Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Сердечная недостаточность  
Том 1/N 1/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Влияние полной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы антагонистом ангиотензина II и антагонистом альдостерона на течение сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда после успешного системного тромболизиса (Пилотное исследование)


Г.П. Арутюнов, А.В. Розанов, А.А. Вершинин, Струтынский Д.А., Л.В. Степанова, М.И. Корсунская, Т.К. Чернявская, А.К. Рылова, А.А. Марфунина, О.Н. Костюшин, Т.П. Карцева, И.А. Адаменя

РГМУ, кафедра пропедевтики внутренних болезней п/ф,Городская клиническая больница №4, отделение неотложной кардиологии, отделение общей терапии

Исследования последних лет окончательно закрепили за нейрогуморальной теорией ведущее место в патогенезе сердечной недостаточности (СН), первую роль в которой играют ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и симпатическая нервная система (СНС)[1,2].
   Накопленный в крупных международных исследованиях опыт по частичной блокаде повышенной активности нейрогормонов у больных c СН позволяет утверждать, что и блокада АПФ
(CONSENSUS, SOLVD) [3, 4], и блокада АТ1-рецепторов (ELITE-1, ELITE-2) [4,5], и блокада a и b рецепторов карведилолом (US Trial) [6] позволяют достичь значимого клинического результата, проявляющегося в первую очередь в снижении риска летального исхода.
 
  Блокада b-адренорецепторов, достигаемая применением b-адреноблокаторов без и в сочетании с применением ингибиторов АПФ (MERIT-HF, CIBIS-II), позволила снизить как общую, так и сердечно-сосудистую смертность у больных с СН [7, 8, 9].
   Клинический результат, полученный при более полной блокаде повышенной активности нейрогормонов РААС, также оказался значимым: длительная блокада альдостерона на фоне терапии ингибиторов АПФ в исследовании RALES Mortality Trial [10, 11] привела к еще большему снижению риска летальных исходов, чем только терапия ингибиторами АПФ.
   Следовательно, можно предположить, что наиболее перспективным направлением, с современной точки зрения, в лечении больных с СН является максимально более полная блокада повышенной активности нейрогормонов.
   Применение ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II (AAII) позволяет решить вопрос о блокаде повышенной активности ангиотензина II (AII). Однако при этом остается не заблокированным еще одно немаловажное звено РААС - гормон альдостерон.
Необходимость его специальной блокады, как правило, выпадает из поля зрения врача.
   В чем состоит проблема?
   Избыточный синтез альдостерона, всегда сопровождающий течение СН, приводит к стимуляции фибробластов, что в свою очередь приводит к повышению синтеза коллагена и развитию интерстициального фиброза, повышению жесткости миокарда с развитием диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ) и в итоге к прогрессированию СН.
   Кроме того, избыточный синтез альдостерона способствует повышению реабсорбции натрия, потере калия, ретенции воды в почечных канальцах, что в свою очередь приводит к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК), и как следствие перегрузке ЛЖ объемом и давлением, что также ведет к прогрессии СН.
   Принципиально важным является описанный в последнее время эффект ускользания. Его суть состоит в том, что при применении ингибиторов АПФ или AAII активность альдостерона уменьшается в начальный период лечения и вновь повышается в последующем. Этот факт объяснен наличием значительного числа других биологических активаторов синтеза альдостерона (адренокортикотропный гормон, антидиуретический гормон, эндотелин). Таким образом, даже полная блокада AII на рецепторном уровне не исключает стимуляцию синтеза альдостерона у больных с СН. Следовательно, для блокады синтеза альдостерона необходим самостоятельный препарат. В клинической практике давно и успешно используется антагонист альдостерона альдактон (RALES-003, RALES-004) [12].
   Итак, полная блокада РААС возможна только при совместном применении AAII и спиронолактона. Однако клинический эффект и безопасность такого стандарта лечения не изучены. Рассмотрению этих вопросов и посвящена наша работа.   

Материалы и методы

   В исследование было включено 99 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) после тромболитической терапии. Максимальная продолжительность наблюдения составила 24 мес, минимальная - 8 мес, средняя - 16,3±8 мес. Суммарная продолжительность наблюдения составила 1396 пациенто-месяцев.
   Протокол исследования был одобрен
Этическим комитетом РГМУ. Работа выполнена в порядке личной инициативы.
   Критерии включения:

   1. Первичный инфаркт миокарда, подтвержденный наличием:
   * патологического зубца Q;
   * характерной динамикой МВ КФК;
   * типичный болевой синдром по локализации и продолжительности;
   2. Возраст 40-70 лет.
   3. Успешная тромболитическая терапия.
   4. Состояние пациента на момент скрининга, оцениваемое как KILLIP I-II.
   5. Систолическое АД >110 мм рт. ст. на момент включения.
   6. Клинические признаки СН на 14 сутки болезни:
   * влажные хрипы в нижних отделах легких;
   * одышка;
   7. Стабильная гемодинамика не менее 24 ч до включения.
   8. Фракция выброса на 14-е сутки болезни ( 35%.)
   Критерии невключения:
   1. Хроническая почечная недостаточность.
   2. Хронические неспецифические заболевания легких.
   3. Хронический алкоголизм.
   4. Онкологические заболевания.
   5. Сахарный диабет I типа.
   6. Инсулинопотребный сахарный диабет.
   7. Операция аортокоронарного шунтирования менее чем за год до ОИМ.
   8. Уровень калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л на момент включения.
   9. Уровень креатинина более 150 мг/дл на момент включения.
   Критерии исключения:
   1. Непереносимость препаратов.
   2. Отказ пациента.
   3. Повышение уровня калия сыворотки крови более 5,5 ммоль/л, сохранявшееся после снижения дозы спиронолактиона.
   4. Повышение уровня креатинина в крови более 200 мг/дл.   

   Под успешным тромболизисом мы понимали следующие эффекты: или уменьшение площади под сегментом ST на 50%, или появление реперфузионных аритмий. Скрининг пациентов проводился в период от 72 до 96 ч болезни.
   Дизайн исследования. Исследование рандомизированное, проспективное, открытое. Были сформированы 2 группы: группа терапии AAII (лозартан) (КОЗААР MSD) - 44 пациента и группа комбинированной терапии AAII (лозартан) и антагонист альдостерона альдактон (SEARLE) - 45 пациентов (рис. 1).
   Скрининг. Из пациентов с проявлениями СН в остром периоде болезни была сформирована популяция для дальнейшего наблюдения (117 пациентов).
   С момента скрининга всем пациентам применяли АА II лозартан и базовую терапию, включавшую аспирин (100%),
b-блокаторы (57%), нитраты (100%), мочегонные (54%), и осуществляли больничную реабилитацию. На 14-е сутки болезни оценивали фракцию выброса (ФВ), конечно-диагностический объем (КДО), время изоволюметрического расслабления (IVRT), класс СН по NYHA, после чего провели рандомизацию в одну из двух клинических групп.
   Рандомизация. Рандомизацию осуществляли с помощью компьютерной программы, определявшей принадлежность пациента к одной из 2 групп по соответствию номера пациента в ограниченной электронной базе случайных чисел.
   Титрация доз. Стартовая доза лозартана в обеих группах была 12,5 мг. Шаговая доза - 12.5 мг. Продолжительность титрации составила 35 дней. Дозы увеличивали каждые 3-5 дней. Распределение пациентов по дозам представлено в табл. 1.
   Средняя доза лозартана в группе монотерапии составила 62,2±37,8 мг и 55±37,5 мг в группе комбинированной терапии.
   Стартовая доза спиронолактона составила 25 мг, ее назначали на 14-й день болезни. При уровне свыше 5,0 ммоль/л дозу снижали до 12,5 мг. При значениях калия в сыворотке менее 4,0 ммоль/л был возможен подъем дозы препарата до 50 мг. Средняя доза спиронолактона составила 26,2±23,8 мг.
Рис. Дизайн исследования
.

   При стойком снижении АД менее 105 мм рт. ст. дальнейшее повышение дозы прекращали. Скорость титрации по усмотрению врача могла быть замедлена.
   Объем обследования. Каждые 3 мес проводили контрольный визит, на котором оценивали клиническое состояние пациентов, снимали ЭКГ, измеряли уровень калия и креатинина в сыворотке, на 6, 12 и 18-м месяцах наблюдения проводили ЭхоКГ для оценки КДО левого желудочка (ЛЖ), соотношения пиков Е/А, IVRT ЛЖ и ФВ.
   Инструментальные исследования
   1. ЭхоКГ проводили перед рандомизацией, на этапе 6 мес, 12 мес, 18 мес. Для ЭхоКГ исследования использовали аппарат General Electric Logic RH-400. Измерения проводили в режиме двумерной эхокардиографии по методике Simpson. Измеряли КДО ЛЖ, соотношение пиков Е/А, ФВ ЛЖ, IVRT ЛЖ.
   2. Биохимические исследования проводили на аппарате Vitolab Selectra. Перед включением в исследование оценивали АСТ, АЛТ, КФК, МВ КФК, мочевину, креатинин, калий в сыворотке, натрий в сыворотке. В последующем
проводили измерения калия и креатинина.
   3. ЭКГ в 12 отведениях регистрировали перед рандомизацией, на этапах 6, 9, 12, 18 мес. Регистрацию проводили на аппарате Siemens.
   Основная гипотеза исследования. Предполагалось, что полная блокада РААС, осуществляемая комбинированной терапией AAII и антагониста альдостерона, будет клинически более эффективной и не менее безопасна, чем терапия АА II.
   Первичная конечная точка: комбинированная конечная точка - смерть + госпитализация по причине прогрессии СН +
повторный инфаркт миокарда будет достоверно ниже в группе комбинированной терапии.
   Вторичная конечная точка: количественное выражение побочных эффектов и числа госпитализаций на разных режимах терапии не будут различаться.
   Клиническая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 2. Как видно, большинство пациентов имели типичные факторы риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Наиболее часто встречалась артериальная гипертония (АГ). Обращает на себя внимание низкий уровень липидонормализующей терапии. Данные, приведенные в таблице, позволяют считать, что группы были сопоставимы по исходной клинической картине.   

Результаты исследования
Смертность

   Динамика смертности в клинических группах представлена на рис. 2.
   За весь период наблюдения в группе лозартана умерло 15 (34%) пациентов. В группе комбинированной терапии смертность составила 9 (20%) пациентов (p=0,187). До 6-го месяца наблюдения смертность в обеих группах не различалась (3 смерти в группе лозартана и 3 смерти в группе комбинированной терапии). Однако начиная с этапа 9 мес прослеживается тенденция к снижению смертности в группе комбинированной терапии, сохраняющаяся весь период последующего наблюдения.
   Анализ причин смерти, приведенный в табл. 3, показал, что снижение смертности достигнуто в основном за счет снижения смертности от прогрессии СН.
   Госпитализации. За время наблюдения у пациентов было зафиксировано 11 случаев госпитализации по причине прогрессии СН в группе комбинированной терапии, 21 случай в группе терапии лозартаном. По поводу повторного инфаркта миокарда в группе терапии лозартаном было 7 случаев госпитализации, в группе комбинированной терапии - 4 случая.

Комбинированная конечная точка

   Динамика комбинированной конечной точки представлена на рис. 3.
   До этапа 6 мес разница в расхождении кривых недостоверна. Однако к этапу 12 мес расхождение кривых становится достоверным (р=0,04).
   Динамика недостаточности
   кровообращения
   Динамика развития СН отчасти повторяет динамику смертности в изучаемых группах - до полугода наблюдения группы по функциональным классам недостаточности кровообращения (НК) не различаются. После полугода наблюдения прослеживается отчетливая тенденция к более легкому течению заболевания у пациентов группы комбинированной терапии. В табл. 4 стрелками показан переход пациентов из класса в класс СН. Хорошо видно, что после полугода терапии в группе лозартана сохранялась тенденция к утяжелению течения заболевания, а в группе комбинированной терапии наоборот, к улучшению течения заболевания.
   Побочные эффекты. Всего зафиксировано 66 побочных реакций (табл. 5). В одном случае это привело к отказу от дальнейшего участия в исследовании. В группе Лозартана было отмечено 34 побочные реакции у 25 больных; в группе комбинированной терапии отмечены 32 побочные реакции у 29 больных.   

   Шестиминутный тест
   Исходно в группе терапии лозартаном расстояние, пройденное за 6 мин, варьировало от 216 до 375 м (303±87), а в группе комбинированной терапии - от 192 до 350 м (289±97).Сопоставление результатов через 6 месяцев не выявило каких-либо различий (311±62 и 298±65 м соответственно). Однако на этапе 12 мес появилась тенденция к увеличению толерантности к нагрузке у пациентов в группе комбинированной терапии (387±87 и 463±56 м соответственно). К 18 мес терапии в группе лозартана проходимое расстояние составило 401±36 м, в группе комбинированной терапии - 519±42 м (p=0,05).
   Ограничение исследования: в исследовании не изучался уровень нейрогормонов.

Рисунок 2. Динамика смертности

   Обсуждение результатов

   Главным действующим гормоном РААС является АII. В организме человека образование АII происходит двумя независимыми путями. В первом случае из неактивного ангиотензина I под действием АПФ образуется АII, а во втором случае процесс осуществляется под действием химаз (и других протеиназ). Независимо от механизма синтеза на клеточном уровне эффект действия АII опосредуется двумя типами мембранных рецепторов АТ1 и АТ2.
Таблица 1. Дозы препаратов (мг), достигнутые в исследовании

 

12,5

25

37,5

50

62,5

75

87,5

100

Лозартан (n=44)

0

0

1

16

15

8

3

1

Комбинированная терапия (n=45)

0

1

7

18

12

6

1

0

Спиронолактон

6

34

 

5

       

Таблица 2. Характеристики исследуемых групп

Анамнестические показатели

Клинические группы

лозартан, (n=44)

Лозартан+спиронолактон, (n=45)

Пол, м/ж

31/13

28/17

Стенокардия до ОИМ
I-II ФК

25

22

III ФК

4

3

IV ФК

0

2

ОИМ без стенокардии

15

18

АГ (>140/90 мм рт. ст.)

32

28

Сахарный диабет II типа

5

7

Курение более 15 сигарет в сутки

15

12

Ожирение свыше II стадии

2

3

СН    
II ФК

23

26

III ФК

17

18

IV ФК

4

1

Аортокоронарное шунтирование

0

0

Постоянная терапия до ОИМ    
Нитраты

11

8

Антагонисты кальция

0

0

Мочегонные

17

21

Аспирин

9

7

b-блокаторы

3

7

ингибиторы АПФ

6

8

Липидонормализующая терапия

3

2

Таблица 3.

 

Лозартан

Лозартан + Спиронолактон
Период наблюдения Число больных КДО ФВ Е/А IVRT Число больных КДО ФВ Е/А IVRT
Исходно 44 162±24 34±5 0,7±0.3 118,5±12 45 161±25 33±5 0,7±0,2 115,3±12
6 месяцев 42 163±27 35±8 0,7±0.2 116,4±8 42 157±17 34±9 0,7±0,3 110,8±11
12 месяцев 24 160±19 37±12 0,7±0.3 110,7±9 27 152±19 39±12 0,9±0,4 103,5±8
18 месяцев 14 158,5±17 40±8 0,7±0.3 107,1±7 14 151±15 40±8 1±0,4 98,1±7

   Стимуляция АТ1-рецепторов опосредует следующие сердечно-сосудистые и эндокринологические эффекты, приобретает ведущее значение при прогрессии СН, так как именно эти процессы, обусловленные стимуляцией АТ1-рецепторов, приводят к непрерывному регрессу насосной функции сердца и прогрессированию признаков СН.
   Стимуляция АТ
2-рецепторов у больных, страдающих СН, создает благоприятный эффект, так как снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), уменьшает гипертрофию миокарда и сохраняет насосную функцию сердца.
   В последние годы стало известно еще несколько новых активных пептидов РААС. Так, идентифицированы АIII и AIV, образующиеся из АII и стимулирующие АТ
2-рецепторы, т.е. обладающие вазодилатирующим эффектом [13].
   Идентифицированы активные метаболиты, образующиеся из А1 - А(I-VII), обладающие вазодилатационным эффектом. Предполагается, что эти метаболиты действуют через неидентифицированные пока АТx-рецепторы. И все-таки блокада АТ
1-рецепторов расценивается по сути как эквивалент блокады АII.
   Из перечисленного ясно, что наиболее эффективным путем вмешательства в эту систему является одновременная блокада АПФ и АТ
1-рецепторов.
   Следует особо подчеркнуть, что компоненты РААС не являются статичными - на различных этапах развития болезни превалирует тот или иной компонент системы.
   Так, в начальном периоде развития инфаркта миокарда превалирует роль циркулирующей РААС (синтез АII из AI с помощью АПФ), а в последующем ведущая роль в образовании АII принадлежит тканевому синтезу (синтез с помощью химаз).
   Так как на сегодня не ясно, как и когда у конкретного больного меняется активность составных компонентов РААС, то на повестку дня выносится вопрос о совместном применении ингибиторов АПФ и ААII для достижения большего эффекта у больных, при этом будет сочетаться эффект накопления брадикинина и накопления АI(I-VII), стимуляция АТ
2 рецепторов. Попытку ответить на этот вопрос мы предприняли в одной из своих предыдущих работ. Действительно, в период до 6-го месяца наблюдения, пациенты, получавшие ингибиторы АПФ, имели хороший прогноз течения сердечной недостаточности, а добавление к терапии ААII на поздних сроках наблюдения не ухудшало течение заболевания.
   Однако следует помнить, что кроме АII в деятельности РААС большую роль играет и альдостерон, как правило, ускользающий от внимания врача.
   Таким образом, на повестку дня выносится вопрос о совместном применении ААII и антагонистов альдостерона для достижения полной блокады РААС. Эта комбинация в реальной клинической практике практически не изучена.
   Вопрос по сути состоит в следующем:
   1. Является ли полная блокада РААС такой же безопасной, как терапия только ААII.
   2. Сопоставимы ли клинические эффекты полной блокады РААС с клиническими эффектами ААII.
   Несмотря на высокую вероятность теоретически предполагаемого клинического успеха при комбинированной терапии, данные о совместном применении ААII и антагонистов альдостерона практически отсутствуют.
   В исследованиях RALES-003 и RALES-004 было неопровержимо доказано эффективное и клинически безопасное сочетание терапии ингибиторами АПФ с терапией антагонистом альдостерона. Причем использовались минимальные дозы антагониста альдостерона.
   В нашем исследовании в ходе титрации абсолютное большинство пациентов остановилось на дозах лозартана выше 50 мг в сутки и спиронолактона 26,2 мг.
   Результаты нашего исследования показали, что комбинированная терапия ААII + антагонист альдостерона безопасна, не дает выраженных побочных эффектов.
   В нашем исследовании частота побочных эффектов составила 32 случая в группе комбинированной терапии и 34 в группе монотерапии.
   Количественное описание динамики смертности показывает, что до 6-го месяца терапии показатели в группах не различались вообще. Однако к 12-му месяцу активной терапии появилась тенденция к лучшей выживаемости в группе комбинированной терапии, которая сохранялась до конца наблюдения. Эти результаты подтверждает динамика показателей комбинированной конечной точки исследования - отсутствие достоверного различия до полугода наблюдения и четко достоверное расхождение кривых к 18-му месяцу наблюдения.
   В своей работе, посвященной столетию открытия ренина, мы рассматривали различные варианты терапии ингибиторами АПФ и ААII. К полугоду наблюдения пациенты групп эналаприла и комбинированной терапии имели четкий значимый положительный эффект от проводимой терапии, что можно объяснить накоплением в крови брадикинина и что является положительным побочным проявлением терапии ингибиторами АПФ.
   В представленной же работе
ингибиторы АПФ у больных не применялись, эффекта накопления брадикинина не отмечалось, чем, на наш взгляд, и объясняется отсутствие различий в течение болезней за первые 6 мес.
   Однако начиная с 6 мес наблюдения у наших больных появилась тенденция к лучшему течению заболевания в группе комбинированной терапии: повысилась толерантность к физической нагрузке, снизилось число госпитализаций по поводу прогрессии СН и повторного инфаркта миокарда, появилась тенденция к нормализации показателей КДО, ФВ, IVRT. Эти изменения состояния пациентов логично связывать с появлением клинического эффекта от применения антагониста альдостерона.
   Следовательно, блокада альдостерона начинает приносить плоды только в отдаленном периоде терапии больных с инфарктом миокарда, не обеспечивая сиюминутный эффект, однако кардинально влияя на прогноз больных с СН в отдаленном периоде.
   Таким образом, нарастание СН при применении комбинированной терапии было более замедленно, чем при монотерапии.    

Заключение

   1. Применение комбинированной терапии антагонистами альдостерона и ААII не приводит к росту числа побочных эффектов по сравнению с терапией монопрепаратами.
   2. По полученным нами данным, комбинированная терапия замедляет прогрессирование СН и темпы развития летальных исходов.
   3. Применение комбинированной терапии требует строго индивидуальной длительной титрации и направлено на улучшение отдаленного прогноза у больных.   

Литература:
   1. E. Erdmann, G. Riecker "Chronic Heart Failure" Springer-Verland, 1998, 1-272
.
   2. J. McMurray, M. Petrie "Pharmacological Treatment of Heart Failure" in book "Controversies in the management of heart failure"-Churchill Livingstone-1997.
   3. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L., for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in the patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990; 82: 1730-36.
   4. Pitt B, Segal R, Martinez FA et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patirnt over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Eldery Study, ELITE). The Lancet 1997; 349: 747-52.
   5. ELITE-2 study group.
   6. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patient with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.
   
7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Сангонова Д.Ф., Агеев Ф.Т. Сравнительное исследование длительного применения соталола, метопролола и амиодарона у больных с тяжелой сердечной недостаточностью. Кардиология 1996; 12: 23-9.
   8. Мареев В.Ю., Гхани Первез, Лопатин Ю.М. и соавт. Отрицательные инотропные средства как один из путей лечения сердечной недостаточности. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема. Кардиология 1994; 6: 99-105.
   9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью. (Данные 20-летнего наблюдения). Москва. Инсайт 1997; 77.
   10. The RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diur
etic for severe chronic congestive haert failure (The randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]) Am J Cardiol 1996; 78: 902-7.
   11. Barr CS, Lang CC, Hanson J et al Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76: 1259-65.
   12. RALES-004 Study Group. New Eng J Med, 1999; 353: 754-61.
   
13. Арутюнов Г.П., Вершинин А.А., Розанов А.В. и соавт. Опыт длительного применения эналаприла, лозартана и их комбинации у больных с недостаточностью кровообращения в постинфарктном периоде. Кардиология, 2000; (3).  



В начало
/media/heart/00_01/20.shtml :: Wednesday, 05-Jul-2000 22:03:41 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster