросы критерий диагностики, распространенности и профилактики метаболического синдрома. Однако стратегия медикаментозной коррекции больных с метаболическим синдромом остается открытой. Вероятно, в будущем это будет главной задачей крупных долгосрочных исследований.

Литература
1. Reaven GM. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2003 June; 88(6): 2399–403.
2. Abstracts book of I International Congress on “Prediabetes” and the Metabolic Syndrome. Berlin 13–16 April 2005.
3. Diabetes Prevention Program research group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403.
4. Tuomilehto J, Lindstrom J, Ericsson J et al. Prevention of type – diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343–50.
5. Valensi P et al. All in one (Diabetes and the Heart). Merck Sante, 2004.
6. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus^ The Stop-NiDDM trial . Lancet 2002; 359:2072–7.
7. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R. et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaires glucose tolerance. The Stop-NIDDM trial. JAMA 2003; 290:486–94.
8. Мычка В.Б., Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. Первые результаты российской программы по изучению эффективности применения акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией (АПРЕЛЬ). Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3 (6): 66–73.



В начало
/media/gyper/05_03/173.shtml :: Sunday, 22-Jan-2006 17:04:59 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster