Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Сердечная недостаточность  
Том 1/N 1/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Клинические, гемодинамические и нейрогормональные эффекты дигоксина у больных с ХСН


О.Ю. Нарусов, А.А. Скворцов, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Н.А. Бакланова, Ю.Н. Беленков

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва

Более 200 лет прошло с момента появления препаратов дигиталиса в арсенале врачей в качестве одного из основных средств терапии (W.Whithering, 1785). Мы живем на рубеже второго тысячелетия, но и в наши дни использование сердечных гликозидов в клинической практике не теряет своей актуальности. Принимая во внимание два основных направления лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН): инотропную стимуляцию и разгрузку сердца [1], каждое из применяемых лекарственных средств обязательно должно подвергаться анализу с позиций существующей нейрогормональной концепции патогенеза по способности оказывать нейромодулирующее влияние, улучшать качество и продлевать жизнь больным. Ингибиторы АПФ на сегодняшний день являются классическим нейромодулирующим агентом, "золотым стандартом", "краеугольным камнем" (E.Braunwald,1991) лечения больных с сердечной недостаточностью (СН), способных достоверно увеличивать продолжительность жизни [2, 3]. В этой связи несомненный интерес представляют результаты исследований по прямому сопоставлению ингибиторов АПФ и дигоксина, которые выявили практически равную эффективность двух типов терапии по целому ряду показателей среди больных с ХСН [4, 5, 6].
   Другим серьезным доводом в пользу эффективности терапии дигоксином явились результаты больших исследований PROVED [7] и RADIANCE [8], а также их последующий анализ [9], позволивший установить факт повышенного риска развития сердечной декомпенсации при отмене сердечных гликозидов у больных не только с выраженной, но также с умеренной и легкой степенью миокардиальной дисфункции.
   Можно ли связать эффект дигоксина с его положительным инотропным действием? Скорее всего нет, так как попытки активной инотропной стимуляции миокарда нередко приводили к росту смертности среди этой категории больных [
10, 11]. Сегодня можно считать решенным, что мощные положительные средства ухудшают прогноз больных с ХСН. Однако результаты исследования DIG [12] доказали, что дигоксин выгодно отличается от других инотропных стимуляторов и не оказывает какого-либо влияния на смертность больных с ХСН и синусовым ритмом. Чем же можно объяснить это кажущееся противоречие - по своей эффективности он сопоставим с ингибиторами АПФ, а по своей безопасности, обладая положительным инотропным действием, выгодно отличается от средств с аналогичным механизмом действия?
   Последнее десятилетие достаточно большое внимание уделялось нейромодулирующей активности дигоксина. Способность дигоксина снижать уровень норадреналина была выявлена достаточно давно [13], однако этот эффект в первую очередь связывался с положительным влиянием на гемодинамику, особенно у пациентов с тяжелой СН. Работы Georghiade и Ferguson позволили предположить, что дигоксин обладает и прямой нейромодулирующей активностью [14]. Эти и другие аналогичные данные привели клиницистов к заключению, что положительное влияние гликозидов при ХСН может развиваться не благодаря, а независимо от инотропного эффекта [1, 15].
    В связи с этим целью настоящего плацебо-контролируемого исследования явилось определение дозозависимого эффекта влияния дигоксина на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус больных с легкой и умеренной ХСН и синусовым ритмом.   

Материалы и методы исследования
Общая характеристика обследованных больных

   В двойное слепое, рандомизированное исследование было включено 33 пациента (из которых 30 мужчин (90,1%) и 3 женщины (8,9%)) в возрасте от 18 до 68 лет со стабильным течением ХСН I-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и синусовым ритмом. Признаки ХСН у 14 (42,4%) пациентов развились в результате ДКМП и у 18 (54,6%) - вследствие ишемической болезни сердца (ИБС) и перенесенного инфаркта миокарда. Необходимым условием включения в исследование являлось значение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), не превышающее 40%. В исследование не включали больных с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или нарушением мозгового кровообращения, имевшие место в период последнего полугода; клинически выраженными нарушениями почечной и печеночной функций; инсулинзависимым сахарным диабетом; гемодинамически значимыми клапанными стенозами. За неделю до включения в исследование больным отменяли все препараты, кроме мочегонных и при необходимости нитратов. После недели приема плацебо больные были рандомизированы на 2 группы в соотношении 2:1. Первая группа (21 пациент) получала дигоксин, вторая (12 пациентов) - плацебо. Начальная доза дигоксина составляла 0,25 мг в сутки. Через 6 нед дозу дигоксина удваивали. Общая продолжительность исследования составила 12 нед. Контрольные исследования проводили перед рандомизацией и через 6 и 12 нед лечения. Методы контроля включали общеклиническое обследование, одно- и двухмерную эхокардиографию, спировелоэргометрию и исследование активности нейрогуморальных систем.
   Исследование активности нейрогуморальных систем
   Всем больным натощак в утренние часы в локтевую вену устанавливали пластиковый катетер для обеспечения забора необходимого количества крови в покое и на пике максимальной нагрузки, проводимой в положение сидя на велоэргометре. При этом не допускалась возможность предварительного приема лекарственных препаратов. Забор крови из катетера осуществляли под контролем параметров гемодинамики дважды в день: в течение 2 мин до начала нагрузки и на пике максимальной нагрузки при достижении обследуемым анаэробного порога. Соответствие времени забора крови на пике нагрузки максимальным параметрам газообмена обеспечивалось непрерывным анализом и визуализацией этих параметров на экране компьютера.
   В зависимости от характера определяемого нейрогормона кровь собирали в охлажденные силиконированные пробирки с NA2 EDTA (7% раствор, 20 мкл/мл крови) или гепарином (10 мкл/мл крови), или в чистые пробирки без антикоагулянтов. Плазма и сыворотка крови выделялись центрифугированием в холодовой центрифуге Hettich Rotixal (США) при температуре +4
0С (3000 об/мин). Полученные образцы плазмы и сыворотки хранились при температуре - 700С (катехоламины с консервантом 50 мкл 5% раствора NA2S205 ; предсердный натрийуретический пептид), при температуре - 400С (ангиотензин II, вазопрессин), при температуре - 200С (альдостерон) до проведения соответствующего анализа.
Рис.1. Эффекты различных доз дигоксина у больных с умеренной ХСН и синусовым ритмом (результаты даны в процентах от величины максимальных изменений).

   Концентрацию норадреналина (НА) в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием электрохимического детектора Bio-System (США).
   Определение содержания других нейрогормонов проводили радиоиммунологическим и иммунометрическим методами с использованием соответствующих тест-систем: адьдостерона (АЛД) при помощи наборов ALDOSTERONE фирмы “Diagnostic Products Corporation” (США); ангиотензина II ( А II), вазопрессина (АВП) при помощи наборов Angiotensin-II-DAB, Vasopressin-direct фирмы “Buhlmann Laboratories AG” (Швейцария); предсердного натрийуретического пептида (ПНП) при помощи отечественных наборов Мосбио.
   Измерение радиоактивности проб и первичную обработку данных проводили на g-счетчике Clinigamma и b-счетчике Spectral фирмы “LKB” (Швеция).
   При иммунометрическом анализе использовался анализатор Amerlite Analyzer фирмы “Kodak” (США
).
   Спировелоэргометрия

   Изучение толерантности к физической нагрузке и параметры газообмена определяли методом спировелоэргометрии до и по окончании лечения. Для проведения нагрузочного теста использовали велоэргометр Ergo-metrics 900 фирмы “Elema” (ФРГ). Нагрузка на велоэргометре выполнялась в соответствии с протоколом Naughton, модифицированным для пациентов с ХНК, в положении сидя, начиналась с 25 Вт и непрерывно-ступенчато увеличивалась каждые 2 мин на 25 Вт при скорости выкручивания педалей 60 оборотов в минуту. Критерии прекращения пробы соответствовали общепринятым.
Таблица 1. Характеристика пациентов, вошедших в исследование

Показатель

Исходно
Дигоксин
(n=19)

Исходно
Плацебо
(n=11)

Возраст (лет)

48,2±3,32

53,08±2,59

Пол (м/ж)

18/1

10/1

ФК NYHA

2,0±0,06

2,33±0,07

ФВ ЛЖ (%)

33,2±1,42

31,33±1,56

ИБС/ДКМП

12/7

6/6

Синусовый ритм (%)

100

100

Терапия мочегонными (%)

89,5

100

ВН (с)

437,53±36,22

405,33±36,49

VO2 пик (мл/кг мин)

19,97±1,27

17,74±0,71

АП (мл/кг мин)

17,91±1,1

15,23±0,84

НА покой (пг/мл)

786,36±89,2

934,25±127,92

A-II покой (пг/мл)

43,81±9,27

49,31±21,36

АДГ покой (пг/мл)

2,1±0,22

4,11±1,19

ПНФ покой (пг/мл)

95,62±14,02

136,02±42,27

АЛД покой (пг/мл)

132,83±21,18

204,11±58,46

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3, 4, 5: VO2 пик - пиковое потребление кислорода; АП-анаэробный порог; ФВ ЛЖ-фракция выброса левого желудочка; ФК NYHA-функциональный класс по классификации Американской ассоциации кардиологов; ВН - время нагрузки; НА-норадреналин; AII-ангиотензин II; АДГ-антидиуретический гормон (вазопрессин); ПНФ-предсердный натрийуретический фактор (пептид); АЛД-альдостерон.

Таблица 2. Изменение клинического статуса, сократимости миокарда, ВН и основных параметров газообмена у больных с ХСН на фоне различных режимов терапии дигоксином

Показатель

Исходно
(n=19)

6 нед
(n=19)

12 нед
(n=18)

ВН (с)

437,53±36,22

472,28±40,42*

462,76±29,04

VO2 пик (мл/кг в минуту)

19,97±1,27

21,37±1,25*

20,66±0,92

АП (мл/кг в минуту)

17,91±1,1

18,88±1,41

18,58±1,22

ФВ ЛЖ (%)

33,2±1,42

33,09±1,59

36,07±1,72**

ФК NYHA

2,0±0,06

1,95±0,06

1,76±0,08

Примечание. * - р<0,05 к концу 6-й недели наблюдения; ** - р<0,05 к концу 12-й недели наблюдения.

Таблица 3. Изменение клинического статуса, сократимости миокарда, ВН и основных параметров газообмена у больных с ХСН в группе плацебо за период наблюдения

Показатель

Исходно
(n=19)

6 нед
(n=19)

12 нед
(n=18)

ВН (сек)

405,33±36,49

384,4±40,73

432,3±45,37

VO2 пик (мл/кг в минуту)

17,74±0,71

17,37±1,12

19,03±0,98

АП (мл/кг в минуту)

15,23±0,84

15,43±1,14

17,05±1,23**

ФВ ЛЖ (%)

31,33±1,56

30,1±2,19

33,79±2,25*

ФК NYHA

2,33±0,07

2,25±0,08

2,0±0,09

Примечание. * - р<0,05 к концу 12-й недели наблюдения; ** - р<0,01 к концу 12-й недели наблюдения.

Таблица 4. Изменение нейрогормонального статуса на фоне различных режимов терапии дигоксином

Показатель

Исходно
(n=19)

6 нед
(n=19)

12 нед
(n=18)

НА покой (пг/мл)

786,36±89,2

666,41±79,36

759,17±69,83

НА нагрузка      
(пг/мл)

1440,66±150,1

1612,51±181,91

1601,24±140,7

AII покой      
(пг/мл)

43,81±9,27

73,11±24,86

49,49±10,48

AII нагрузка (пг/мл)

57,45±10,43

92,48±29,37

58,9±13,92

АДГ покой (пг/мл)

2,1±0,22

3,11±0,54*

2,1±0,33

АДГ нагрузка (пг/мл)

3,13±0,66

3,68±0,68

4,32±1,19

ПНФ покой (пг/мл)

95,62±14,02

83,95±9,92

78,58±9,61

ПНФ нагрузка      
(пг/мл)

110,95±21,09

100,27±9,41

90,43±9,49

АЛД покой (пг/мл)

132,83±21,18

-

146,18±23,47

АЛД нагрузка      
(пг/мл)

158,15±26,08

-

204,86±46,13

Примечание. * - р<0,05 к концу 6-й недели наблюдения.

Таблица 5. Изменение нейрогормонального статуса в группе плацебо за 12 нед наблюдения

Показатель

Исходно
(n=11)

6 нед
(n=11)

12 нед
(n=10)

НА покой (пг/мл)

934,25±127,92

851,69±99,16

741,99±80,94

НА нагрузка (пг/мл)

2069,5±216,95

1987,72±216,1

1920,1±209,15

AII покой (пг/мл)

49,31±21,36

35,68±14,41

29,14±6,21

AII нагрузка (пг/мл)

67,9±38,98

47,53±19,64

33,21±6,86

АДГ покой (пг/мл)

4,11±1,19

4,56±1,83

2,56±0,74*

АДГ нагрузка (пг/мл)

5,11±1,16

4,95±1,4

4,43±1,32

ПНФ покой (пг/мл)

136,02±42,27

158,24±44,37

102,42±19,97

ПНФ нагрузка (пг/мл)

166,26±45,12

155,49±35,38

104,71±19,58

АЛД покой (пг/мл)

204,11±58,46

-

173,79±36,17

АЛД нагрузка (пг/мл)

222,84±59,33

-

328,46±127,14

Примечание. * - р<0,05 к концу 12-й недели наблюдения.

   Артериальное давление измеряли каждые 2 мин. Время выполнения нагрузки (ВН) определяли в секундах.
   Неинвазивный анализ параметров газообмена производили в покое и в течение всей нагрузки с использованием газоанализатора Oxycon Beta фирмы “Mijnhardt” (Нидерланды). Система тщательно калибровалась перед каждым измерением. Потребление кислорода (VO
2), продукция углекислого газа (VСO2), минутная вентиляция (VЕ), вентиляторные эквиваленты для кислорода (VЕ/ VO2), углекислого газа (VЕ/ VСO2), и дыхательный коэффициент RQ (VСO2/ VO2) одновременно выдавались на экран компьютера каждые 30 с. За анаэробный порог принимался уровень потребления кислорода при дыхательном коэффициенте RQ (VСO2/ VO2), равном 1,0. За пик VO2 принималось значение VO2, полученное в последние 30 с нагрузки.
   Эхокардиография

   Параметры систолической и диастолической функции левых отделов сердца определяли при ультразвуковом исследовании сердца на приборе Ultramark-8 фирмы “ATL” (США) с датчиком 3,0 Мгц. Регистрация изображения велась в М-, В- и импульсноволновом допплеровском режимах на видеокассету со скоростью 100 см/с с синхронной записью ЭКГ. По стандартной методике определялись переднезадний размер левого предсердия (ЛП), конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры левого желудочка (ЛЖ), фракция выброса (ФВ), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу (%DS). Анализ записей на видеопленке двухмерных изображений соответствующих сечений сердца проводили в режиме "off-line" на полуавтоматическом кардиоанализаторе "Cardio-200" фирмы “Kontron” (Швейцария). В соответствии с заложенной программой объемные и функциональные показатели ЛЖ по данным двухмерной ЭхоКГ рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистических программ SAS.   

Основные результаты
   
Основные причины выбытия
   Из 33 больных 12-недельный курс терапии закончили 28. В группе плацебо выбыло 2 пациента: 1 - по причине развития симптомов декомпенсации сердечной недостаточности через 8 нед наблюдения; другой больной - через 6 нед наблюдения из-за появления клинически значимых желудочковых нарушений ритма сердца, требующих медикаментозной коррекции. В группе дигоксина из исследования было выведено 3 пациента, из которых 1 больной умер внезапно спустя 2 нед с начала активной терапии, а 2 других не закончили протокол из-за усугубления желудочковых нарушений ритма сердца. В одном случае доза дигоксина составляла 0,25 мг/сут, а 2-й пациент получал “высокую” (0,5 мг/сут) дозу сердечного гликозида.
   Таким образом, в окончательный анализ были включены больные, которые находились на лечении по крайней мере 6 нед. Характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.
   Как следует из представленной таблицы, несмотря на то, что распределение пациентов в подгруппы проводилось на основании двойного слепого метода, больные в группе плацебо оказались в среднем исходно более тяжелыми по целому ряду показателей (хотя и недостоверно) по сравнению с группой активного лечения. Это касалось практически всех изучаемых параметров: ФК NYHA, ФВ ЛЖ, времени нагрузки, показателей газообмена и нейрогормонального статуса, и в дальнейшем, возможно, отразилось на полученных в ходе исследования результатах.
   Изменение ФК СН и сократительной способности миокарда

   За время наблюдения как в группе пациентов, принимавших дигоксин, так и в группе плацебо была отмечена тенденция к улучшению ФК NYHA (табл. 2, 3), что особенно было выражено к завершению 12-нед периода наблюдения (с 2,0 до 1,76 и с 2,33 до 2,0), когда соответственно пациенты принимали повышенную дозу дигоксина (0,5 мг/сут) или плацебо. При контрольном обследовании, выполненном через 6 нед наблюдения, данные изменения имели незначительный характер в обеих группах сравнения.
   Что же касается сократительной способности миокарда, то достоверными изменения ФВ ЛЖ были также спустя 12 нед лечения, причем увеличение данного показателя имело место в обеих группах наблюдения: в группе дигоксина ФВ возросла в среднем
с 33,2 ± 1,42% до 36,07 ± 1,72% (р=0,0135), а в группе плацебо с 31,33 ± 1,56% до 33,79 ± 2,25% (р=0,04). Каких-либо существенных изменений данного показателя через 6 нед терапии дигоксином в дозе 0,25 мг/сут отмечено не было.
   Изменение времени нагрузки и основных параметров газообмена
   Изменение данных показателей не носило линейный характер (см. табл. 2, 3). В группе дигоксина максимальное увеличение как времени нагрузки (с 437,5 ± 36,2 с до 472,3 ± 40,4 с; р=0,03), так и основных параметров газообмена (пикового потребления кислорода с 19,97 ± 1,27 до 21,37 ± 1,25 мл/кг в минуту (р=0,03) и анаэробного порога с 17,91 ± 1,1 до 18,88 ± 1,41 мл/кг в мин) было отмечено через 6 нед терапии при приеме исследуемого препарата 0,25 мг/сут. К концу наблюдения, на максимальной дозе дигоксина 0,5 мг/сут, все перечисленные параметры сохраняли тенденцию к улучшению по сравнению с исходными значениями, однако выраженность данных изменений была меньшей, чем результаты, полученные на 6 нед лечения, так же, как и все они, теряли свою достоверность.
   Группа плацебо исходно имела худшие значения параметров газообмена и времени нагрузки в сравнении с больными, составившими когорту пациентов, принимавших дигоксин. Тем не менее даже в этой группе через 12 нед наблюдения отмечалась положительная динамика перечисленных показателей: время нагрузки увеличилось с 405,33 ± 36,49 до 432,3 ± 45,37 с (р=0,07); пиковое потребление О2 с 17,74 ± 0,71 до 19,03 ± 0,98 мл/кг в мин (р=0,067) и анаэробного порога с 15,23 ± 0,84 до 17,05 ± 1
,23 мл/кг в мин, что даже было высокодостоверным - р=0,0025.
   Кроме того, ни в группе активного лечения, ни в группе плацебо за весь период наблюдения не было получено каких-либо существенных изменений в частоте сердечных сокращений (ЧСС) и значениях среднего артериального давления (Адср.).
   Изменение нейрогормонов

   Результаты исследования нейрогормонального профиля представлены в табл. 4, 5. Как следует из представленных данных, в группе дигоксина не было получено каких-либо достоверных изменений практически ни в одном из изучавшихся параметров, ни в покое, ни на высоте нагрузки, что также не зависело от режима приема (0,25 или 0,5 мг/сут) исследуемого препарата. В то же время среди имевшихся тенденций нельзя не выделить отчетливое снижение концентраций норадреналина (НА) в покое через 6 нед лечения дигоксином в дозе 0,25 мг/сут: с 786,36 ± 89,2 до 666,41 ± 79,36 пг/мл, которое терялось при увеличении дозировки к концу 12 нед наблюдения (759,17 ± 69,83 пг/мл), так же как и динамику уменьшения концентраций ПНФ покой/нагрузка с исходного уровня в 95,6/111,0 пг/мл до 83,95/100,3 пг/мл и 78,6/90,4 пг/мл через 6 и 12 нед соответственно.
   В группе плацебо при контрольном обследовании через 6 и 12 нед наблюдения (см. табл. 5) выявлялась четкая тенденция к снижению активности большинства изучаемых нейрогормонов как в покое, так и на высоте нагрузки, однако достоверным это было лишь в отношении вазопрессина к концу исследования: с 4,11 ± 1,19 пг/мл до 2,56 ± 0,74 пг/мл (р=0,02).
   Обсуждение
   Основываясь на результатах проведенного исследования, необходимо выделить несколько основных моментов. Во-первых, изменение основных исследуемых параметров у пациентов с ХСН и синусовым ритмом, находившихся на приеме различных доз дигоксина в дополнение к диуретикам, носило нелинейный характер. Это находило свое отражение прежде всего в том, что наиболее выраженное изменение таких средних величин, как время выполняемой нагрузки, пиковое потребление кислорода, анаэробный порог, происходило при приеме 0,25 мг дигоксина/сут
. В то же время на данном режиме терапии не было отмечено динамики в сократительной способности миокарда, и ФВ ЛЖ практически не претерпевала каких-либо изменений в сравнении с исходными значениями. Однако отмеченные изменения времени нагрузки (ВН) и основных параметров газообмена сопровождались отчетливой тенденцией к снижению концентраций НА в плазме.
   При увеличении дозы дигоксина до 0,5 мг/сут происходил достоверный рост ФВ ЛЖ, но при этом не наблюдалось дальнейшего увеличения толерантности к физической нагрузке, так же как и терялся нейромодулирующий эффект дигоксина, что выражалось в возвращении практически к исходным значениям концентраций НА в плазме.
   Отсутствие достоверной динамики ВН и основных параметров газообмена по мере увеличения дозы дигоксина в нашем исследовании согласуется с ранее полученными результатами J.Young и соавт. [16], а также M.Gheorghiade и соавт. [15], которые показали, что низкие дозы препарата, равно как и высокие, могут быть одинаково эффективны в улучшении толерантности к физической нагрузке.
   Полученные результаты нелинейного изменения ФВ ЛЖ, толерантности к физической нагрузке, пикового потребления кислорода и концентраций НА в плазме у больных с ХСН прежде всего находят свое объяснение в наличии нейромодулирующей активности малых доз дигоксина и отсутствии таковой при переходе на более высокие дозы. Подтверждением этому служит факт параллельного улучшения ряда показателей вариабельности сердечного ритма в отличие от плацебо, в том числе и SDNN (стандартного отклонения от средней длительности всех синусовых интервалов RR), который в среднем вырос cо 142,8±10,4 мс до 159,8±12,82 мс (р=0,036) в отсутствие каких-либо изменений средней ЧСС и АД. Более подробный анализ изменений суточной вариабельности ритма сердца явится предметом нашей следующей публикации.
   Одной из первых работ о наличии непосредственного нейроэндокринного эффекта дигоксина у больных с ХСН была публикация D. Gheorghiade и M. Ferguson [14], что в дальнейшем нашло свое подтверждение в ряде других исследований [15, 17]. Данный эффект дигоксина является безусловно важным моментом в первую очередь в связи с известным фактом влияния повышенных концентраций НА на выживаемость больных с ХСН [18]. Как было показано ранее, дигоксин в острой пробе [17, 19] и при длительной терапии низкими дозами (0,2-0,25 мг/сут) положительно влиял как на содержание НА в плазме, так и на изменения суточной вариабельности ритма сердца [20, 21]. Однако в исследовании Krum и соавт. не было группы сравнения, исследование DIMT не было дозозависимым, а в исследовании M.Gheorghiade и соавт. [15] исходной точкой была низкая доза дигоксина. Кроме того, нельзя не отметить, что помимо мочегонных больные в этих исследованиях находились на сопутствующей терапии ингибиторами АПФ, которые, как известно, обладают самостоятельной выраженной нейромодулирующей активностью, что в существенной мере могло влиять на достоверность полученных результатов. В этом отношении наше исследование было лишено всех перечисленных недостатков, и основные итоги упомянутых трех работ нашли свое подтверждение и дальнейшее развитие. На основании полученных данных мы попытались в графическом виде продемонстрировать взаимосвязь между двумя основными механизмами действия разных доз дигоксина (положительного инотропного и нейромодуляторного) и его влиянием на толерантность к нагрузке и ФК больных (рис. 1). Это оказалось возможным, так как отрицательный хронотропный эффект дигоксина в обследованной группе пациентов с умеренной ХСН и синусовым ритмом отсутствовал. Налицо явная диссоциация нейромодуляторного и положительного инотропного действия дигоксина. Это важное положение, так как многие авторы считали эти эффекты взаимосвязанными. Правда, это касалось пациентов с тяжелой ХСН.
   Дополнительным обоснованием достоверности полученных данных может служить динамика изменений исследуемых показателей в группе плацебо. Необходимо отметить, что полученные результаты в этой группе больных, находившихся лишь на приеме диуретиков и нитратов, исходно имевших средний ФК NYHA равный 2.33, оказались в определенном смысле неожиданными. Как следует из приведенных данных (см. табл. 3, 5), к концу 12-недельного периода наблюдения имелась положительная динамика со стороны практически всех рассматриваемых параметров. Однако в отличие от группы дигоксина наблюдалась определенная линейность имевшихся изменений, что, вероятнее всего, было связано со стабилизацией клинического состояния больных, находившихся на регулярной сопутствующей терапии мочегонными и нитратами под постоянным жестким наблюдением медицинского персонала. Именно эти три привходящих фактора (дисциплинированный прием сопутствующей терапии, постоянный контроль со стороны медицинского персонала, также как и “эффект” плацебо), с нашей точки зрения, лежали в основе улучшения гемодинамических показателей, что напрямую соотносилось с нормализацией клинического состояния пациентов, увеличением толерантности к физической нагрузке, достоверным ростом величины анаэробного порога (АП), и сопровождалось снижением средних концентраций практически всех изучавшихся нейрогормонов как в покое, так и на пике нагрузки (за исключением альдостерона). Таким образом, именно этот диссонанс, заключавшийся в параллельности всех изменений в группе плацебо в отличие от абсолютной нелинейности имевшихся изменений в группе дигоксина, и служит лишним подтверждением наличия нейромодулирующей активности малых доз дигоксина, когда без каких-либо изменений гемодинамических условий происходило выраженное снижение средних концентраций НА, напротив, исчезающее при достоверном увеличении ФВ ЛЖ как результата гемодинамических эффектов повышенных доз сердечного гликозида.
   Как известно, дигоксин может как блокировать [22], так и стимулировать [23] симпатическую активность, причем эти эффекты носят дозозависимый характер [24]. В
связи с этим закономерным объяснением сказанному может служить предположение о блокировании симпатической активности малыми дозами дигоксина без какого-либо влияния на гемодинамические показатели и, напротив, улучшение гемодинамики при отсутствии каких-либо нейромодулирующих эффектов при переводе больного на более высокие дозы препарата [15].
   Завершая рассмотрение группы плацебо, необходимо отметить, что хотя полученные результаты и были для нас несколько неожиданными, тем не менее они являются далеко не единичными. Так, например, аналогичное увеличение ФВ ЛЖ в среднем на 3,3% в абсолютных числах было отмечено в недавно завершившемся исследовании BEST [25] с буциндололом, а согласно данным Cline и соавт. [26] только лишь регулярные 30-минутные занятия с
медицинской сестрой и тщательный контроль за больными на протяжении 8 мес сопровождались снижением риска смерти с 16 до 10% среди больных с ХСН.
   В заключение необходимо подчеркнуть, что, с нашей точки зрения, оптимальной в исследовании была доза дигоксина 0,25 мг/сут. Именно на данном режиме терапии был получен наиболее рациональный эффект среди больных с ХСН и синусовым ритмом, заключавшийся в снижении симпатической активности и увеличении толерантности к физической нагрузке, тогда как дальнейшее увеличение дозы сопровождалось лишь увеличением ФВ ЛЖ с исчезновением нейромодулирующего влияния препарата.  

Выводы
   
1. Дигоксин в малых дозах (0,25 мг/сут) при длительном применении у больных с легкой и умеренной ХСН и синусовым ритмом обладает умеренно выраженным нейромодулирующим эффектом, который исчезает по мере увеличения дозы препарата и не зависит от гемодинамических изменений.
   2. Такое действие сопровождается ростом толерантности к физической нагрузке и улучшением ФК ХСН.
   3. Применение дигоксина в больших дозах (0,5 мг/сут) у больных с ХСН и синусовым ритмом нецелесообразно в связи с отсутствием дозозависимого влияния на степень прироста толерантности к физической нагрузке и потерей нейромодулирующего эффекта.

Литература:
   1. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 1).Кардиология 1993; 12: 6-14.
   2. The COSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429
-35.
   3. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival on patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.
   4. В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев, А.А.Скворцов и соавт. от имени многоцентровой исследовательской группы. Сравнительная эффективность эналаприла и дигоксина в лечении больных с умеренными и тяжелыми стадиями хронической сердечной недостаточности и синусовым ритмом: двойное-слепое, рандомизированное, многоцентровое исследование. Кардиология 1999;
   5. The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group. Double-blind placebocontrolled comparison of digoxin in patients of mild to moderate haert failure. JAMA 1988; 259: 539-44.
   6. Enalapril versus digoxin in patients with conge
stive hear failure: f multicenter study./Davies R., Beanlands D., Nadeau C., et al. for Canadian Enalapril Versus Digoxin Study Group. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1602-9.
   7. Uretsky BF, Young JB, Shahidi F. et al. Randomized study assesing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure. Results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955-62.
   8. Packer M., Gheorghiade M., Young J. et al for RADIANCE study. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993; 329: 1-7.
   9. K.F. Adams, M.Gheorghiade, B.Uretsky, et al. Patients with mild heart failure worsen during withdrawal from digoxin therapy. J Am Coll Cfardiol 1997; 30: 42-8.
   10. Cheesebro JH, Browne KF, Fenster PE, et al. The hemodynamic effects of chronic oral milrinone therapy. A multicenter controled trial. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 144A.
   11. Packer M, Rouleau J, Swedberg K et al. Effect of flosequinan on survival in chronic heart failure. Preliminary results of the PROFILE study. Circulation 1993(Suppl. I); 88: 301-8.
   12. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-33.
   13. Ribner U.S., Plucinski D.A., Hsien A.M. et al. Acute effects of digoxin on total systemic vascular resistence in congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy: a hemodinamic-hormonal study. Am J Cardiol 1985; V 56: 896-904.
   14. Gheorghiade M., Ferguson D. Digoxin: a neurohormonal modulator in heart failure? Circulation 1991; 84: 2181-6.
   15. Gheorghiade M., Veronica B. Hall, Gordon Jacobsen et al. Effects of increasing maintenance dose of digoxin on left ventricular Function and neurohormones in patients with chronic heart failure treated with diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1995; 92: 1801-7.
   16. Young JB, Gheorghiade M., Packer M. et al. Are low serum levels of digoxin eff
ective in chronic heart failure? Evidence challenging the accepted guidelines for a therapeutic serum level of the drug. J Am Coll Cardiol. 1993; 21: 378A. Abstract.
   17. Лопатин Ю.М. Состояние нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью при лечении различными группами лекарственных препаратов. Автореф. дисс...
    д-ра мед. наук, 1995, Москва, 28-33.
   18. Cohn JN, Leivine TB, Olivari MT et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients
with chronic congestive heart failure. N Eng J Med 1984; 311: 819-23.
   19. Newton GE, Jeffrey H. Tong, Schofield AM et al. Digoxin reduces cardiac sympathetic activity in sever congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996; 28:155-61.
   20. Henry Krum, J. Thomas Bigger, Rochelle L. et al. Effect of long-term digoxin therapy on autonomic function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 289-94.
   21. Jan Brouwer, Dirk J. van Veldhuisen, Arie J. Man in't Veld et al. Heart rate variability in patients with mild to moderate heart failure: effects of neurohormonal modulation by digoxin and ibopamine. Am Coll Cardiol. 1995; 26: 983-90.
   22. Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS et al. Sympathoinhibitory responses to digitalis glycosides in heart failure patients. Circulation 1989; 80: 65-7.
   23. Dagget WM,Weisfeldt ML. Influence of the sympathetic nervous system on the response of the normal heart to digitalis. Am J Cardiol 1965; 16: 394-405.
   24. Cooke JP, Shepherd JT, Vanhoutte PM. Vasoconstriction induced by ouabain in the canine coronary artery: contribution of adrenergic and nonadrenergic responses. Cardiovasc Drugs Ther 1988; 2: 255-63.
   25. Materials of 72 session AHA. Atlanta, 1999.
   26. Cline et al. Heart 1998; 86: 442-6.



В начало
/media/heart/00_01/26.shtml :: Wednesday, 05-Jul-2000 22:04:25 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster