Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 3/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Сравнение действия рамиприла и изосорбида мононитрата на гемодинамические показатели левого желудочка и ионовыделительную функцию почек у больных с сердечной недостаточностью


М.О. Пугаева, Л.Г. Вдовенко, Я.И. Коц, О.Б. Кузьмин

Кафедра внутренних болезней №1 с курсом клинической фармакологии и кафедра фармакологии Оренбургской государственной медицинской академии

Выяснение роли нейрогормональной активации в дисфункции левого желудочка (ЛЖ), нарушении гемодинамического режима и водно-солевого гомеостаза при хронической сердечной недостаточности (ХСН) привело к существенному изменению взглядов на лекарственную терапию этого синдрома. В результате в комплекс препаратов первого ряда для лечения сердечной декомпенсации были включены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), обладающие весьма широким спектром фармакологической активности [1,2], а затем и b-адреноблокаторы [3]. Изосорбида динитрат и другие нитраты остаются вспомогательными средствами, которые не только улучшают клиническое состояние больных с ХСН, их толерантность к физической нагрузке, сократительную способность ЛЖ, но и снижают степень митральной регургитации. В связи с этим изосорбида динитрат, особенно в сочетании с гидралазином, рассматривается как возможная альтернатива при непереносимости ингибиторов АПФ [4,5], тем более что такая комбинация препаратов не только препятствует ремоделированию ЛЖ при сердечной недостаточности [6], но, по-видимому, улучшает прогноз жизни больных с ХСН II-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), хотя по этому показателю значительно уступает ингибиторам АПФ [7].
Таблица 1. Влияние рамиприла и изосорбида мононитрата на показатели систолической функции и ЛЖ у больных с ХСН

Показатель

Больные с II ФК

Больные с III ФК

Рамиприл (n=10)

Изосорбида мононитрат
(n=10)

Рамиприл (n=8)

Изосорбида мононитрат
(n=10)

  до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
КДО, мл

136±14

124±7

123±8

126±8

157±18

143±19*

186±17

171±15*

КСО, мл

56±11

50±3

51±4

46±6

76±10

58±10*

105±20

84±17*

УО, мл

80±7

74±4

72±6

79±5

81±9

85±10

81±10

87±11

ФВ, %

60±4

60±3

58±3

64±3

52±2

61±3*

48±4

56±5*

Vcf, с-1

1,10±0,1

1,11±0,1

1,00±0,1

1,20±0,2

0,81±0,6

1,22±0,2*

0,83±0,1

1,02±0,1*

%DS

38±4

36±3

31±2

36±3

28±2

32±2

25±2

32±3*

МО, л/мин

5,69±0,7

5,06±0,3

4,63±0,4

5,38±0,5

5,92±0,6

5,91±0,9

6,44±0,8

6,33±0,8

СИ, л/мин/м2

2,97±0,3

2,68±0,3

2,41±0,2

2,92±0,3

3,14±0,3

3,18±0,3

3,67±0,5

3,67±0,6

Примечание. * - pт< 0,05.

Таблица 2. Влияние рамиприла и изосорбида мононитрата на показатели диастолической функции ЛЖ у больных с ХСН

Показатель

Больные с II ФК

Больные с III ФК

 

Рамиприл (n=8)

Изосорбида мононитрат(n=10)

Рамиприл (n=8)

Изосорбида мононитрат(n=10)

  до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
Ve, м/с

0,65±0,15

0,74±0,16*

0,63±0,11

0,57±0,11

0,46±0,03

0,55±0,04**

0,65±0,11

0,65±0,08

Va, м/с

0,73±0,14

0,72±0,16

0,65±0,09

0,58±0,07

0,58±0,04

0,49±0,01*

0,59±0,03

0,52±0,05

Ve/Va

0,86±0,04

1,03±0,03*

0,90±0,08

0,96±0,08

0,78±0,06

1,08±0,06**

1,11±0,18

1,31±0,18

IVRT,м/с

108±4

88±6*

98±8

93±7

100±5

86±4*

98±7

85±3*

Примечание. * - pт< 0,05; ** - pт< 0,01.

Таблица 3. Содержание калия, натрия, креатинина в плазме крови и показатели ионовыделительной функции почек у больных с ХСН, леченных рамиприлом и изосорбида мононитратом

Показатель

Больные с II ФК

Больные с III ФК

  Рамиприл (n=9) Изосорбида мононитрат(n=9) Рамиприл (n=8) Изосорбида мононитрат(n=8)
 

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

PNa, ммоль/л

137±2

138±2

138±2

139±3

139±2

140±3

139±2

139±3

PK, ммоль/л

4,7±0,1

4,7±0,2

4,9±0,4

4,8±0,3

4,6±0,4

4,6±0,2

4,8±0,2

4,8±0,2

Pcr, мкмоль/л

89±4

93±6

83±8

88±9

96±7

106±7

96±10

104±12

Ccr, мл/мин

89±5

80±5

91±7

89±7

82±9

82±10

75±6

69±8

Диурез, мл/24 ч

1119±141

1532±142*

956±132

1186±122*

1256±217

1820±87*

1325±241

1500±179

Экскреция Натрия, Ммоль/24 ч

83±20

147±23*

89±15

130±15**

100±24

164±19*

120±20

143±19

EF Na, %

0,45±0,1

0,95±0,2**

0,52±0,1

0,77±0,1**

0,63±0,1

1,13±0,2**

0,80±0,1

1,10±0,2

Экскреция Калия,Ммоль/24 ч

36±6

52±9

47±8

56±10

43±5

50±6

50±6

48±5

Индекс Na/K Мочи

2,25±0,4

2,93±0,5*

2,15±0,3

2,60±0,4*

2,52±0,3

3,33±0,3*

2,40±0,2

3,00±0,4

Масса тела, кг

75,4±3,9

74,2±4,0

78,1±3,4

77,9±3,6

78,6±4,8

76,5±4,9*

69,3±4,8

68,6±4,8

АДср., мм рт.ст.

104±3

86±3**

101±2

92±2**

98±3

91±3*

100±5

89±3*

Примечание. * - pт<0,05; ** - pт<0,01

   Для оценки возможностей нитратов как средств терапии ХСН мы изучили сравнительное влияние рамиприла и изосорбида мононитрата на клиническую картину, показатели гемодинамики ЛЖ и ионовыделительной функции почек у больных с сердечной декомпенсацией.

Материал и методы
   
Обследовано 50 больных (27 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 30 до 75 лет (в среднем 58,3 года) с ХСН II (25 больных) и III (25 пациентов) ФК. Причиной ХСН у 46 больных была ишемическая болезнь сердца (ИБС) (постинфарктный кардиосклероз и /или стабильная стенокардия), у 4 пациентов сердечная декомпенсация развилась на фоне ревматических пороков сердца. Лица с высокой артериальной гипертензией в исследование включены не были.
   Для сравнения лечебных эффектов исследуемых средств каждая группа больных была разделена на две подгруппы. В группе пациентов с ХСН II ФК, получавших монотерапию, 13 человек получали рамиприл, 12 - изосорбида мононитрат. При ХСН III ФК препараты назначали на фоне терапии дигоксином и фуросемидом (11 и 1
4 больных соответственно). Рамиприл (тритаце,"Hoechst", Германия) применяли в дозе 2,5-5 мг/сут, изосорбида мононитрат (монизид, "Фармахим", Болгария) - 60-120 мг/сут, дигоксин назначали в суточной дозе 0,250-0,375 мг, а фуросемид - 40 мг 2-3 раза в неделю. Длительность терапии составила в среднем 23,3 дня для рамиприла и 17,8 дня для изосорбида мононитрата.
    Для определения тяжести ХСН было проведено клиническое обследование больных, включавшее дополнительно оценку их состояния по балльной шкале T. Ish
iyama [8].
   Эхокардиографическое исследование сердца выполняли на аппарате "Acuson128 PX/10m" (США) по стандартной методике. В М-режиме измеряли конечный диастолический (КДР) и конечный систолический (КСР) размеры ЛЖ, конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы, ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ) ЛЖ вычисляли по формулам L. Teichholz и соавт. [9]. Систолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали по величине минутного объема крови (МО), сердечного индекса (СИ), скорости циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf) и степени укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (% DS).
   Допплерэхокардиографию осуществляли в импульсно-волновом режиме из верхушечной 4-камерной позиции с расположением контрольного объема в устье митрального клапана. При фазовом анализе трансмитрального потока в качестве показателей диастолической функции ЛЖ рассчитывали пиковые скорости потока в фазу раннего (Ve) и позднего (Va) наполнения и их соотношение (Ve/Va). Для определения времени изоволюмической релаксации (IVRT) ЛЖ из того же доступа лоцировали трансмитральный и трансаортальный кровотоки, измеряя интервал от окончания трансаортального до начала трансмитрального потока крови [10].
   Для оценки ионовыделительной функции почек у больных в образцах плазмы крови и суточной мочи определяли содержание креатинина с помощью наборов "Lachema", Чехия, концентрацию натрия и калия исследовали на пламенном фотометре ПФМ МУ. У каждого пациента вычисляли содержание в плазме крови натрия (P
Na), калия (PK), креатинина (Pcr) и по стандартным формулам рассчитывали клиренс креатинина (Ccr), характеризующий объем клубочковой фильтрации, суточный натрийурез, калийурез, а также индекс Na/K мочи. В качестве показателя реабсорбции натрия в почках использована величина экскретируемой фракции натрия (EFNa), которая представляет собой отношение CaNa/Ccr и отражает долю натрия, выделяемую с мочой из профильтровавшейся в клубочках жидкости [11].
   Статистический анализ выполнен с помощью пакета прикладных статистических программ. Данные представлены в виде M±m. Достоверность результатов устанавливали при помощи критерия Т-Уилкоксона для парных данных (pт).   

Результаты и обсуждение
   
Для сравнения лечебных эффектов нитратов и ингибиторов АПФ использован ряд клинических, лабораторных и функциональных показателей, позволивших получить представление об их влиянии на клиническую картину, систолическую и диастолическую функции ЛЖ и ионовыделительную функцию почек.
   Улучшение клинического состояния при терапии больных с ХСН II ФК было отмечено у 84,6 % пациентов, леченых рамиприлом, и у 83,3 % больных, получавших изосорбида мононитрат. Больные отмечали уменьшение одышки, сердцебиений, увеличение двигательной активности. Положительная динамика клинических показателей, оцененная по шкале T. Ishiyama, была достоверной в обеих подгруппах. Так, у пациентов, получавших рамиприл, средний балл до лечения составил 2,18±0,12, после - 0,91±0,09 (pт<0,01), а у больных, леченых изосорбида мононитратом, этот показатель уменьшился с 2,45±0,25 до 1
,00±0,19 (pт<0,01), что свидетельствует об их почти одинаковой клинической эффективности. Оба препарата примерно в равной степени улучшали ФК на I ступень у большинства больных. АДср. при этом снижалось как при лечении рамиприлом (на 13,4%), так и изосорбида мононитратом (на 9,7%), в то время как ЧСС существенно не изменилась в обеих подгруппах больных.
   При добавлении рамиприла и изосорбида мононитрата к базисной терапии ХСН III ФК клинический эффект наблюдался у 91% и 100% больных соответственно. Средний балл по шкале T. Ishiyama у пациентов, леченных рамиприлом, до назначения составил 5,11±0,45, после лечения - 1,89±0,20 (pт<0,01), а у больных, получавших изосорбида мононитрат, - 4,79±0,15 и 2,00±0,18 (pт<0,01) до и после лечения соответственно. ФК ХСН
уменьшился на I ступень у 81,8% больных, леченных рамиприлом, и у 92,7% пациентов, принимавших изосорбида мононитрат. На фоне снижения АДср. при назначении рамиприла (на 7,3%) и изосорбида мононитрата (на 10,4%) было отмечено незначительное, но достоверное уменьшение ЧСС под влиянием обоих препаратов.
   В целом клиническая эффективность рамиприла и изосорбида мононитрата оказалась примерно одинаковой, что подтверждается сопоставимым снижением выраженности ХСН по балльной шкале T. Ishiyama, положительной динамикой ЧСС и других показателей. Такой вывод вполне согласуется с известными данными о клинической эффективности ингибиторов АПФ и нитратов при сердечной недостаточности.
   Лечебный эффект лекарственных средств при ХСН в значительной мере связан с положительными сдвигами в функциональном состоянии ЛЖ. Результаты большинства работ, в которых исследовались ингибиторы АПФ, свидетельствуют о благоприятном влиянии этих препаратов на систолическую функцию ЛЖ, хотя прямое сопоставление выраженности их гемодинамических эффектов у больных с II-III ФК с другими средствами лечения ХСН показывает, что ингибиторы АПФ часто уступают в этом отношении не только сердечным гликозидам [12], но и комбинации изосорбида динитрата с гидралазином [7]. В нашей работе рамиприл, назначавшийся больным с II ФК в виде монотерапии, не оказывал заметного влияния к концу наблюдения на показатели систолической функции ЛЖ, но способствовал увеличению ФВ и улучшению некоторых других ее параметров у пациентов с ХСН III ФК, получавших дигоксин и фуросемид (табл. 1). Похожие результаты были получены и в подгруппах больных, получавших изосорбида мононитрат, хотя прирост большинства показателей сократимости миокарда ЛЖ у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью был менее выраженным. Следует отметить, что УО, МО и СИ существенно не изменились при назначении препаратов в обеих группах больных.
   Более четкие различия в эффектах рамиприла и изосорбида мононитрата были выявлены при анализе их влияния на показатели диастолической функции ЛЖ
(табл. 2). У пациентов с легкой ХСН уже имелись достаточно выраженные исходные нарушения диастолического расслабления, связанные с падением пиковой скорости трансмитрального потока Ve ниже Va и изменением соотношения Ve/Va, величина которого обычно колеблется между 1,5-1,9 и всегда выше 1,0. Время изоволюмической релаксации также превысило нормальные величины, составляющие в среднем 60-70 мс [10]. При назначении таким больным рамиприла или при его включении в терапию пациентов с ХСН III ФК наблюдалось увеличение Ve и улучшение других гемодинамических параметров. В то же время изосорбида мононитрат не оказывал влияния ни на один из показателей диастолической функции ЛЖ у пациентов с легкой ХСН, а в группе больных с ХСН III ФК способствовал лишь некоторому восстановлению времени изоволюмического расслабления ЛЖ. Можно поэтому полагать, что из исследуемых средств только ингибитор АПФ способен при сердечной недостаточности препятствовать развитию диастолической дисфункции этого отдела сердца.
   Одной из задач лечения ХСН является контроль показателей водно-солевого обмена и функции почек, которые прямо вовлекаются в формирование отеков и других водно-электролитных расстройств. Эффекты, возникающие в почках больных ХСН под влиянием ингибиторов АПФ, достаточно хорошо изучены [13,14]. Известно также, что изосорбида динитрат может увеличивать мочеотделение на ранних стадиях ХСН [15], но не изменяет почасовой диурез у больных с более тяжелой сердечной недостаточностью [16]. Между тем становится очевидным, что NO, генерируемый канальцевыми клетками, является одним из регуляторов транспорта натрия в нефроне. Установлено, что нитритный оксид не только тормозит работу Na
+/H+-ионообменника, локализованного в люменальных мембранах этих клеток [17], но и ослабляет стимулирующее действие норадреналина и ангиотензина II на активность Na+,K+-АТФазы базолатеральных мембран [18], препятствуя тем самым увеличению реабсорбции этого иона в почках. Не исключено поэтому, что доноры NO могут оказывать благоприятное влияние на показатели ионовыделительной функции почек у больных с сердечной недостаточностью.
   Действительно, почки больных с ХСН II ФК оказались чувствительными к действию изосорбида мононитрата, который вызвал сопоставимый с рамиприлом, но несколько менее выраженный сдвиг
в их функциональном состоянии (табл. 3). В конце наблюдения у пациентов, получавших изосорбида мононитрат, отмечался прирост суточного диуреза и натрийуреза соответственно на 24,1 и 47,7% по сравнению с исходным уровнем и благоприятное влияние на соотношение ионов в моче. Величина EFNa к этому времени заметно возросла, что прямо указывает на торможение донором NO реабсорбции натрия в почечных канальцах. Объем клубочковой фильтрации при этом существенно не изменился, а потеря калия с мочой имела тенденцию к увеличению. Однако в группе больных с ХСН III ФК изосорбида мононитрат на фоне лечения дигоксином и фуросемидом практически терял способность улучшать показатели ионовыделительной функции почек, хотя рамиприл почти полностью сохранял у них свой эффект. Эти данные предполагают, что изосорбида мононитрат в отличие от рамиприла оказывает благоприятное влияние на почки лишь у больных с начальными стадиями сердечной недостаточности.
   В заключение отметим, что оба препарата обладают сопоставимой клинической эффективностью у больных с ХСН II-III ФК, но по-разному изменяют показатели гемодинамики ЛЖ и функции почек. Если рамиприл положительно влияет на диастолическую функцию ЛЖ в обеих группах больных и способствует улучшению его сократимости при добавлении к терапии дигоксином и фуросемидом у пациентов с ХСН III ФК, то лечебный эффект изосорбида мононитрата ограничивается улучшением систолической функции ЛЖ у последней категории больных. Рамиприл благоприятно влияет также на ионовыделительную функцию почек у пациентов с ХСН II и III ФК, в то время как изосорбида мононитрат увеличивает диурез и натрийурез только у больных с легкой сердечной недостаточностью. Таким образом, нитраты как средства лечения ХСН обладают по сравнению с ингибиторами АПФ гораздо меньшим спектром терапевтической активности.    

Выводы
   
1. Рамиприл и изосорбида мононитрат сопоставимо улучшают клиническое состояние при монотерапии у больных с ХСН II ФК или добавлении к лечению дигоксином и фуросемидом у пациентов c ХСН III ФК.
   2. Рамиприл положительно влияет на диастолическую функцию ЛЖ у больных с ХСН II и III ФК и способствует улучшению его сократимости при включении в базисную терапию у пациентов с ХСН III ФК. Лечебный эффект изосорбида мононитрата ограничивается улучшением систолической функции ЛЖ в последней группе больных.
   3. Рамиприл повышает диурез и натрийурез и оказывает благоприятное влияние на ионовыделительную функцию почек у больных с ХСН II и III ФК. Изосорбида мононитрат вызывает аналогичный эффект только при монотерапии больных с легкой сердечной недостаточностью.   
    Литература:
   1. Беленков Ю.Н. Лечение сердечной недостаточности: возможности и перспективы. Кардиология 1994; 5-6: 96-8.
   2. Мареев В.Ю. Новые достижения в оптимизации лечения хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1997; 12: 4-9.
   3. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время
b-адреноблокаторов. Кардиология 1998; 12: 4-11.
   4. Chou M.S. Assesing the treatment of congestive heart failure: Diuretics, vasodilators and angiotensin converting enzyme inhibitors. Pharmacotherapy 1993; 5, Pt 2: 82-7.
   5. Elkayam U. Nitrates in the treatment of congestive heart failure. Amer J Cardiol 1996; 13: 410-510.
   6. Сohn J.N. Critical review of heart fail
ure: the role of left ventricular remodelling in the therapeutic response. J Clin Cardiol 1995; 9: 4-12.
   7. Cohn J.N., Johnston G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralasine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 5: 303-10.
   8. Ishiyama T., Morita Y., Toyama S. et al. A clinical study of the effect of coenzyme Q on congestive heart failure. Jap Heart J 1976; 17: 32-42.
   9. Teichholz L.E., Kreulen T., Herman M.V. et al. Problems in echocardiografic v
olume determinations: echocardiografic-angiografic correlations in the presence or absence of asynergy. Amer J Cardiol 1976; 37: 7-11.
   10. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М. 1993; 397.
   11. Наточин Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты. Л. 1974; 56.
   12. Davies R.F., Beanlauds D. S., Nadeau C. et al. Enalapril versus digoxin in patients with congestive heart failure. J Amer Coll Cardiol 1991; 18: 1602-9.
   13. Cleland J.G.F., Dargie H.J. Heart failure, renal function and ang
iotensin converting enzyme inhibitors. Kidney Int 1987; 31: 220-8.
   14. Ljungman S., Kjeksus J., Swedberg K. Renal function in severe congestive heart failure during treatment with enalapril (the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Trial). Amer J Cardiol 1992; 70: 479-87.
   
15. Коц Я.И., Солонович Т.Г. Амбулаторное лечение хронической сердечной недостаточности пролонгированными нитратами. Сов. мед. 1988; 8: 64-6.
   16. Мареев В.Ю., Григорьянц Р.А., Лобова Н.М., Наумов В.Г. Применение вазодилататора нитросорбида в лечении хронической сердечной недостаточности. Сов. Мед. 1988; 1: 70-4.
   17. Roczniak A., Burns K.D. Nitric oxyde stimulates quanylate cyclase and regulates sodium transport in rabbit proximal tubule. Amer J Physiol 1997; 1,2: 106-15.
   18. McKee M., Scavone C.,
Nathanson J.A. Nitric oxyde, cGMF and hormonal regulation of active sodium transport. Proc Nat Acad Sci USA 1994; 25: 12056-60.
   
      



В начало
/media/heart/00_03/107.shtml :: Wednesday, 18-Oct-2000 20:37:02 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster