Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Сердечная недостаточность  
Том 1/N 1/2000 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1999 году


В.Ю. Мареев

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Одним из наиболее важных направлений в деятельности любого научного издания является поиск оптимального пути своевременного информирования читателей о самых интересных событиях и последних научных достижениях. Существуют различные возможности реализации этой задачи: от получения разрешений на перепечатку оригинальных статей до публикации рефератов, комментариев или обзоров прошедших конгрессов или вышедших за определенный промежуток времени журналов. Начиная с первого номера журнала “Сердечная недостаточность”, мы решили публиковать аналитические обзоры. В основе первого такого обзора использована идея, предложенная и осуществленная председателем Московского городского кардиологического общества проф. М.Я. Рудой, который второй год подряд организует январские заседания общества под рубрикой: “Наиболее значимые достижения в кардиологии за прошедший год”. Признавая всю субъективность такого подхода (которая частично уменьшается при увеличении числа независимых взглядов на проблему) и, естественно, ограничиваясь рамками темы по сердечной недостаточности, мы попытались дать литературную версию нашего представления о наиболее значимых достижениях 1999 г. в рассматриваемой проблеме. В последующем мы планируем и дискуссии на подобные темы, и полемики “за” и “против”, и ответы на интересные вопросы врачей. Это позволит более объективно и с учетом практических потребностей и интересов читателей обсуждать научные достижения в области эпидемиологии, диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН).   

Сердечная недостаточность как эпидемия на рубеже веков

   Первым направлением, заслуживающим внимания, являются работы, посвященные вопросам распространенности, эпидемиологии и реального положения дел с лечением ХСН.
   В последние годы число больных с ХСН нарастает лавинообразно. Частично этот рост связан с более успешным лечением пациентов с заболеваниями, приводящими к развитию декомпенсации сердечной деятельности. Это относится и к более правильному лечению
больных с артериальной гипертонией (АГ) и перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ), и к возрастанию числа своевременных операций у больных, имеющих клапанные пороки сердца. Но причина неутешительной статистики не только в этом. Специальный доклад, распространенный в сети Интернет в самом конце 1999 г., содержащий анализ ситуации в США, носит название “Пять миллионов сердец с недостаточностью”. Из названия ясно, что к концу 1999 г. не менее 5 млн жителей США имеют признаки ХСН. А я хорошо помню слайды со статистикой 5 - 7-летней давности, в которых число таких пациентов оценивалось в 2 - 3 млн! Наиболее объективный анализ сделал директор Института легких и крови США Claude Lenfant в докладе на заседании 72-й Научной сессии Американской ассоциации сердца (НСААС) в ноябре 1999 г. Было констатировано, что ежегодная смертность от сердечной недостаточности возросла с 1970 г. более чем в 4 раза, достигнув отметки 450 тыс. смертей. Ежегодно диагностируется до 700 тыс. новых случаев ХСН.
Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование ELITE II

Показатель

Лосартан (n=1578)

Каптоприл (n=1574)

Возраст, лет

71,4

71,5

Мужчины / Женщины

70 / 30

69 / 31

ИБС

80%

79%

ФК ХСН (II / III / IV)

49 / 45 / 6

49 / 45 / 6

ФВ

31,1

31,1

ИАПФ ( до ELITE II)

23,0%

23,5%

Гликозиды

49,3%

49,8%

Диуретики

77,2%

77,8%

БАБ

24,3%

23,3%

Аспирин

59,1%

58,7%

Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца; ФК - функциональный класс сердечной недостаточности; БАБ - блокаторы b-адренергических рецепторов.

   Более того, несмотря на то, что на крупнейших международных кардиологических конгрессах наибольшее число докладов и научных изысканий посвящены именно ХСН, результаты пока неочевидны. В уже упоминавшемся докладе С.Lenfant было констатировано, что 2-летняя смертность от ХСН все еще составляет не менее 40%, а 5-летняя - около 65%. И это при анализе судьбы всех пациентов, включая начальные стадии ХСН.
   Выделяются две причины:
   - недостаточно эффективные методы лечения;
   - плохое и несвоевременное использование знаний, полученных в результате крупных многоцентровых исследований врачами первичного звена.
   Этот вопрос обсуждался на 3-м Европейском конгрессе по ХСН (3 ЕКСН) в июне 19
99 г. и на страницах Европейского журнала по сердечной недостаточности. Специальный опрос врачей-терапевтов в семи западноевропейских странах выявил, что от 47% докторов в Испании до 62% в Италии и Германии предполагают назначать ингибиторы АПФ (ИАПФ) всем декомпенсированным пациентам. Однако в реальной жизни эти цифры оказались намного ниже - от 26% в Италии до максимум 53% в Великобритании. И это несмотря на рекомендации применять ИАПФ всем больным с ХСН, принятые в США с 1995 г., а в Европе с 1997 г. Врачи-терапевты назначают ИАПФ больным с декомпенсацией в среднем в 46% случаев, что существенно реже, чем кардиологи. Однако и кардиологи использовали этот метод терапии только у 57% больных.
Таблица 2. Характеристика больных и результаты исследований с БАБ при ХСН (CIBIS II, MERIT HF, BEST)

 

CIBIS II

MERIT HF

BEST

Препарат

Бисопролол

Метопролол (МВ)

Буциндолол

Число больных

2647

3991

2708*

Возраст (лет)

61

64

64

Мужчины (%)

80

77

78

ИБС

50*

65

60

II ФК

0

3

0

III ФК

83

56

92

IV ФК

17

41

8

Средний ФК

3,17

3,38

3,08

ФВ

0,27

0,28

0,23

ИАПФ

96

90

92

АРА

0

6

7

Дигоксин

51

63

92

Диуретики

99

91

94

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ:

(СНИЖЕНИЕ РИСКА)

Общая смертность

-34%

-34%

Снижение (н.д.)

СС смертность

-29%

-38%

-12,5%

Внезапная

-44%

-41%

н.д.

От ХСН

-36%

-49%

-10,3%

Госпитализации

-20%

?

Снижение (н.д.)

Из-за ХСН

- 36%

?

-16,7%

Отмены

15% / 15%

13,9 / 15,3

?

Примечание. СС - сердечно-сосудистая; н.д. - недостоверно.

   Между тем в структуре затрат на лечение ХСН стоимость лекарств колеблется от 2% (Новая Зеландия) до 11% (Швеция), составляя 6% в США и 8% в Великобритании. Многочисленные анализы свидетельствуют, что применение современных лекарственных средств (прежде всего ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов) позволяет существенно уменьшить количество повторных госпитализаций. А именно лечение больного в стационаре вносит основной (до 70%) вклад в затраты на борьбу с сердечной недостаточностью. Общие же прямые затраты на лечение ХСН, как отмечается в упоминавшемся докладе в сети Интернет, составляют 5% от всех затрат США на здравоохранение, достигая, по разным подсчетам, от 10 до 38 млрд долларов в год (W.T.Abraham). При этом имеются и некоторые достижения. Так, за последние 15 лет среднее время госпитализации больного с диагнозом ХСН в США снизилось с 9,7 до 7,5 дней (R.M.Centor). На 3 ЕКСН были обнародованы подобные цифры для Швеции - 8,1 дня, Италии - 11,6 дней, Новой Зеландии - 14 дней и Великобритании - 14,4 дня.
   В России ситуация гораздо сложнее, так как самостоятельный диагноз ХСН не имеет права на существование, все еще официально не используется общепризнанная функциональная классификация сердечной недостаточности, а количество исследований наименьшее в сравнении с другими областями кардиологии (по анализу программы съезда кардиологов России в октябре 1999 г.). Единственным методом экономического анализа остается подсчет стоимости лекарства, поэтому и сроки госпитализации больных с ХСН у нас почти в 2 раза превышают худшие из опубликованных другими странами.
Таблица 3. Результаты исследования RESOLVD (43 нед терапии)

  КАНДЕСАРТАН ЭНАЛАПРИЛ КОМБИНАЦИЯ
D ФВ, %

+ 1,5

+ 1, 5

+ 2,5

D КДОИ, мл/м2

+ 27

+23

+8*

D КСОИ, мл/м2

+18

+14

+1*

D МНП, ммоль/л

- 4,4

-4,0

- 5,8

D Альдо , пг/мл

+0,7

-0,8

- 23,2* (#)

Cмертность,%

3,7

6,1

8,7

Госпитализации,%

13,1

7,3

9,3

Примечание. КДОИ - индекс диастолического объема левого желудочка; КСОИ - индекс диастолического объема левого желудочка; МНП - мозговой натрийуретический пептид; Альдо- содержание альдостерона в плазме крови; * - достоверность отличий комбинации от каждого вида терапии; (#) - изменения на 17-й неделе, так как на 43-й разница исчезала.

   В 1999 г. в России были сделаны реальные шаги по изменению ситуации, что, с нашей точки зрения, также относится к важным достижениям ушедшего года:
   - Впервые опубликована версия формуляра по лечению сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая раздел по
лечению ХСН, соответствующий современным взглядам и научным достижениям.
   - Россия приняла участие в Европейской программе IMPROVEMENT HF, оценивающей реальное положение дел с лечением ХСН врачами-терапевтами.
   - Впервые в октябре 1999 г. в Москве прошла Европейская школа по диагностике и лечению ХСН.
   - Впервые опубликованы для обсуждения развернутые рекомендации по лечению ХСН (журнал "Consilium Medicum", 1999; 3).
   - Проведена конференция по фармакоэкономике в медицине, на которой обсуждались и вопросы по соотношению цена/эффект при лечении декомпенсированных больных.
   - Создано Общество специалистов по борьбе с сердечной недостаточностью (ОССН), призванное объединить усилия врачей и научных сотрудников по изучению истинной распространенности и созданию алгоритмов диагностики и лечения ХСН.
   - Наконец, начат выпуск рецензируемого журнала “Сердечная недостаточность”, первый номер которого вы держите сейчас в руках.   

Ренессанс ИАПФ на рубеже веков

   Ровно 25 лет назад был синтезирован первый ИАПФ каптоприл. Успехи в применении препаратов этого класса для лечения различных заболеваний, в том числе и ХСН, столь велики, что вся последняя четверть ХХ в. в кардиологии называется “эрой ИАПФ”. Тем не менее сам факт столь долгого присутствия стал вызывать у многих врачей даже негативную реакцию типа:
   - опять ИАПФ;
   - все то, что нам говорят, мы уже слышали;
   - некоторые ИАПФ, прежде всего каптоприл и эналаприл, стали называть “старыми”, причем наиболее часто подобными штампами щеголяют не практические врачи, а некоторые известные лекторы.
   К счастью, в практическом здравоохранении популярность ИАПФ продолжает расти. Это подтвердили предварительные результаты Российской части исследования IMPROVEMENT HF, оконченного к ноябрю 1999 г. В 10 регионах России (пяти городских и пяти сельских) у 100 выбранных случайным образом участковых врачей-терапевтов были проверены истории болезни 900 реальных пациентов с ХСН
и постинфарктным кардиосклерозом. В итоге ИАПФ были назначены более 64% больных! При этом почти 90% пациентов лечились поровну каптоприлом или эналаприлом.
   Последние годы стали временем жарких дебатов о месте ИАПФ в лечении кардиологических
больных, в частности с симптомами ХСН. Почему?
   Ни у кого сегодня не вызывает сомнений негативная роль длительной хронической гиперактивации нейрогормональных систем в патогенезе и прогрессировании ХСН. Однако, если быть более точным, в организме имеет место баланс различных нейрогормональных систем (рис.1). С одной стороны, находятся нейрогормоны, вызывающие вазоконстрикцию, пролиферацию (ремоделирование) и антидиурез, это прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС), симпатико-адреналовая система (САС), эндотелин и вазопрессин. Противодействуют им гормоны с вазодилатирующим, диуретическим эффектами и блокирующие процессы ремоделирования, такие как окись азота (NO), натрийуретические пептиды (НП), калликреин-кининовая
система и простациклин. Не следует забывать, что подобная борьба различных по направленности действия нейрогормональных систем происходит не только на уровне всего организма, но и локально в сердце, почках, легких, мозгу, периферических сосудах, мускулатуре и т.д. При ХСН равновесие сильно смещено вправо, в сторону избыточной вазоконстрикции, патологического ремоделирования органов и систем и задержке жидкости в организме. Естественным выглядит и желание врачей восстановить нормальный баланс, применяя препараты, влияющие на нейрогормоны, получившие название нейрогормональных модуляторов. Как видно, теоретически возможно три типа воздействия:
   - ослабление негативного воздействия вазоконстрикторных антидиуретических и вызывающих пролиферацию клеток нейрогормонов (правая чаша весов);
   - усиление давления на левую чашу весов путем активации вазодилатирующих, антипролиферативных и антидиуретических гормонов;
   - одновременное воздействие на оба звена.
   Как видно, ИАПФ оказались препаратами, очень удачными с теоретической точки зрения. Они как раз воздействуют на обе чаши весов, с одной стороны, нарушая образование ангиотензина II (А II), а с другой - блокируя распад брадикинина. Именно такое сбалансированное действие ИАПФ определило их эффективность в лечении как высоко-, так нормо- и низкоренинной ХСН. Однако появление в клинической практике другой группы препаратов, блокирующих действие РААС, - антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) - сместило акцент именно в сторону воздействия на синтез или действие основного эффектора РААС АII.
    Как видно из рис. 2, избыточное действие АII на рецепторы первого типа (АТ1) вызывает негативные изменения во многих органах и системах, провоцируя развитие необратимых изменений органов-мишеней. При этом происходит прогрессирование АГ, ХСН, повышается опасность развития ОИМ, инсульта, почечной недостаточности и возрастает риск смерти пациентов. На рис. 2 представлены два типа воздействия на АII. Блокада образования А II с помощью ИАПФ не затрагивает не АПФ-зависимых путей (химазы и др.) и является неполной. Кроме того, неселективно ослабляется действие АII на все типы рецепторов. В том числе ослабляется влияние АII на рецепторы второго типа (АТ2), возможно, обладающие антипролиферативными свойствами, позволяющими надеяться на блокаду патологического ремоделирования органов-мишеней.
   Исследования второй половины 90-х годов показали, что влияние ИАПФ на нейрогормоны может ослабевать при их длительном применении. Постепенно восстанавливается синтез и АII, и альдостерона (В.Ю. Мареев и соавт.,1999). Именно это и заставило многих исследователей говорить об “ускользании” нейрогормональных эффектов при длительном лечении ХСН ИАПФ. С этой точки зрения, разумной альтернативой выглядело назначение АРА. Применение АРА приводит к полной и селективной блокаде ангиотензиновых рецепторов первого типа.
   Эти теоретические предпосылки и легли в основу крупного международного исследования ELITE II, сравнившего эффективность лечения АРА лосартаном с классическим ИАПФ каптоприлом. Две гипотезы были положены в основу:
   - предположение, что АРА лосартан позволит более существенно, чем ИАПФ каптоприл снижать риск смерти больных, причем как общей, так и внезапной, и это преимущество составит 25%;
   - предположение, что АРА лосартан будет переноситься лучше, чем ИАПФ каптоприл и вызывать меньше побочных реакций.
   Всего было обследовано 3152 больных старше 60 лет, с ХСН, фракцией выброса (ФВ) менее 40% и, по крайней мере, 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участие в протоколе приняли и 10 российских центров, включивших в исследование более 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончание столь важного международного исследования и получение важнейших как с практической, так и научной точки зрения результатов.
   Двойным слепым методом пациенты
были рандомизированы либо в группу лосартана, либо каптоприла. Целевая доза лосартана составляла 50 мг 1 раз в день, а каптоприла 50 мг три раза в день. Средняя длительность наблюдения составила 555 дней. Основные характеристики больных и сопутствующая терапия представлены в табл. 1.
   Как видно, обследована достаточно типичная группа пациентов с клинически выраженной ХСН. Пояснения требует лишь пункт о сопутствующем применении БАБ. По условиям протокола проводилась
стратификация, определившая, что не более 25% больных могли находиться на сопутствующей терапии БАБ. Главное, что группы хорошо сбалансированы и практически не отличаются.
   Результаты исследования ELITE II вызывали огромный интерес у
всего международного медицинского сообщества и были представлены на заседании 72 НСААС 10 ноября 1999 г. Это стало главным событием года в области ХСН.
   Соответственно по основным конечным точкам, определенным в начале исследования, были получены следующие результаты.
   1. Общая смертность. Всего умерло 530 больных, из них 250 (15,9%) в группе каптоприла и 280 (17,7%) в группе лосартана. Снижение риска смерти в пользу каптоприла составило 12%, но не достигало статистически достоверных различий (р=0,16).
   2. Внезапная смертность плюс успешные реанимации. Всего зарегистрировано 257 подобных исходов: в группе каптоприла 115 (7,3%), а в группе лосартана 142 (9,0%). Снижение риска в пользу каптоприла составило 20% и хотя было недостоверным (p=0,08), но отражало отчетливую тенденцию.
   3. Общая смертность плюс госпитализации. И по этому показателю группа лечения каптоприлом (44,9%) недостоверно отличалась от лосартана (46,7%). Снижение риска в пользу каптоприла составляло только 6% (р=0,21).
   4. Безопасность и переносимость. Частота отмен препарата составила 14,5% при лечении каптоприлом и 9,4% лосартаном (р<0,01). Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9% при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприла из-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
   Таким образом, гипотеза о преимуществах АРА перед ИАПФ в лечении ХСН по влиянию на прогноз больных с ХСН не получила подтверждения. Более того, существенно лучше были некоторые показатели в группе лечения каптоприлом. Как видно на рис. 3, частота внезапных смертей в группе лечения каптоприлом составляла 6,4%, что достоверно ниже, чем в группе лосартана (8,2%). Снижение риска внезапной смерти составило 23% в пользу каптоприла, что прямо противоположно основной гипотезе протокола ELITE II. Как видно на рис. 3, достоверных отличий по частоте смертей от прогрессирования ХСН, ОИМ, инсульта и несердечно-сосудистых смертей между группами выявлено не было.
   Еще более интригующим выглядит анализ смертности в различных подгруппах, что представлено на рис. 4. Как видно, в группе сопутствующей терапии с БАБ каптоприл имел колоссальное преимущество перед лосартаном. Снижение риска смерти в этой подгруппе достигало 44%. При сравнении каптоприла с лосартаном per se без добавления БАБ разница становилась недостоверной - лишь 5% в пользу каптоприла. Аналогично при сопутствующем лечении калийсберегающими диуретиками (альдактоном) каптоприл достоверно снижал риск смерти на 32%. Эти различия практически исчезали при отсутствии дополнительного назначения калийсберегающих препаратов. В этом случае разница в пользу каптоприла была недостоверной - 5%. У пациентов с ФВ выше средней каптоприл имел явное превосходство (снижение риска смерти 29%, достоверно), которое исчезало у пациентов с ФВ ниже 32% (снижение риска смерти 2%, недостоверно). Наконец, среди больных со II ФК ХСН имелась тенденция к снижению риска смерти при лечении каптоприлом (-14%), исчезавшая у больных с более тяжелыми функциональными классами декомпенсации.
   Таким образом, ИАПФ и, что символично, именно родоначальник этого класса препаратов - каптоприл подтвердили, что они остаются препаратами первого ряда в лечении ХСН. Выяснилось, что сбалансированное нейрогормональное действие ИАПФ более эффективно и полезно, чем полная блокада одной из нейрогормональных систем, даже такой мощной, как РААС. Мы всегда предполагали, что лишь у 1/3 пациентов с высокоренинной формой ХСН имеются предпосылки к равному (или даже большему) эффекту АРА перед ИАПФ. У оставшихся 2/3 при нормальной активности РААС очевидно, что средством выбора являются ИАПФ.
   Являются ли результаты ELITE II поражением для АРА, и лосартана в частности? Это неоднозначный вопрос. Для тех врачей (подавляющее большинство), кто считал АРА препаратами второго ряда для лечения ХСН, например, при плохой переносимости ИАПФ, итоги исследования ELITE II не принесли ничего неожиданного. Более того, полностью подтвердилась гипотеза их об лучшей переносимости в
сравнении с ИАПФ. И только те немногие энтузиасты, предполагавшие, что АРА сменят ИАПФ на троне лечения ХСН, могут чувствовать разочарование. Но следует помнить универсальную формулу: экспериментальные исследования позволяют высказать идею, клинические исследования превратить эту идею в гипотезу и только многоцентровые рандомизированные протоколы проверяют эту гипотезу и превращают ее в факт.
   Однако даже очевидные факты могут трактоваться по-разному. Так, одним из наиболее распространенных “объяснений” преимуществ каптоприла над лосартаном в исследовании ELITE II является якобы несопоставимость доз. Для усиления воздействия используется формула, что максимальная доза каптоприла (150 мг/сут)
сравнивалась с начальной терапевтической дозой лосартана (50 мг/сут). Это не выдерживает критики.
   Во-первых, подобные дозы пришли из пилотного исследования ELITE, показавшего преимущества лосартана над каптоприлом.
   Во-вторых, доза
лосартана 50 мг/сут всегда считалась средней терапевтической, особенно для больных с ХСН.
   В-третьих, в рекомендациях по лечению ХСН, опубликованных в февральском номере Американского журнала кардиологии (1999), доза каптоприла 150 мг/сут также определена как средняя терепевтическая. Максимально рекомендуется использовать препарат в дозах до 300 мг/сут.
   В-четвертых, при изменении доз вполне логично ожидать, что исчезнет преимущество лосартана над каптоприлом в безопасности и переносимости.
   В-пятых, вообще не известно, насколько увеличение доз ИАПФ влияет на смертность больных с ХСН. Ведь ни в разрекламированном исследовании ATLAS семикратное увеличение дозы лизиноприла, ни в исследовании NETWORK увеличение суточной дозы эналаприла с 5 до 10 и 20 мг/сут достоверно не снижали риска смерти. Подтверждение этим фактам было получено и в исследованиях 1999 г., результаты которых были представлены на 72 НСААС.
   В исследовании, проводившемся в 10 госпиталях Нью-Йорка, были проанализированы результаты лечения ИАПФ 1504 больных с ХСН (E.Philbin и соавт., abstr. № 4133). Целевая максимальная доза ИАПФ (> 150 мг каптоприла, > 20 мг эналаприла, > 20 мг лизиноприла и > 40 мг/сут фозиноприла) достигалась у 31% пациентов. При этом недостоверно на 7% снижался риск смерти (р=0,78) и смерти от ХСН (р=0,82) и, хотя и недостоверно, но довольно значительно (на 36%) возрастал риск госпитализаций (р=0,06) и на 39% госпитализаций в связи с обострением ХСН (р=0,09).
   В другом исследовании среди 10 289 больных с ХСН оценивалось влияние различных доз ИАПФ (в процентах от максимально рекомендованной) на риск смерти и госпитализации (J.Pedersen и соавт., abstr. № 4131). При этом назначение ИАПФ в дозах 0 - 35% от максимума снижало риск смерти на 34%, а госпитализации - на 37%. При дозах ИАПФ 36 - 99% от максимума снижение риска смерти составило 39%, а госпитализации - 41%. При достижении максимальной дозы снижение риска смерти достигало 41%, а риск госпитализаций - 35%. Таким образом, увеличение доз ИАПФ лишь недостоверно снижало риск смерти, в то время как опасность госпитализаций даже имела тенденцию к возрастанию.
   Исходя из представленных данных, сегодня невозможно с уверенностью говорить о явном дозозависимом влиянии ИАПФ на смертность больных с ХСН. Более того, чрезмерное увеличение доз может негативно влиять на переносимость терапии.
   И, наконец, в-шестых, не последнюю роль играют и фармакоэкономические показатели проводимого лечения, а стоимость лосартана, даже в использованных в исследовании ELITE II дозах, в несколько раз больше, чем каптоприла.
   Поэтому нам кажется, что при объективном анализе результатов исследования ни лосартан, ни вся группа АРА не нуждаются в искусственных оправданиях и защите. Завершение исследований OPTIMAAL c лосартаном и VALIANT с валсартаном ответят на оставшиеся открытыми вопросы. Как говорил в самые тяжелые дни второй мировой войны в ноябре 1942 г. Уинстон Черчилль: “Это не конец, это даже не начало конца, это просто окончание начала”.
   Таким образом, после успешного (для ИАПФ) завершения исследования ELITE II, протокола САРРР по лечению АГ каптоприлом (1998) и исследования HOPE по лечению больных с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний рамиприлом (1999) можно говорить о новом всплеске интереса и ренессансе ИАПФ на рубеже веков. Очень важно, что именно каптоприл во многом способствовал новым успехам этого класса лекарств. Тем, кто критикует ИАПФ и каптоприл в частности, следует помнить, что, как хорошие марочные вина, эти препараты с годами выглядят все лучше, и по отношению к ним более подходит термин “выдержанные”, а не “старые”.    

Блокаторы b-адренорецепторов в лечении ХСН

   Вопрос о возможности лечения ХСН БАБ дискутировался на протяжении 25 лет. В конце 70-х годов было доказано наличие хронической гиперактивации САС и повышения содержания катехоламинов у больных с ХСН. В середине 80-х годов была доказана прямая связь риска смерти декомпенсированных больных с концентрацией норадреналина (НА) плазмы. К началу 90-х годов были подтверждены механизмы негативного влияния повышенного содержания НА на:
   1) увеличение пейсмекерной активности клеток миокарда, что сопровождается неадекватным ростом частоты сердечных сокращений (ЧСС) и возможностью проаритмического действия;
   2) перегрузку кардиомиоцитов кальцием, в итоге приводящую их к гибели (некроз);
   3) рост гипертрофии миокарда;
   4) провокацию ишемии миокарда;
   5) увеличение оксидативного стресса, стимулирующего неадекватное усиление апоптоза (программируемая смерть кардиомиоцитов);

   6) ухудшение гемодинамики при нарушении как систолической функции левого желудочка, так и его диастолического наполнения;
   7) снижение плотности и афинности
b-рецепторов и сдвиг соотношения b1 : b2 в сторону последних;
   8) стимуляцию вазоконстрикторных, антидиуретических и стимулирующих избыточную пролиферацию клеток нейрогормональных систем (РААС, эндотелина, вазопрессина и др.).
   Иными словами, появились все предпосылки к применению препаратов, способных нивелировать указанные выше негативные эффекты САС при ХСН, а именно БАБ. Сейчас, когда стало очевидным, что положительная инотропная стимуляция сердца не позволяет рассчитывать на улучшение прогноза больных с ХСН, оказалось снято последнее
препятствие на пути применения БАБ у декомпенсированных больных. С позиции 2000 г., назначение лекарств, обладающих умеренным отрицательным инотропным эффектом, не противоречит концепции лечения ХСН. Более того, доказано, что миокардиальная разгрузка больных с ХСН может быть даже полезной, позволяющей восстановиться той части кардиомиоцитов, которые находились в состоянии “спячки”, и включить в общую насосную работу жизнеспособные, но не работавшие из-за недостатка кислорода участки миокарда (В.Ю. Мареев, Кардиология, 1998; 12). Это было доказано результатами исследований нашей группы, продемонстрировавшими, что применение карведилола у больных с сохраненным жизнеспособным миокардом позволяет блокировать процессы ремоделирования левого желудочка, достоверно повысить ФВ (на 19,9%) и уменьшить степень дилатации левого желудочка как в систолу (-7,9%), так и в диастолу (-16,2%) (М.Саидова,1999). Аналогичные результаты получили сотрудники нашей группы и при использовании бисопролола в сравнении с плацебо (А.Г. Овчинников и С.М. Челмакина, 1999). Параллельно с улучшением гемодинамики (рост ФВ с 30,1 до 35,5 и 34,7%, через 6 и 12 мес лечения соответственно) достоверно снижалась и потребность больных в диуретиках по сравнению с плацебо. В группе бисопролола суточная доза мочегонных исходно составляла 32,5 мг/сут и практически не менялась через 6 - 35 мг/сут и 12 мес лечения - 32,3 мг/сут, в то время как в группе плацебо потребность в диуретиках достоверно возросла с 32,5 до 44,3 мг/сут через 6 и до 37 мг/сут через 12 мес терапии.
   Однако, несмотря на большое количество теоретических обоснований, как это не странно, до конца 1998 г. у нас было очень мало убедительных подтверждений эффективности БАБ в длительном лечении больных с ХСН. Строго говоря, база данных по применению карведилола, включавшая чуть более 1500 пациентов, являла собой сумму пяти разных протоколов, самый большой из которых (Австралийско-Новозеландское исследование
) включил лишь 415 пациентов. Все пять протоколов имели разный дизайн, различную длительность (некоторые лишь 6 мес), включали разных по тяжести пациентов. Кроме того, небольшое общее количество конечных точек не позволяло провести убедительную статистическую обработку полученных данных. Кроме всего, карведилол не самый типичный представитель класса БАБ, так как препарат обладает и другими механизмами действия. Все это придавало сослагательный характер рекомендациям по использованию БАБ в лечении ХСН. Поэтому окончательная точка в вопросе о месте БАБ в лечении ХСН была поставлена лишь в 1999 г. по завершении трех других крупных многоцентровых исследований.
   Первым является протокол CIBIS II с одним из самых высококардиоселективных БАБ - бисопрололом. Впервые результаты исследования CIBIS II были доложены в ноябре 1998 г. на 71 НСААС, а опубликованы эти данные были в январском (1999 г.) номере журнала “Ланцет”. В этом протоколе активное участие приняли российские центры, при координации отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова. Всего Россия включила в протокол 799 из 2647 больных, или около 30%(!), что было особо отмечено при представлении результатов.
   Вторым было исследование MERIT HF с новой формой кардиоселективного БАБ метопролола с замедленным высвобождением препарата, представленное в марте 1999 г. на сессии Американского колледжа кардиологии, результаты которого были опубликованы в августовском номере “Ланцет”.
   Надо отметить, что особенностью бисопролола и метопролола является их липофильность, позволяющая проникать в ткани и оказывать выраженное действие по блокаде локальной выработки катехоламинов. По мнению некоторых авторов, эти свойства во многом объясняют эффективность БАБ при ХСН (S. Goldstein и A. Hjalmarsson, 1999). К сожалению, этими свойствами не обладает наиболее популярный в России селективный БАБ атенолол и его эффективность у пациентов с декомпенсацией выглядит спорной.
   И, наконец, третьим был протокол BEST с неселективным БАБ буциндололом, обладающим дополнительным вазодилатирующим действием и умеренной внутренней симпатомиметической активностью. Результаты исследования BEST представлялись на 72 НСААС в ноябре 1999 г.
   В табл. 2 для удобства восприятия мы впервые сравнили результаты трех последних исследований с
b-адреноблокаторами при ХСН.
   Как видно, в отличие от исследований с карведилолом в перечисленных протоколах было обследовано громадное число пациентов (суммарно более 9300 больных). Обследованные группы состояли из больных:
   - преимущественно мужского пола;
   - с преобладанием ишемической этиологии ХСН. В исследовании CIBIS II этот процент ниже, так как критерии были более жесткими. В число больных с ИБС входили лишь пациенты с верифицированным диагнозом, т.е. после несомненного ОИМ или прошедшие коронарографическое исследование, доказавшее более 70% стенозирования венечных артерий;
   - имевших клинически выраженные признаки ХСН;
   - в большинстве с III ФК;
   - с низкой (23 - 28%) ФВ;
   - в подавляющем большинстве находившихся на терапии нейрогормональными модуляторами.
Суммарно ИАПФ (или АРА) были назначены 96-99% пациентов;
   - на сопутствующем лечении диуретиками (более 90%) и при необходимости сердечными гликозидами. В чисто Европейском исследовании CIBIS II пациенты реже принимали дигоксин (51%), против 63% в смешанном Европейско-Американском (27% больных из США) протоколе MERIT HF и 92% в Американском исследовании BEST.
   Как видно из табл. 2, результаты двух исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом и метопрололом очень близки. Оба препарата достоверно снижают общую, СС, внезапную смертность и летальность из-за прогрессирования ХСН. Различия между двумя препаратами оказались минимальными. Бисопролол чуть более заметно уменьшал риск внезапных смертей, а метопролол - гибели больных из-за неуклонного прогрессирования ХСН. Число побочных эффектов при медленном титровании препаратов не превышало 14-15% и достоверно не отличалось от плацебо. Бисопролол в исследовании CIBIS II титровался с 1,25 до 10 мг в период до 6 мес; метопролол в протоколе MERIT HF с 12,5 до 200 мг в период до 4 мес. Полученные результаты позволили однозначно рекомендовать кардиоселективные БАБ бисопролол и метопролол (форма с замедленным высвобождением препарата) к применению в терапии больных с ХСН дополнительно к ИАПФ.
   В табл. 2 продемонстрировано, что результаты применения буциндолола в исследовании BEST значительно уступали эффекту кардиоселективных препаратов. Существуют несколько объяснений этому феномену.
   - Некардиоселективные БАБ уступают кардиоселективным. Но это неверно как с теоретических позиций (В.Ю. Мареев, Кардиология, 1998; 12), так и не подтверждается первыми результатами прямого сравнения карведилола с метопрололом, не выявившего достоверных преимуществ последнего (I.Kukin и соавт., 1998).
   - При лечении ХСН негативную роль играют дополнительные вазодилатирующие свойства БАБ. Но и это не постулат. С одной стороны, вспоминается отказ от применения целипролола (селективного БАБ с мощными вазодилатирующими свойствами), но с другой - результаты применения карведилола при ХСН вполне обнадеживающие. Дополнительные вазодилатирующие свойства БАБ чреваты чрезмерной гипотензией и увеличением частоты побочных реакций, чего не наблюдалось в исследовании BEST, так как применялась схема медленного титрования дозы препарата. С другой стороны, при рекомендации применения БАБ “сверху” на ИАПФ, уже обладающие сосудорасширяющими свойствами, необходимость дополнительной вазодилатации вызывает сомнения. Вполне может быть, что классические БАБ окажутся более безопасными и не менее эффективными, чем карведилол или буциндолол. Однако ответ на этот вопрос мы получим лишь после окончания исследования COMET, сравнивающего напрямую карведилол и метопролол.
   - Негативную роль может играть наличие внутренней симпатомиметической активности, хотя эти свойства у буциндолола выражены умеренно.
   -
Наконец отличия могут быть в группе обследованных больных. И в данном случае это играет роль. В исследовании BEST лишь 70% пациентов принадлежали к белой расе, а 23% - к черной. Подсчеты показали, что среди цветных применение бисопролола сопровождалось ухудшением прогноза и ростом риска смерти на 17%.
   Важно, что даже в этих условиях буциндолол достоверно снижал риск смерти от ХСН на 12,5%, риск смерти плюс пересадки сердца на 10,3% и частоту госпитализаций из
-за обострения ХСН на 16,7%. Риск общей смертности снижался, хотя и недостоверно (с 33,0% в группе плацебо до 30,2% в группе буциндолола), как и общее число госпитализаций. Естественно, будущие расчеты в изолированной подгруппе у лиц белой расы покажут еще большее уменьшение заболеваемости и смертности. Таким образом, результаты исследования BEST лишь подтверждают новое правило о целесообразности совместного применения БАБ и ИАПФ в лечении больных с ХСН. Открытым остается лишь вопрос о том, какому БАБ отдать предпочтение. Здесь на сегодня лидируют кардиоселективные прапараты (если принимать во внимание доказанность эффекта и, конечно, безопасность). Естественно, что бисопролол, как наиболее хорошо изученный в России и оптимальный препарат в сравнении с другими по соотношению цена / эффект, выглядит средством первого ряда. Всего 20 больных с ХСН нужно пролечить бисопрололом в течение одного года, чтобы спасти одну жизнь. Хотя и карведилол, и после появления формы с замедленным высвобождением препарата метопролол также могут быть использованы при терапии декомпенсированных пациентов.    

Возможности совместного применения ИАПФ и других нейрогормональных модуляторов при лечении ХСН

   После завершения исследования ELITE II гипотеза о целесообразности полной блокады различных нейрогормональных систем не была дискредитирована. Стало ясно лишь то, что АРА, блокирующие действие А II на рецепторы первого типа, менее эффективны, чем ИАПФ, по влиянию на клинику и прогноз больных с ХСН. Иными словами, полная блокада одного из звеньев патогенеза ХСН, даже такого важного, как РААС, не является панацеей. В то же время актуален вопрос о комбинированном применении ИАПФ, которые в очередной раз доказали свою эффективность, с препаратами, влияющими на другие гормоны. ИАПФ, как уже обсуждалось ранее в статье, не полностью блокируют образование А II и альдостерона и не оказывают достаточного воздействия на САС и НП. Поэтому сегодня мы можем говорить о четырех типах таких комбинаций:

   Что касается первой из перечисленных комбинаций, то обоснованием к ее применению явились результаты исследования RALES, опубликованные в 1999 г. Больным с выраженной ХСН (71% - III ФК, 29% - II ФК), находившимся на постоянной терапии ИАПФ, двойным слепым методом к лечению добавляли альдактон, в среднем в дозе 27 мг/сут (12,5 - 50 мг/сут), против плацебо. При трехлетнем наблюдении было установлено, что это позволило достоверно снизить риск:

   При таких впечатляющих результатах практически не развивалась гиперкалиемия, и единственным побочным эффектом терапии было развитие гинекомастии у мужчин (8,5% против 1,5% в группе плацебо). Подобный результат достигался при использовании малых доз альдактона (практически одной таблетки в сутки), что во многом определило успех исследования. Это можно утверждать, потому что результаты наблюдения нашей группы показали, что использование более высоких доз альдактона (в среднем 130 мг/сут) никак не влияло на прогноз больных с ХСН, а сочетание таких доз альдактона с ИАПФ даже увеличивало риск смерти (М.О. Даниелян, 1999). Использование промежуточных доз альдактона (75 мг/сут), несмотря на нейрогормональную блокаду (достоверное увеличение альдостерона и снижение предсердного НП), лишь незначительно и недостоверно снижало риск негативных исходов (смерти или госпитализаций) у больных с ХСН (С.М. Челмакина, 1999). Поэтому можно констатировать, что эффективной комбинацией нейрогормональных модуляторов при лечении ХСН является сочетание ИАПФ с малыми дозами альдактона.
   Остается открытым вопрос о применении комбинации ИАПФ с АРА. Единственным законченным исследованием является протокол RESOLVD, в котором проверялась эффективность эналаприла (20 мг/сут) в сравнении с тремя дозами кандесартана (4, 8, 16 мг/сут) и комбинацией эналаприла с каждой их трех дозировок кандесартана. Для анализа были сформированы 3 группы - эналаприл (n=109) , кандесартан (все дозировки вместе, n=328) и комбинация (тоже все дозировки вместе, n=332
). Основной задачей было исследование влияния этой терапии на ремоделирование сердца и нейрогормоны. Оценка заболеваемости (госпитализации) и смертности в задачу исследования не входили из-за малого числа пациентов. Контрольные исследования проводились на 17 и 43-й неделе (R. McKelvie и соавт., 1999). Результаты представлены в табл. 3.

   Как видно, комбинация препаратов замедляла процессы ремоделирования левого желудочка и темпы роста объемов левого желудочка в систолу и диастолу по сравнению с применением эналаприла и кандесартана раздельно. Одновременно к 17-й неделе отмечалась достоверная разница по степени снижения уровня альдостерона, которая, однако, исчезала к 43-й неделе наблюдения. Различия по степени увеличения ФВ и снижения уровня МНП в пользу комбинации препаратов в сравнении с монотерапией эналаприлом или кандесартаном были недостоверными. Однако были зафиксированы рост показателя смертности в группе комбинированного лечения в сравнении с кандесартаном (и особенно с эналаприлом) и некоторое увеличение числа госпитализаций в группе комбинации в сравнении с ИАПФ. Это привело к досрочному завершению протокола, хотя все изменения были недостоверными и общее число жестких конечных точек (4/109 смертей в группе эналаприла, 20/328 смертей в группе кандесартана и 28/332 смертей в группе комбинации) было недостаточным для серьезных выводов. Однако можно отметить, что наилучшие результаты по блокированию процессов ремоделирования левого желудочка и наименьший рост заболеваемости и смертности отмечен при использовании суточной дозы кандесартана 4 мг. Таким образом, нельзя исключить возможность успешного сочетания ИАПФ с малыми дозами АРА для лечения больных с ХСН, хотя этот вопрос требует уточнения. С этой целью в настоящее время проводятся два крупных исследования - VALIANT c комбинацией валсартана и каптоприла и CHARM с комбинацией кандесартана и ИАПФ.
   Вопросам применения БАБ больным с ХСН, уже получающим ИАПФ, был посвящен весь предыдущий раздел этой статьи. Но интерес представляет обоснование эффективного взаимодействия этих двух нейрогормональных модуляторов.
   Хочется еще раз обратить внимание на рис.4, из которого видно, что в исследовании ELITE II наибольшие преимущества имела комбинация каптоприла с БАБ против лосартана с БАБ. И этому существует вполне логичное объяснение.
    Во-первых, как было отмечено нашей группой, после применения ИАПФ содержание НА плазмы имеет тенденцию к повышению с 972 до 1105 пг/мл (на 13%). Однако на максимуме физической нагрузки эта разница становится гораздо более значимой - увеличение с 1717 пг/мл до 2260 пг/мл (на 32%). Кроме того, увеличивается и прирост содержания НА во время физической нагрузки со 103% до 122% (В.Ю. Мареев и соавт., 1999). Это свидетельствует о том, что активность САС не только не контролируется ИАПФ, но даже возрастает после их применения.
 
  Во-вторых, в последние годы было подтверждено наличие взаимосвязей между ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой и симпатикоадреналовой системами и воздействие на эти взаимосвязи ИАПФ (рис. 5). Как видно из левой части рисунка, синтез НА регулируется АII через стимуляцию АТ1, что хорошо известно. Этот эффект может блокироваться АРА. Но, как было показано в последние годы, стимуляция синтеза НА, в частности в миокарде, происходит и при активации калликреин-кининовой системы. Брадикинин (БК) через стимуляцию брадикининовых рецепторов второго типа (Б2) напрямую усиливает локальное образование НА, и этот эффект может быть нарушен при применении специфического рецептора НОЕ-140 (N. Seydi и соавт., 1999). В условиях поражения сердца преобладает ангиотензиновый механизм образования НА. Однако при блокаде этого пути, например, при назначении АРА или ИАПФ, компенсаторно нарастает роль брадикининового механизма (R. Maruyama и соавт., 1999). В этих случаях применение специфических блокаторов Б2 нарушает синтез НА, даже в условиях повышенного образования БК (E. Hatta и соавт., 1999). Иными словами, при длительном применении ИАПФ больным с ХСН нарушается деградация БК (его содержание растет) и значительно увеличивается синтез НА, стимулируемый БК. При этом, как показано на правой части рис. 5, и создаются предпосылки к более эффективному действию БАБ.
   Эти теоретические предпосылки подтвердились
в исследованиях нашей группы по анализу прогноза больных с ХСН в зависимости от типа проводимого лечения (М.О. Даниелян, 1999). Как видно из рис. 6, назначение ИАПФ больным с ХСН позволяет достоверно снизить риск смерти больных с ХСН на 23% и продлить пациентам жизнь. Дополнительное использование БАБ приводит к дальнейшему увеличению выживаемости. Причем этот эффект в количественном выражении даже больший (снижение риска смерти на 40%), чем от назначения ИАПФ. Поэтому сегодня оптимальной комбинацией нейрогормональных модуляторов в лечении ХСН является сочетание ИАПФ с малыми дозами БАБ. Не случайно для всех трех комбинаций ИАПФ соответственно с антагонистами альдостерона, АРА и БАБ мы подчеркнули необходимость использования малых доз препаратов, позволяющих модулировать активность соответствующих нейрогормональных систем, не вызывая серьезных осложнений.
   И, наконец, 1999 г. ознаменовался активным изучением нового класса нейрогомональных модуляторов, получивших название ингибиторов вазопептидаз (ИВП), о чем мы уже сообщали (В.Ю. Мареев, Кардиология, 1999; 12). Эти препараты способны одновременно блокировать активность сразу двух ферментов металлопротеаз - АПФ и НЭП.
Схема действия этих двух ферментов представлена на рис. 7. Как видно, НЭП, также как и АПФ, вызывает деградацию БК и одновременно разрушает вазодилатирующие, стимулирующие диурез и блокирующие процессы ремоделирования НП. Семейство НП, имеющих сходную химическую структуру и физиологические эффекты, представлено тремя гормонами:
   - предсердный, вырабатывающийся при перерастяжении предсердий, больше правого;
   - мозговой, синтезирующийся в миокарде желудочков при их перегрузке;
   - Ц - концевой, вырабатывающийся при растяжении эндотелия сосудов.
   Физиологически система НП противоположна РААС, с которой она связана обратной корреляционной зависимостью. При прогрессировании ХСН и “исчерпании” защитных возможностей НП эта связь исчезает, а затем становится положительной. Это было показано нашей группой в начале 90-х годов (А.А. Скворцов) и подтверждено результатами, опубликованными в декабрьском (1999 г.) номере Европейского журнала сердечной недостаточности (D. Dutka и соавт., 1999).
   Изолированные ингибиторы НЭП, применявшиеся в клинике в середине 90-х годов, оказались не слишком эффективными. А вот одновременная блокада НЭП и ИАПФ с помощью ИВП представляется перспективной. При этом достигается одновременное сбалансированное действие как на вазоконстрикторные антидиуретические и вызывающие избыточную пролиферацию клеток системы (блокада активности РААС), так и на вазодилатирующие, антидиуретические и антипролиферативные нейрогормоны (БК и НП). Т.е. достигается оптимальная нейрогормональная модуляция и нормализуется баланс различных по направленности действия нейрогормонов, как было показано на рис. 1.
    Первым препаратом класса ИВП стал омопатрилат. Имеющиеся сегодня сведения о его клиническом применении выглядят многообещающими. На 72 НСААС были представлены результаты исследования IMPRESS, в котором омопатрилат (n=284) в дозе 40 мг 1 раз в
сутки сравнивался с ИАПФ лизиноприлом (n=289) в дозе 20 мг 1 раз в сутки у больных с ХСН. После 24 нед лечения оба препарата в одинаковой степени увеличивали толерантность к нагрузкам (первичная конечная точка). Однако омопатрилат достоверно превосходил лизиноприл по влиянию на заболеваемость и смертность. Суммарно в группе омопатрилата было зафиксировано 16 смертей + госпитализаций +отмен препарата, против 29 в группе лизиноприла (p=0,04). Пациенты в группе омопатрилата в большей степени улучшали ФК ХСН и имели меньшее число побочных эффектов. Таким образом, новым направлением в нейрогормональной модуляции у больных с ХСН может стать применение ИВП, объединяющих свойства ИАПФ и НЭП. Однако для окончательного решения вопроса о применении ИВП в широкой клинической практике необходимо дождаться завершения крупного многоцентрового исследования OVERTURE, в котором на большом числе пациентов (более 2500) в течение длительного периода времени (до 3 лет) омопатрилат будет исследоваться в сравнении с классическим ИАПФ эналаприлом.
   Надеемся, что в будущем мы еще не раз вернемся к теме нейрогормональной блокады в лечении ХСН на страницах нашего журнала. Сегодня мы можем констатировать, что ИАПФ остаются средствами первой линии в лечении ХСН. Комбинация ИАПФ с малыми дозами БАБ и антагонистов альдостерона позволяет еще больше улучшать прогноз декомпенсированных пациентов
. Другие комбинации нейрогормональных модуляторов и, в частности, ИВП, находятся в стадии многоцентровых клинических исследований, которые должны окончательно прояснить их перспективы.



В начало
/media/heart/00_01/8.shtml :: Wednesday, 05-Jul-2000 22:06:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster