Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 11/N 4/2005 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Оценка эффективности и безопасности комбинированной гипотензивной терапии у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца


Н.В.Мезенцева, М.В.Леонова, Ю.Б.Белоусов

Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва

Проблема эффективного лечения артериальной гипертонии (АГ) существует почти 50 лет, с периода появления первых гипотензивных препаратов, но эффективность с позиции улучшения прогноза больных стала целью лечения в последние годы. Решение данной проблемы в настоящее время связано не с поиском новых классов препаратов, а с изменением тактики фармакотерапии, в частности применением комбинированной гипотензивной терапии.
   По заключению экспертов ЕОГ-ЕОК, "выбор первого препарата малозначим ввиду потребности абсолютного большинства пациентов в комбинированной терапии" (из рекомендаций ЕОГ-ЕОК, 2003) [1]. По результатам крупного клинического исследования HOT-Study, потребность в комбинированной терапии для достижения главной цели лечения АГ составила 63–74% в зависимости от категории риска больных [2]. В Российском крупном проспективном клиническом исследовании РОСА также была показана высокая частота применения комбинированной терапии (73,3%) для достижения целевого уровня артериального давления (АД) [3]. В ряде других крупных отечественных клинических исследований (ИНИЦИАТИВА, КВАДРИГА, ПРИЗ, ФЛАГ, ФАГОТ) монотерапия была эффективна лишь у 45–64% больных с АГ, а по данным реальной клинической практики НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова – лишь у 32% пациентов [4].
   Преимущества комбинированной терапии заключаются в достижении эффективного контроля АД у большинства пациентов, дополнительной защиты органов-мишеней, улучшении переносимости вследствие уменьшения количества побочных эффектов.
   В современных международных и отечественных рекомендациях по лечению АГ основными показаниями к применению комбинированной терапии являются: повышение АД более 160/100 мм рт. ст. (правило "20/10"), наличие сопутствующих сахарного диабета, протеинурии, хронической сердечной недостаточности [5]. Кроме того, комбинированная терапия необходима у больных с наличием ассоциированных клинических состояний (ишемическая болезнь сердца – ИБС, хроническая сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь и др.), которые и определяют состав комбинаций препаратов.
   ИБС – одно из наиболее частых сердечно-сосудистых заболеваний, встречающихся у пациентов с АГ. В метаанализе 9 проспективных наблюдательных исследований, включавшем 400 тыс. пациентов, McMahon и соавт. [6] продемонстрировали строгую корреляцию между уровнем АД и заболеваемостью ИБС. Сочетание АГ и ИБС увеличивает риск осложнений и смертности в 2 раза и соответствует категории очень высокого риска по Фремингемским критериям (США) и SCORE (ЕОК) независимо от уровня АД. В клинических исследованиях доказано, что гипотензивная терапия и эффективный контроль уровня АД приводят к снижению абсолютного числа коронарных осложнений до 1,0 на 1000 человеколет, особенно у пожилых больных (до 2,7 на 1000 человеколет) [7].
   При сочетании АГ и стабильной стенокардии, основного клинического проявления ИБС, наиболее приемлемыми классами препаратов являются b-адреноблокаторы и антагонисты кальция. В целом ряде клинических исследований была продемонстрирована почти равная эффективность этих классов препаратов в лечении стабильной стенокардии, а их комбинация обеспечивает дополнительный клинический антиангинальный эффект. Доказанной является и отдаленная эффективность b-адреноблокаторов и антагонистов кальция для предупреждения инфарктов миокарда и смертности у больных с ИБС.
   Среди антагонистов кальция наилучшими клинико-фармакологическими характеристиками обладает амлодипин, относящийся к III поколению. Гипотензивное действие препарата развивается постепенно, имеет дозозависимый эффект; не вызывает серьезного рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС); к действию препарата не развивается привыкания при длительном применении. Частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при применении адекватных доз антагонистов кальция I–II поколения. В ряде крупных клинических исследований последних лет (ALLHAT, CAPE, CAPARES, PREVENT; табл. 1) доказаны не только эффективность и безопасность применения амлодипина у больных АГ и ИБС, но также преимущества комбинации амлодипина с атенололом по антиангинальной и антиишемической эффективности (CAPEII), а также антиатерогенные эффекты амлодипина у пациентов с доказанным коронарным и каротидным атеросклерозом (PREVENT).
   В 2004 г. России был зарегистрирован новый комбинированный препарат "Теночек", содержащий 5 мг амлодипина и 50 мг атенолола ("Ипка Лабораториз ЛТД", Индия).
   В этом же году было проведено клиническое исследование эфективности и переносимости препарата "Теночек", содержащего 5 мг амлодипина и 50 мг атенолола, в сравнении с препаратом "Логимакс", в состав которого входят фелодипин в дозе 5 мг и метопролола сукцинат 47,5 мг, у больных АГ в сочетании с ИБС.   

Материал и методы
   
В открытое исследование были включены 107 больных с АГ 1–3-й степени (диастолическое АД – ДАДі95 мм рт. ст. и і85 мм рт. ст. по данным суточного мониторирования АД – СМАД) в сочетании с ИБС в возрасте от 37 до 60 лет. Больные были распределены случайным способом в 3 группы в зависимости от получаемой терапии: группу 1 составили 46 больных с АГ 1–2-й степени и ИБС, 2-ю группу – 15 больных с АГ 3-й степени и ИБС, которые получали теночек; 3-ю группу (контрольную) составили 46 человек с АГ 1–2-й степени и ИБС, которые получали препарат сравнения логимакс. ИБС была представлена стабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда (БИМ). Характеристика больных по полу, возрасту, давности АГ и ИБС представлена в табл. 2.

Таблица 1. Результаты клинических исследований эффективности амлодипина у больных с АГ и ИБС

Исследование

Характеристика больных

Число больных, длительность исследования

Лечение

Исходы

Результаты

CAPE, 1994

ИБС, стабильная стенокардия

315, 8 нед

Амлодипин Плацебо (+ стандартная терапия b-блокаторами)

Частота приступов стенокардии, в том числе БИМ

Преимущество амлодипина в снижении частоты стенокардии и БИМ

CAPEII, 2002

ИБС, стабильная стенокардия

513, 14 нед

Амлодипин (±атенолол)
Дилтиазем XL (±изосорбида-5 мононитрат)

Частота приступов стенокардии, в том числе БИМ

Комбинация амлодипин/атенолол лучше снижает частоту стенокардии

PREVENT, 1997

ИБС

825, 3 года

Амлодипин Плацебо (+стандартная терапия)

1. Регресс коронарного атеросклероза
2. ТИМ каротидных артерий
3. Частота исходов (ОИМ, ИБС, смерть)

1. Регресс ТИМ
2. Снижение частоты исходов на 31%

CAPARES, 2000

ИБС после ангиопластики

585, 4 мес

Амлодипин Плацебо (+стандартная терапия)

1. Диаметр коронарных сосудов (коронарография)
2. Смерть, ИМ, повторная ангиопластика

1. Нет различий
2. Комбинированная точка: OR=0,65 (p<0,05), повторная ангиопластика, OR=0,45 (p<0,02)

ALLHAT, 2002

АГ и факторы риска

33 357, 8 лет

Амлодипин
Лизиноприл Хлорталидон

1. Частота ОИМ
2. Частота смертности, ИБС и др.

Нет различий по частоте ОИМ, ИБС, общей и сердечно- сосудистой смертности

Примечание. OR – относительный риск; ОИМ – острый инфаркт миокард, ТИМ – толщина интимы–медии.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных

Показатель

Теночек

Логимакс

группа 1

группа 2

контрольная

Число больных

46

15

46

Мужчины/женщины

25/21

4/11

26/20

Средний возраст, лет

54,3±0,9

55,3±1,2

53,2±1,0

Давность АГ, годы

9,5±1,0

15,3±1,7

8,3±0,8

Давность ИБС, годы

3,1±0,4

4,1±1,1

3,7±0,3

Таблица 3. Дизайн исследования

Визит 1 (скрининг)

Информирование пациента и подписание информированного согласия
Оценка соответствия критериям включения/исключения
Оценка демографических показателей
Сбор анамнеза
Тест на беременность (для женщин детородного возраста)
Физикальный осмотр, АД, ЧСС, ЭКГ
Клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови
СМАД
Регистрация сопутствующей терапии

Визит 2 (рандомизация)

Оценка соответствия критериям включения/исключения
Сокращенный физикальный осмотр, АД, ЧСС
6-минутный тест с ходьбой
Регистрация неблагоприятных явлений
Выдача одного из исследуемых препаратов

Визит 3 (через 2 нед)

АД, ЧСС, ЭКГ

Визит 4 (через 4 нед)

Регистрация неблагоприятных явлений

Визит 5 (через 8 нед)

Коррекция дозы исследуемого препарата (при необходимости)
Оценка правильности приема исследуемого препарата и комплаентности

 

Регистрация сопутствующей терапии

Визит 6 (через 12 нед)

АД, ЧСС, ЭКГ
Физикальный осмотр
Регистрация неблагоприятных явлений
Коррекция дозы исследуемого препарата (при необходимости)
Оценка правильности приема исследуемого препарата и комплаентности
Регистрация сопутствующей терапии
6-минутный тест с ходьбой
СМАД

Таблица 4. Динамика офисного АД, ЧСС у больных 1 и 3-й групп в ходе исследования

Параметр

Исходно

Через 2 нед

Через 4 нед

Через 8 нед

Через 12 нед

теночек

логимакс

теночек

логимакс

теночек

логимакс

теночек

логимакс

теночек

логимакс

САД, мм рт. ст.

1647,5±1,6

160,8±1,5

142,6±2,0*

143,0±1,4*

136,0±0,2*

137,8±1,4*

135,3±1,3*

135,1±1,0*

135,7±1,0*

134,9±1,4*

і САД, мм рт. ст.

   

23,5±1,4

17,8±1,0

29,6±1,5

23,4±1,3

30,0±1,6

26,2±1,7

29,3±1,7

26,3±1,9

ДАД, мм рт. ст.

100,1±0,7

99,4±0,7

85,2±1,0*

87,3±1,1*

81,5±0,7*

83,6±0,8*

80,9±0,7*

81,9±0,7*

81,7±0,7*

82,4±0,9*

і ДАД, мм рт. ст.

   

14,9±1,0

12,1±1,1

18,6±0,8

15,8±1,1

19,3±1,1

17,8±1,0

18,5±1,0

17,3±1,2

ЧСС, уд/мин

77,5±0,9

76,3±0,8

65,4±0,8*

67,9±0,9*

63,4±0,6*

66,0±0,9*

63,3±0,5*

65,9±0,9*

63,3±0,6*

67,0±0,9*

Примечание. * – р<0,001 в сравнении с исходными данными.

Таблица 5. Динамика АД и ЧСС, по данным СМАД, в 1 и 3-й группах

Параметр

Теночек (группа 1)

Логимакс (группа 3)

исходно

через 12 нед

исходно

через 12 нед

Среднесуточное САД, мм рт. ст.

150,5±1,8

129,7±1,1*

150,5±1,7

130,1±1,4*

Среднедневное САД, мм рт. ст.

155,7±1,7

131,8±1,3*

155,8±1,8

134,3±1,8

Средненочное САД, мм рт. ст.

147,1±2,9

124,1±1,9*

146,6±2,2

123,4±1,6

Среднесуточное ДАД, мм рт. ст.

91,7±0,9

77,9±0,7*

93,1±1,0

80,7±0,9*

СреднедневноеДАД, мм рт. ст.

95,9±1,2

80,±0,7*

96,7±1,2

83,7±1,0*

Средненочное ДАД, мм рт. ст.

87,1±1,4

72,2±1,1*

88,7±1,3

75,1±1,3*

Примечание. * – p<0,001 по сравнению с исходными данными.

Таблица 6. Динамика показателей ИВ и СИ, по данным СМАД, в 1 и 3-й группах

Параметр

Теночек (группа 1)

Логимакс (группа 3)

исходно

через 12 нед

исходно

через 12 нед

ИВ САД день, %

83,5±6,7

25,0±3,4*

78,8±6,2

31,2±7,0*

ИВ САД ночь, %

74,6±13,3

65,2±24,9*

84,8±4,8

49,7±7,3*

ИВ ДАД день, %

69,2±9,9

16,0±9,3*

75,7±5,4

30,5±6,7*

ИВ ДАД ночь, %

64,3±13,1

17,5±7,5*

65,0±7,2

26,1±7,4*

СИ САД, %

5,5±1,6

5,9±1,1

5,5±1,2

8,0±0,8

СИ ДАД, %

9,1±1,5

10,7±9,93

7,9±1,1

10,3±1,0

Примечание. * – p<0,001 по сравнению с исходными данными.

Таблица 7. Оценка антиангинального эффекта у больных с АГ и ИБС на фоне лечения комбинированными препаратами

Показатель

Теночек (группа 1)

Логимакс (группа 3)

исходно

через 12 нед

исходно

через 12 нед

Частота приступов стенокардии в неделю

2,9±0,5

0,6±0,1**

3,3±0,5

0,6±0,7**

Толерантность к нагрузке (6-минутный тест с хотьбой, м)

314,6±10,0

342,6±11,1*

342,9±4,8

357,4±12,5

Примечание. *, ** – p<0,05 и 0,001 по сравнению с исходными данными соответственно.

Таблица 8. Оценка антиишемического эффекта у больных с АГ и ИБС при лечении препаратом "Теночек" (по данными ХМ)

Показатель

До лечения

После лечения

Число больных с ишемическими изменениями сегмента ST

16

7

Число больных с БИМ

6

2

Кратность депрессии сегмента ST

4 раза в сутки

2 раза в сутки

Продолжительность депрессии сегмента ST, мин

3,4±1,2

2,1±0,6

Глубина депрессии сегмента SТ, мм

2,8±0,7

1,8±0,4

Таблица 9. Динамика офисного АД, ЧСС у больных 2-й группы на фоне лечения теночеком

Показатель

Исходно

Через 12 нед

САД, мм рт. ст.

202,7±4,4

142,7±2,2*

і САД, мм рт. ст.

 

59,4±4,9

ДАД, мм рт. ст.

110,9±2,1

85,9±1,4*

і ДАД, мм рт. ст.

 

25,1±2,7

ЧСС, уд/мин

85,6±1,1

62,6±1,4*

Примечание. * – p<0,001 в сравнении с исходными данными.

 Сравнение степени снижения САД и ДАД в 1 и 3-й группах.


   Согласно критериям исключения не допускалось наличие у больных вторичной или злокачественной АГ, ОИМ давностью менее 2 мес, хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки давностью менее 2 мес, нарушений ритма и проведения, требующих дополнительной антиаритмической терапии, бронхообструктивных заболеваний (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), декомпенсированного сахарного диабета, гипотиреоза или гипертиреоза, выраженного нарушения функции почек и печени, анемии. Не включались беременные и женщины детородного возраста, не соблюдающие надежных мер контрацепции.
   До начала лечения больным проводили “отмывочный” период продолжительностью 1 нед, после которого исследуемые препараты назначались в начальной дозе 1 таблетка однократно в сутки в утреннее время. Визиты проводились через 2, 4, 8 и 12 нед лечения; общая продолжительность исследования составила 12 нед (табл. 3). Регистрацию АД проводили по методу Короткова по средней величине 3 последовательных измерений. При недостаточном гипотензивном эффекте через 2–4 нед проводили увеличение дозы препаратов до 2 таблеток в сутки.
   Больным проводили амбулаторное СМАД до начала лечения, после “отмывочного” периода и в конце лечения через 12 нед.
   Для изучения антиангинальной эффективности проводили оценку частоты приступов стенокардии напряжения и маршевую пробу (тест с 6-минутной ходьбой) в начале и в конце лечения. В группе 1 у 20 пациентов проводили холтеровское мониторирование (ХМ) до начала и в конце исследования параллельно со СМАД. По результатам ХМ проводили оценку характера, длительности, частоты изменений сегмента ST и зубца T, а также взаимосвязь болевой и безболевой ишемии миокарда с уровнем АД как потенциальной опасности чрезмерной гипотонии, что может явиться причиной гипоперфузии миокарда.
   В качестве критериев оценки гипотензивного и антиишемического эффекта использовались следующие: а) достижение целевого уровня АД (Ј140/90 мм рт. ст.); б) уменьшение числа приступов стенокардии в неделю; в) увеличение толерантности к нагрузке в тесте с 6-минутной ходьбой.
   Больным проводили лабораторные исследования крови и мочи, ЭКГ для контроля за переносимостью и безопасностью лечения. Переносимость оценивали на основании жалоб больных, по выявлению побочных эффектов и отклонений в лабораторных и инструментальных исследованиях.
   Для статистической обработки результатов использовали статистический пакет SPSS 9.0; рассчитывали значения М и m, р-критерий Стьюдента.   

Результаты исследования
   
У больных 1-й и контрольной групп наблюдался одинаковый по выраженности гипотензивный эффект (табл. 4). Оба препарата развивали гипотензивное действие постепенно, в течение 4 нед. У больных 1-й группы снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД через 2 нед составило 14%, а через 4 нед – 18%; достигнутая степень снижения АД сохранялась через 12 нед. У больных 3-й (контрольной) группы также наблюдали нарастание степени снижения САД и ДАД через 2 нед на 10 и 12%, а через 4 нед – на 14 и 15,8% соответственно; в последующем эффект усиливался и степень снижения достигла через 12 нед для САД 16% и для ДАД 17%. Таким образом, различия в выраженности гипотензивного действия между теночеком и логимаксом отмечались только в первые 4 нед лечения в виде статистически более значимого снижения САД и ДАД в 1-й группе. Однако различия в гипотензивном действии к концу лечения не достигали статистической значимости (см. рисунок). В результате лечения нормализация уровня АД (Ј140/90 мм рт. ст.) при офисном измерении имела место у 35 больных 1-й группы (81%) и у 33 больных 3-й группы (78,5%). Необходимость в удвоении доз препаратов возникла у 7 пациентов в каждой группе.
   По данным СМАД, через 12 нед лечения в 1 и 3-й группах отмечено достоверное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД: в 1-й группе пациентов, принимавших теночек, среднесуточное АД снизилось с 150,5/91,7 до 129,7/77,9 мм рт. ст., а в 3-й группе пациентов, принимавших логимакс, – с 150,5/93,1 до 130,1/80,7 мм рт. ст. соответственно (табл. 5).
   Исходно индекс времени (ИВ) САД и ДАД был значительно повышенным (более 65%) у пациентов с АГ в сочетании с ИБС. В 1 и 3-й группах в результате лечения ИВ достоверно снизился у всех больных практически до нормальных показателей (менее 30%) как в дневное, так и в ночное время суток. Динамики суточного индекса (СИ) в целом по данным в 1 и 3-й группах не произошло. Вместе с тем в обеих группах имело место увеличение числа пациентов с СИ "dipper" (табл. 6).
   На фоне лечения наблюдали достоверное снижение ЧСС до 63,3 и 67 уд/мин у больных 1 и 3-й групп.
   На фоне лечения препаратами "Теночек" и "Логимакс" отмечался клинически значимый и сопоставимый антиангинальный эффект. Частота ангинозных приступов напряжения достоверно уменьшилась более чем в 3 раза в обеих группах больных (табл. 7); по результатам 6-минутного теста с ходьбой отмечено сопоставимое увеличение дистанции ходьбы (на 9% в группе 1 и на 4% в контрольной) и уменьшение потребности в нитроглицерине.
   Кроме того, у 20 больных группы 1 оценивался антиишемический эффект с помощью ХМ. По данным ХМ, до начала лечения у 16 больных регистрировались различные ишемические изменения миокарда (из них у 6 – БИМ) кратностью до 4 раз в сутки, что характеризовалось депрессией сегмента ST средней продолжительностью 3,4±1,2 мин и глубиной 2,8±0,7 мм. После лечения число больных, у которых регистрировались изменения миокарда, уменьшилось до 7 человек (из них у 2 – БИМ), кратность снизилась до 2 раз в сутки, а средняя продолжительность депрессии сегмента ST уменьшилась до 2,1±0,6 мин и глубина до 1,8±0,4 мм (табл. 8).
   У пациентов 2-й группы с более тяжелым течением АГ при лечении препаратом "Теночек" наблюдался выраженный гипотензивный и антиангинальный эффект. Степень снижения САД и ДАД была максимальной в этой группе и составила 29 и 22% соответственно (табл. 9). Нормализация АД имела место у 9 из 15 больных, удвоение дозы препарата потребовалось лишь у 3 человек. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 5,4 до 2 раз в неделю, а дистанция ходьбы в 6-минутном тесте возросла с 328 до 372 м.
   Переносимость исследуемых препаратов была сопоставимой. Побочные явления наблюдали у 10 человек 1–2-й группы в виде головной боли (5 пациентов), отеков лодыжек (2 пациента), покраснения лица (1 пациент), одышки (2 пациента) и у 7 человек в 3-й группе в виде сильных головных болей (4 пациента), отеков лодыжек (1 пациент), покраснения лица (2 пациента); отмена препаратов была у 3 больных, принимавших теночек, и у 2 больных, принимавших логимакс.
   Для оценки безопасности проводили изучение интервала PQ, по данным ЭКГ: динамика интервала варьировала в пределах нормальных значений (от 0,16 до 0,20 с). Повышений уровня креатинина, ферментов печени, билирубина, холестерина, изменений в клинических анализах крови и мочи не было выявлено ни в одной группе.
   Таким образом, новый фиксированный комбинированный препарат "Теночек", содержащий полные терапевтические дозы амлодипина и атенолола, является высокоэффективным в лечении пациентов с АГ в сочетании с ИБС. Благодаря аддитивному действию амлодипина и атенолола гипотензивная эффективность препарата превышает 80% и сопровождается клинически значимым антиангинальным и антиишемическим действием. По клинической эффективности теночек сопоставим с другим фиксированным комбинированным препаратом "Логимакс", содержащим 5 мг фелодипина и 50 мг метопролола. Полнодозовые фиксированные комбинированные препараты, содержащие дигидропиридины и b-адреноблокаторы, предпочтительны для начальной терапии пациентам с АГ в сочетании с ИБС.

Выводы
   
1. Теночек обладает выраженным гипотензивным эффектом, обеспечивая нормализацию АД>80%.
   2. Теночек обладает дополнительно выраженным антиангинальным и антиишемическим эффектом.
   3. Эффективная доза препарата составляет 1–2 таблетки в сутки.
   4. Теночек может быть рекомендован в качестве начальной гипотензивной терапии больным АГ в сочетании с ИБС.   

Литература
1. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–53.
2. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effect on intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755–62.
3. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. От идеи к клинической практике: первые результаты Российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА). Consilium Medicum 2004; 2: 18–23.
4. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Consilium Medicum 2004; 1: 20–3.
5. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М., 2004.
6. MacMahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765–74.
7. Cutler JA, Psaty BM, MacMahon S, Furberg CD. Public health issues in hypertension control: what has been learned from clinical trials. In: Laragh J.H., Brenner B.M. eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2-nd ed. New York, Raven Press 1995; p. 253–70.



В начало
/media/gyper/05_04/257.shtml :: Sunday, 09-Apr-2006 21:17:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster