Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 3/2005 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Антагонисты АТ1-рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии?


В.И.Подзолков, В.А.Булатов, Е.А.Сон

Кафедра факультетской терапии №1 Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

Введение
   
В последние годы крупномасштабные исследования показали, что антигипертензивная терапия позволяет существенно снизить риск сосудистых осложнений артериальной гипертензии – АГ (острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца – ИБС, гипертензивной нефропатии), улучшить состояние органов-мишеней и даже способствовать их обратному развитию. Появился термин “beyond the blood pressure control”, означающий, что органопротективный эффект препарата обусловлен не только и не сколько гипотензивным действием, сколько его дополнительными свойствами. Одним из объяснений органопротективного эффекта антигипертензивных препаратов может быть позитивное влияние на состояние микроциркуляции, обратное развитие ремоделирования капиллярного русла.
   Целью настоящего исследования явилось изучение влияния антагониста ангиотензиновых (АТ1) рецепторов валсартана на состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью (ГБ).

Материал и методы
   
Обследовано 20 больных (12 мужчин, 8 женщин) ГБ II стадии мягкого и умеренного течения без сопутствующей кардиальной патологии. Средний возраст составил 54,1±11,0 лет, длительность заболевания – 12,7±7,5 лет.
   В исследование не включали больных с I и III стадиями ГБ, симптоматической АГ, АГ тяжелого или кризового течения, выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина крови >2,4 мг%) и печени (повышение активности АлАТ и/или АсАТ в 2 раза и более выше верхней границы нормы), гипо- или гиперкалиемией.
   За 7–10 дней до начала исследования отменяли все антигипертензивные препараты. На фоне отмены антигипертензивной терапии измеряли артериальное давление (АД) в положении сидя, проводили суточное мониторирование АД (СМАД), исследовали состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции. После этого назначали валсартан (препарат “Диован”) в суточной дозе 80 мг. Доза препарата оставалась фиксированной на весь период исследования. Через 8 нед периода наблюдения повторно измеряли офисное АД, проводили СМАД, исследовали состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции.
   Критериями эффективности терапии считали достижение целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) либо снижение систолического АД (САД) и/или диастолического (ДАД) на 10% или более от исходного уровня.
   СМАД проводили с помощью аппарата ТМ-2421 (AND, Япония), осуществляющего регистрацию одновременно аускультативным и осциллометрическим методами. Исследование начинали в 9:00–11:00 ч. Измерения осуществляли каждые 20 мин в дневное время (07:00–22:30) и 30 мин – в ночной период (23:00–06:30). По данным СМАД, анализировали усредненные показатели САД, ДАД, частоту сердечных сокращений (ЧСС) в периоды бодрствования, сна и за сутки в целом, вариабельность АД (стандартное отклонение САД и ДАД), степень ночного снижения (СНС) АД (процент снижения АД в ночные часы), гипертоническую нагрузку (доля измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы в общем числе регистраций). Нормальными значениями считали АД ниже 130/80 мм рт.ст. за сутки, ниже 140/90 мм рт. ст. днем и ниже 120/70 мм рт.ст. ночью.
   Центральную гемодинамику изучали посредством эхокардиографического исследования сердца на аппарате МК-500 (США). Во время исследования определяли конечный систолический и диастолический объемы левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки, фракцию выброса, ударный объем левого желудочка, ЧСС. На основании этих показателей рассчитывали среднегемодинамическое АД (срАД), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).
   Исследование микроциркуляции проводили методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01 (НПО “Лазма”, Россия). В ходе компьютерной обработки ЛДФ-граммы вычисляли средний показатель микроциркуляции (ПМ), его среднеквадратичное отклонение (СКО) и коэффициент вариации (КВ), производили анализ амплитудно-частотного спектра (АЧС).
   По результатам ЛДФ определяли гемодинамический тип микроциркуляции (гиперемический, нормоциркуляторный, спастический и застойно-стазический). Основным критерием считали соотношение ПМ в покое и резерв капиллярного кровотока (РКК) в окклюзивной пробе (ОП).
   Исследование дополняли функциональными пробами: дыхательной (ДП), постуральной (ПП) и ОП с регистрацией исходного значения ПМ, минимального значения ПМ во время окклюзии (Mmin), максимального значения ПМ после снятия окклюзии (Mmax), на основании которых рассчитывали РКК.   

Рис. 1. Соотношение типов микроциркуляции до и после 8-недельного лечения валсартаном.

 

 

Таблица 1. Динамика показателей СМАД на фоне 8-недельного приема валсартана

 

Показатель

Исходно

Через 8 нед лечения

D,%

 

САД, мм рт. ст.

141,8±12,3

129,9±8,5

-8,4*

 

ДАД, мм рт. ст.

98,7±7,9

86,9±8,3

-11,9**

Сутки

ЧСС, уд/мин

66,1±6,2

65,8±5,9

-0,5

 

Вариабельность САД, мм рт. ст.

16,3±4,4

11,8±3,7

-27,6**

 

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.

8,9±2,7

8,0±2,6

-10,1

 

ДИПН САД, %

79,9±9,4

51,0±5,5

-36,2***

 

ДИПН ДАД, %

91,8±11,3

59,3±6,9

-35,4***

 

САД, мм рт. ст.

154,4±15,0

140,5±11,6

-8,9**

 

ДАД, мм рт. ст.

103,6±7,5

91,9±8,6

-11,3***

День

ЧСС, уд/мин

73,5±6,7

74,2±8,3

1,0

 

Вариабельность САД, мм рт. ст.

17,9±5,1

13,0±4,8

-27,2*

 

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.

9,7±3,1

8,1±2,7

-16,5

 

ДИПН САД, %

86,9±8,6

65,8±7,6

-24,3**

 

ДИПН ДАД, %

95,6±10,9

67,7±8,1

-29,2**

 

САД, мм рт. ст.

129,2±10,4

119,3±6,5

-7,7**

 

ДАД, мм рт. ст.

93,7±8,6

82,0±8,4

-12,5***

Ночь

ЧСС, уд/мин

58,6±6,6

57,5±5,7

-1,9

 

Вариабельность САД, мм рт. ст.

13,3±4,2

8,3±1,9

-38,1***

 

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.

7,2±2,4

8,0±1,9

11,1

 

ДИПН САД, %

89,2±11,5

67,1±14,6

-24,8**

 

ДИПН ДАД, %

84,2±8,2

64,2±6,5

-23,8*

 

СНС САД, %

16,1±1,2

15,1±2,6

-6,2

 

СНС ДАД, %

9,7±1,9

10,8±1,3

-11,3

Примечание. Здесь и далее: ДИПН – доля измерений, превышающих норму. *р<0,05; *р<0,005; ***р<0,0005.

Таблица 2. Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне лечения валсартаном

Показатель

Исходно

Через 8 нед лечения

D,%

СрАД, мм рт. ст.

120,5±9,3

108,1±8,8

-10,3**

ЧСС, уд/мин

73,5±6,7

74,2±8,3

1,0

УИ, мл/м2

38,1±2,1

41,5±2,9

8,9

СИ, л/мин/м2

2,8±0,1

3,1±0,3

10,7

ОПСС динґс/см5

1955,9±196,9

1596,1±135,5

-18,4*

*р<0,05; ** р<0,005.

Таблица 3. Динамика показателей микроциркуляции на фоне лечения валсартаном

Показатель

До лечения

Через 8 нед лечения

D,%

ПМ, перф. ед.

4,9±0,4

5,7±0,4

16,3*

АПК, перф. ед.

0,37±0,07

0,57±0,06

54,1*

АМК, перф. ед.

0,41±0,02

0,65±0,07

58,5**

Степень снижения ПМ в ДП, %

12,7±1,5

23,3±3,2

83,5**

Степень снижения ПМ в ПП, %

22,5±2,2

34,6±3,4

53,8**

РКК,%

198,4±213,4

261,5±276,5

31,8*

*р<0,05; **р<0,005; ***р<0,0005.

Рис.2. Динамика ОППС и ПМ в процессе лечения.

 

Результаты
   
На фоне 8-недельного приема валсартана в дозе 80 мг в сутки удовлетворительного эффекта (т.е. снижения САД и/или ДАД на 10% от исходного или достижения целевого уровня) удалось добиться у 75% больных. При этом желаемое снижение ДАД отмечено у 75% пациентов, тогда как удовлетворительная динамика САД зафиксирована у 30% включенных в исследование. На основании этого можно сделать вывод, что валсартан показан при преимущественно диастолической АГ.
   Динамика показателей СМАД в процессе лечения валсартаном представлена в табл. 1. Через 8 нед САД за сутки, день и ночь снизилось соответственно на 8,4% (р<0,05), 8,9% (р<0,005) и 7,7% (р<0,005). Динамика ДАД составила за те же периоды -11,9% (р<0,0005), -11,3% (р<0,0005) и -12,5% (р<0,0005). Средняя ЧСС достоверно не изменилась.
   Существенно уменьшилась вариабельность САД: за сутки (на 27,6%, р<0,0005), день (на 27,2%, р<0,05) и ночь (на 38,1%, р<0,0005). Вариабельность ДАД претерпела несколько меньшую динамику, не достигнув уровня достоверности (см. табл. 1). СНС САД за период наблюдения недостоверно снизилась с 16,1±2,8 до 15,1±2,6%. СНС ДАД возросла с 9,7±1,9 до 10,8±1,3%.
   ДИПН САД достоверно снизилась за сутки в целом (на 36,2%, р<0,0005), дневной (на 24,3%, р<0,005) и ночной (на 24,8%, р<0,005) периоды. ДИПН ДАД за те же периоды мониторирования уменьшилась соответственно на 35,4% (р<0,0005), 29,2% (р<0,005) и 23,8% (р<0,05).
   Динамика показателей центральной гемодинамики в процессе лечения валсартаном представлена в табл. 2. Среднегемодинамическое АД достоверно снизилось на 10,3% (р<0,005). ЧСС практически не изменилась. СИ увеличился с 2,8±0,1 до 3,1±0,3 л/мин/м2, УИ – с 38,1±2,1 до 41,5±2,9 мл/м2, однако различия не достигли уровня достоверности. ОПСС, до лечения значительно превышавшее нормальные значения (1955,9±196,9 динґс/см5), в процессе лечения достоверно снизилось (на 18,4%) и достигло уровня 1596,1±135,5 динґс/см5 (р<0,05).
   На фоне приема валсартана наблюдалось увеличение основных показателей микроциркуляции. ПМ возрос на 15,1% (р<0,05), не превысив при этом верхнюю границу нормы. Анализ АЧС ЛДФ-граммы выявил достоверное увеличение амплитуды пульсовых колебаний – АПК (на 43,9%, р<0,05) и амплитуды медленных колебаний – АМК (на 32,3%, р<0,05). Степень снижения ПМ в ДП исходно составила 12,7±1,5% при норме 18–27%. В процессе лечения данный показатель достоверно увеличился, достигнув 23,3±3,2% (р<0,005). При проведении ПП исходно сниженная степень снижения ПМ через 8 нед существенно возросла и достигла 34,6±3,4% (р<0,0005). Cреднее значение РКК до лечения составило 198,4±213,4% (при норме 240–300%). Через 8 нед приема валсартана РКК достоверно увеличился до уровня 261,5±276,5%.
   Большинство пациентов, включенных в исследование, до лечения имели гиперемический (40%) тип микроциркуляции, несколько реже встречались спастический (30%) и нормоциркуляторный (30%) типы. Застойно-стазический тип микроциркуляции не выявлялся (рис. 1). Через 8 нед лечения достоверно возросло число больных с нормоциркуляторным вариантом периферического кровотока (до 50%) преимущественно за счет уменьшения доли спастического типа (до 15%) и, в меньшей степени, гиперемического типа микроциркуляции (до 35%). Ни у одного пациента не произошло трансформации типа микроциркуляции в застойно-стазический (см. рис. 1).

Обсуждение
   
В настоящее время антагонисты АТ1-рецепторов зарекомендовали себя как препараты первой линии у больных ГБ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, нефропатией (протеинурией или микроальбуминурией), гипертрофией левого желудочка.
   Антигипертензивная эффективность и безопасность валсартана при ГБ подтверждена рядом рандомизированных исследований.
   Нами при анализе результатов СМАД отмечено, что валсартан достоверно снижал среднесуточное, дневное и ночное как САД, так и ДАД. При этом динамика ДАД за все периоды мониторирования оказалась более выраженной (см. табл. 1). Объяснением тому может служить основной механизм действия препарата: снижение ОПСС вследствие устранения прессорного влияния ангиотензина II. Действительно, по данным эхокардиографического исследования выявлено достоверное уменьшение ОПСС в процессе лечения валсартаном.
   На фоне приема валсартана нами отмечено достоверное уменьшение вариабельности САД за все периоды СМАД. Вариабельность ДАД изменилась в меньшей степени. Степень ночного снижения как САД, так и ДАД достоверно не изменилась, оставаясь в пределах “dipper”, подтверждая отсутствие негативного влияния препарата на циркадный ритм АД.
   Наибольший интерес представляют изменения состояния микроциркуляции на фоне приема валсартана (табл. 3).
   ПМ прямо пропорционален скорости движения эритроцитов в капиллярах, уровню тканевого гематокрита и количеству функционирующих капилляров. На фоне 8-недельного приема валсартана ПМ увеличился на 16,3%, свидетельствуя об увеличении объемного периферического кровотока. Это обусловлено в первую очередь вазодилатирующим эффектом препарата (рис. 2).
   У здоровых лиц АПК составляет 0,4–0,6 перф. ед. Исходное значение АПК было несколько снижено (0,37±0,07 перф. ед.). В процессе лечения этот показатель достоверно увеличился, достигнув нормы. Таким образом, валсартан улучшает проведение пульсовых волн на периферические микрососуды.
   В обследованной группе больных исходная АМК составила 0,41±0,02 перф. ед. На фоне лечения прирост АМК составил практически 60%, что позволяет говорить о позитивном влиянии валсартана на основные структурно-функциональные компоненты микрососудов.
   Уменьшение степени снижения ПМ в ДП у обследованных больных, по-видимому, было обусловлено наличием исходного спазма приносящих микрососудов. В процессе лечения валсартаном реакция на задержку дыхания стала более выраженной за счет разрешения вазоспазма.
   Исходно степень снижения ПМ в ПП была сниженной, что возможно при наличии микроангиопатии, исходного спазма приносящих микрососудов или стаза-застоя крови. На фоне терапии она достоверно увеличилась на 53,8%, свидетельствуя об улучшении функционирования прекапиллярных сфинктеров, уменьшении явлений спазма и застоя в приносящих микрососудах.
   До начала лечения РКК был снижен (198,4±213,4% при норме 240–295%). Через 8 нед приема валсартана РКК достоверно возрос, достигнув нормы.
   Наиболее часто у обследованных больных встречался гиперемический тип микроциркуляции, несколько реже – спастический и нормоциркуляторный типы. В процессе лечения существенно увеличилось число пациентов с нормоциркуляторным типом за счет уменьшения встречаемости спастического типа. Таким образом, валсартан наиболее эффективен при спастическом типе микроциркуляции. Внимания заслуживает и тот факт, что число больных с застойно-стазическим типом микроциркуляции не увеличилось. Следовательно, достигнутый вазодилатирующий эффект можно считать адекватным.   

Выводы
   
1. Валсартан является эффективным антигипертензивным препаратом. В дозе 80 мг в сутки удовлетворительный результат достигнут у 75% пациентов. Валсартан оказывает преимущественное влияние на уровень ДАД, не нарушая циркадный ритм АД.
   2. Механизм действия валсартана обусловлен вазодилатирующим эффектом, что подтверждается значительным уменьшением ОПСС.
   3. Валсартан оказывает позитивное влияние на состояние микроциркуляции: увеличивает величину периферического кровотока, улучшает проведение пульсовых волн на периферические микрососуды, нормализует функциональную активность эндотелия капилляров и прекапиллярных сфинктеров, увеличивает эффективность венуло-артериолярных реакций.
   Лечение валсартаном приводит к перераспределению типов микроциркуляции в пользу нормоциркуляторного типа. Наибольший эффект можно ожидать при спастическом варианте микроциркуляции

Литература
1. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., Самойленко В.В. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. Кардиология 2003; 5: 60–67.
2. Levy BI. Microcirculation in hypertension. A new target for treatment? Circulation 2001; 104: 735–740.
3. Noon JP, Walker BR, Webb DJ et al. Impaired microvascular dilation and capillary rarefaction in young adults with a predisposition to high blood pressure. J Clin Invest 1997; 99: 1873–79.
4. Флоря В.Г., Беленков Ю.Н. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кардиология 1996; 12: 72–77.
5. Struijker Boudier HAJ, Le Noble JLML, Messig MWJ et al. The microcirculation and hypertension. J Hypertens 1992; 10(Suppl. 7): S147–S156.
6. Struijker Boudier HAJ. The role of the microcirculation in the pathogenesis of hypertension. Medicographia 1999; 21: 30–3.
7. Struijker Boudier HAJ. Hypertension and the microcirculation. In: Kaplan N, ed. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London.: Lippincott Williams & Wilkins; 2002: 49–55.
8. Isoyama S. Coronary vasculature in hypertrophy. In: Sheridan D.J., ed. Left Ventricular Hypertrophy, 1st ed. London.: Churchill Ltd; 1998: 29–36.
9. Marcus ML, Harrison DG, Chilian WM et al. Alterations in the coronary circulation in hypertrophied ventricles. Circulation 1987; 75(Suppl I): I19–I25.
10. Breisch EA, White EC, Nimmo LE, Bloore CM. Cardiac vasculature and flow during pressure-overload hypertrophy. Am J Physiol 1986; 251(5Pt. 2): H1031–H1037.
11. Strauer B.E. Significance of coronary circulation in hypertensive heart disease for development and prevention of heart failure. Am J Cardiol 1990; 65: 34G–41G.
12. Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA. Microalbumiuria as predictor of vascular disease in non-diabetic subjects. Islington. Diabetes Surv. Lancet 1988; 2: 530–3.
13. Herrera-Acosta J. The role of systemic and glomerular hypertension in progressive glomerular injury. Kidney Int 1994; 45(Suppl. 45): S6–S10.
14. Ritz E, Orth S, Weinreich T, Wagner J. Systemic hypertension versus intraglomerular hypertension in progression. Kidney Int. 1994; 45: 438–42.
15. Baumbach GL, Heistad DD. Remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension. Hypertension 1989; 13: 968–72.
16. Gavras H, Brunner HR. Role of angiotensin and its inhibition in hypertension, ischemic heart disease, and heart failure. Hypertension 2001; 37 (Pt.2): 342–5.
17. Simon G, Illyes G. Structural vascular changes in hypertension. Role of angiotensin II, dietary sodium supplementation, and sympathetic stimulation, alone and in combination in rats. Hypertension 2001; 37: 255–260.
18. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L et al. On behalf of the CATCH investigators. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20: 2293–300.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A, Harder S, Rietbrock N. Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation 1998; 98: 2037–42.
20. Dahlof B, Zanchetti A, Diez J et al. Effects of losartan and atenolol on left ventricular mass and neurohormonal profile in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2002; 20: 1855–64.
21. Jafar TH, Schmid CH, Landa M et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001; 135: 73–87.
22. Locatelli F, Carbarns IRI, Maschio G. et al. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. Long-term progression of chronic renal insufficiency in the AIPRI extension study. Kidney Int 1997; 52(Suppl. 63): S63–S66.
23. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G. et al. Renal function and requirements for dialisis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet 1998; 352: 1252–56.
24. Brenner B, Cooper M, de Zeeuw D et al. Effect of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–9.
25. Lewis E, Hunsicker L, Clarke W. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl J Med 2001; 345: 851–60.
26. Viberti G., Wheeldon N.M. MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672–8.
27. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
28. Cohn JN, Tognoni G. for the Valsartan in Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–75.
29. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1414–21.
30. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151–83.
31. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ-1). РМЖ 2000; 8: 318–46.
32. White WB, Dey HM, Schulman P. Assessment of the daily blood pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild to moderate hypertension. Am Heart J 1989; 118: 782–795.
33. Бранько В.В., Вахляев В.Д., Камшилина Л.С., Маколкин В.И. Применение метода лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии. Росс. мед. журн. 1998; 3: 34–38.
34. Маколкин В.И., Бранько В.В., Богданова Э. А. Метод лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии. М.; 1999; 48 с.
35. Козлов В.И., Мач Ф.Б., Литвин О.А. и др. Метод лазерной допплеровской флоуметрии. М.: 2001; 22 с.
36. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И. и др. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. Кардиология. 2002; 7: 36–40.
37. Ивлева А.Я. Новые перспективы в лечении артериальной гипертонии. Антагонист ангиотензина II валсартан (диован). Тер. арх. 1998; 9: 85–8.
38. Chobanian A.V., Bakris G.L., Cushman W.C., et al. The Seventh Report of the National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560–72.
39. Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003; 21: 1011–53.
40. Oparil S, Dyke S, Harris F et al. The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of patients with essential hypertension. Clin Ther 1996; 18: 797–810.
41. Pool J, Oparil S, Hedner T et al. Dose-responsive antihypertensive efficacy of valsartan, a new angiotensin II-receptor blocker. Clin Ther 1998; 20: 1106–14.
42. Verdecchia P, Schillaci G. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring. In.: White WB ed. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. Totowa, NJ 2001; 191–218.
43. Neutel J, Weber M, Pool J et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours. Clin Ther 1997; 19: 447–58.
Lasko BH, Laplante A, Hebert D, Bonnefis-Boyer S. Canadian valsartan study in patients with mild-to-moderate hypertension. Blood Press Monit 2001; 6: 91–9.



В начало
/media/gyper/05_03/207.shtml :: Sunday, 22-Jan-2006 17:05:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster