Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 3/2000 МАТЕРИАЛЫ НАУЧНЫХ СИМПОЗИУМОВ

Нефропротективные свойства блокаторов синтеза ангиотензина II: влияние ренитека на протеинурию


И.М. Кутырина

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Подавляющему большинству хронических диффузных заболеваний почек свойственно неуклонное прогрессирование патологического процесса, которое постепенно приводит к потере массы функционирующих нефронов, к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) и в итоге - к терминальной почечной недостаточности (ТПН). Причиной прогрессирующего падения почечных функций могут быть как иммунологические процессы, так и неиммунные факторы. В этой связи в настоящее время выделяют 2 основные группы механизмов прогрессирования ХПН - иммунные механизмы, связанные с повреждающим действием иммунных комплексов и медиаторов воспаления, играющие основную роль в начальном периоде болезни; и неиммунные механизмы - гемодинамические и метаболические, которые становятся ведущими при развитии ХПН. Среди последних наибольшее значение имеют артериальная гипертензия и нарушения внутрипочечной гемодинамики. В настоящее время эти механизмы достаточно хорошо изучены и разработана тактика их фармакологической нейтрализации. В то же время недавно к механизмам неиммунного прогрессирования хронических заболеваний почек стали относить и протеинурию (ПУ). Механизмы повреждающего действия ПУ и их фармакологическая профилактика в настоящее время являются предметом изучения и дискуссий.
   Так, если ранее ПУ рассматривали только как показатель тяжести поражения почек, то в последние годы появились новые данные о повреждающем воздействии ПУ на почки, в связи с чем стал обсуждаться вопрос о потенциальной роли ПУ как самостоятельного фактора прогрессирования хронических диффузных заболеваний почек (G. Remmuzi и соавт., 1990; M. Abbate и соавт., 1999). Данные контролируемого итальянского исследования GISEN - "Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia"(1998)- подтверждают эту точку зрения. В исследовании было показано, что скорость падения клубочковой фильтрации коррелируют с величиной ПУ независимо от природы заболевания или уровня АД. У больных с низким уровнем исходной ПУ (<1,9 г/сут) отмечен медленный темп падения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В группе больных с ПУ нефротического уровня (>3,5 г/сут) отмечалось быстрое падение фильтрующей функции почки с развитием ТПН в ближайшее время.
   Закончившиеся в этом году исследования, проводившиеся на кафедре нефрологии ММА им. И.М. Сеченова, также представили убедительные доказательства этого положения. В наших исследованиях было показано, что не только исходный уровень ПУ, но и величина персистирующей ПУ определяют темп прогрессирования ХПН. Для оценки влияния величины ПУ на темп прогрессирования почечной недостаточности была использована оценка почечной выживаемости по Kaplan@Meir. Выявлено, что при исходной ПУ менее 3 г/сут и персистировании ее в пределах до 1-2 г/сут почечная выживаемость составила 95%; при исходной величине ПУ>3 г/сут, но снижении ее в процессе лечения до значений менее 3 г/сут почечная выживаемость составила 83%; а при исходной ПУ более 3 г/сут и персистировании ее в этих пределах почечная выживаемость была самой низкой и составила 54%.
   Какие же механизмы лежат в основе развития ПУ, каким образом ПУ оказывает повреждающее воздействие на почки и, самое главное, какие фармакологические препараты способны снизить ПУ и тем самым замедлить темп прогрессирования почечной недостаточности?
   Известно, что в физиологических условиях через базальную мембрану клубочков в просвет канальцев поступают лишь мелкодисперсные плазменные белки с молекулярной массой меньше альбумина. Поступивший в клетки канальцевого эпителия белок гидролизируется до аминокислот и небольших пептидов, которые затем реабсорбируются в кровь.
   Развитие ПУ знаменуется увеличением проницаемости клубочкового фильтра, проникновением в клубочковый фильтрат крупномолекулярных белков и последующим попаданием их в почечные канальцы и мочу. Избыточное поступление плазменных белков в просвет канальцев ведет к усилению их реабсорбции клетками эпителия проксимальных канальцев, накоплению белков в цитоплазме клеток канальцев, что в конечном счете приводит к набуханию и разрушению лизосом, разрыву базальных мембран канальцев и поступлению плазменных белков в интерстиций. Принципиальным для развития интерстициального фиброза является попадание в интерстиций альбумина, трансферрина, липопротеинов и комплемента, которые вызывают активацию воспалительных и вазоактивных генов, секрецию медиаторов воспаления. Одним из таких веществ является моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) - мощный хемоаттрактант для моноцитов, лимфоцитов, RANTES-хемоаттрактантный белок, относящийся к классу малых цитокинов, которые активируют экспрессию и секрецию Т-клеток, важным хемоаттрактантом (для моноцитов) является остеопонтин - матричный гликопротеин, выделяемый костной тканью. Предполагается, что все они, обладая мощными хемоаттрактантными свойствами, привлекают моноциты и Т-лимфоциты в интерстициальное пространство, что в свою очередь ведет к активации фибробластов, синтезу внеклеточного матрикса, далее - к расширению внеклеточного матрикса и развитию нефросклероза.
   Принципиальным моментом при этом является тот факт , что ведущей причиной развития и персистирования ПУ и ее последствий - развития гломерулосклероза и интерстициального фиброза - является активация локально-почечного ангиотензина. Так, увеличение уровня ангиотензина II способствует повышению внутриклубочкового давления, проницаемости базальной мембраны клубочков и потери отрицательного заряда стенки клубочковых капилляров- инициального звена развития ПУ. Ангиотензин-II играет ключевую роль в склерозе клубочков, вызывая гиперплазию мезангиальных клеток и накопление внеклеточного матрикса. Активация вазоактивных гормонов ангиотензина II и ЕТ-1 вызывает вазоконстрикцию околоканальцевых сосудов с развитием ишемии, что приводит к активации фибробластов с накоплением продуктов внеклеточного матрикса и развития склероза интерстиция.

   Фармакологическая блокада внутрипочечного ангиотензина II может быть достигнута путем использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) либо блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Механизм нефропротективного действия ИАПФ в первую очередь связывают с блокадой его внутрипочечного синтеза, основой нефропротективных свойств БРА является индукция невосприимчивости рецепторов к гормону.
   В нашем исследовании мы оценили способность ИАПФ ренитека (фирма “MSD”) снижать ПУ и тормозить развитие ХПН.
   Эффекты ренитека оценены в группе из 43 больных хроническим гломерулонефритом, находившихся на длительной монотерапии данным препаратом. Время лечения в среднем составило 40 мес (максимальный срок наблюдения 60 мес).
    Оценивали влияние препарата на ПУ, системное АД и состояние внутрипочечной гемодинамики. В зависимости от исходной величины ПУ выделены 2 группы больных: с ПУ>3 г/сут (20 больных) - 1-я группа и с ПУ<3 г/сут (23 больных) - 2-я группа. Средний уровень ПУ в 1-й группе составил 7,27±1,17 г/сут, во 2-й - 1,43±0,17 г/сут. Длительность гипертонии была несколько выше в группе больных с ПУ<3 г/сут (соответственно 111,46±19,03 и 81,71±15,23 мес), но уровень АД был выше у больных с ПУ>3 г/сут (средний уровень АД 115,83±2,24 и 105,43±2,89 мм рт.ст. соответственно [p< 0,05]).
   После назначения ренитека в обеих группах больных уже к 1-му месяцу ПУ снизилась. Однако выраженность антипротеинурического эффекта в группах различалась. Если говорить о процентном снижении величины ПУ по отношению к исходному значению, то оно было значимо выше у больных 1-й группы. Максимальное снижение уровня ПУ было достигнуто к 6-му месяцу терапии и составило 44%, тогда как во 2-й группе к этому периоду снижение ПУ составило лишь 26%.
   Однако, несмотря на это, на фоне проводимой терапии уровень сохраняющейся персистирующей ПУ был значимо выше у больных с исходно высокой ПУ, т.е. у подавляющего большинства больных ПУ в течение всего срока наблюдения сохранялась на уровне 3-4 г/сут. В то время как в группе больных с ПУ<3 г/сут уровень персистирующей ПУ составил в 1-й год наблюдения 1-1,5 г/сут, а в последующие годы был менее 1 г/сут.
   Мы попытались оценить причины представленной динамики ПУ. С этой целью у этих больных была прослежена динамика АД как одного из факторов, предположительно влияющего на уровень ПУ. Было обнаружено, что в 1-й группе больных, исходно характеризовавшейся более выраженной гипертонией, снижение АД было более значительным, хотя в течение всего периода лечения его уровень оставался достоверно выше, чем во 2-й группе. Во 2-й группе больных наибольший антигипертензивный эффект был достигнут уже к 1 месяцу лечения, в то время как в 1-й группе потребовалось 3 мес лечения для достижения более полного антигипертензивного эффекта. Достигнутое снижение среднего гемодинамического АД в дальнейшем сохранялось. Можно было предположить, что именно уровень АД определяет величину ПУ.
   Однако при анализе динамики АД и ПУ корреляции между антипротеинурическим и антигипертензивным эффектом в обеих группах выявлено не было. Так, в 1-й группе более чем у 1/3 больных антипротеинурический и антигипертензивный эффекты не совпадали. У 21% больных, несмотря на нормальный уровень АД, сохранялась выраженная ПУ, и у 16% больных, напротив, существенное снижение ПУ имело место при том, что повышенный уровень АД сохранялся. Это дало нам основание предположить, что антипротеинурический эффект ренитека не был обусловлен только снижением АД. Отсутствие прямой зависимости ПУ от АД подтвердили и наши результаты, в которых снижение ПУ вызывали ИАПФ на фоне нормального уровня АД.
   Таким образом, было констатировано, что антипротеинурический эффект ренитека не обусловлен его антигипертензивным действием, а является самостоятельным и независимым свойством препарата.
    Т.е., если суммировать все почечные эффекты ИАПФ (их воздействие на системную АГ, внутрипочечную гемодинамику и ПУ), можно было предполагать, что длительное их применение затормозит прогрессирование почечной недостаточности. Этой задаче и была посвящена вторая часть нашего исследования.
   Для оценки влияния ИАПФ ренитека на скорость прогрессирования почечной недостаточности мы применили метод Londan и соавт. (1984), дающий возможность сравнения попарно подобранных пациентов, идентичных по всем признакам, кроме изучаемого. С этой целью к 26 больным хроническим гломерулонефритом (ХГН), длительно (в течение 44,05±4,05 мес) получавших монотерапию ренитеком, были попарно подобраны аналогичные 26 больных ХГН, которые не отличались от первых по возрасту, длительности заболевания, длительности АГ, уровню креатининемии и ПУ. Единственным различительным признаком был метод контроля АД. Исследуемая группа использовала для контроля АД ИАПФ ренитек, а контрольная - традиционные гипотензивные препараты (бета-блокаторы, диуретики, вазодилататоры, антагонисты Са). Все больные, также как и ранее, были разделены по уровню ПУ: выделялись больные с ПУ>3 г/сут и с ПУ< 3 г/сут.
    Скорость прогрессирования почечной недостаточности мы оценивали по удвоению креатинина сыворотки и/или развитию ТПН. В течение данного срока наблюдения (44 мес) в группе больных, получавших лечение ИАПФ, удвоение креатинина отмечено у 5 больных, из них у 2 начато лечение гемодиализом. При этом из 5 больных у 4 ПУ превышала 3 г/сут. Тогда как в контрольной группе удвоение креатинина крови и развитие ТПН наблюдали в 2 раза чаще (10 больных из 26).
   Таким образом, в группе больных с ПУ>3 г/сут, леченных ИАПФ, выживаемость была достоверно выше, чем у получавших традиционную гипотензивную терапию (60 и 30% соответственно). В группе с ПУ<3г/сут у больных, леченных ИАПФ, почечная выживаемость составила 94% и в контрольной группе - 81%.
   Таким образом, сравнение эффектов ИАПФ и традиционной антигипертензивной терапии убедительно свидетельствует о том, что нефропротекцией, т.е. замедлением темпа развития почечной недостаточности, обладают именно ИАПФ.
   На основании проведенного исследования можно сделать следующие выводы:



В начало
/media/heart/00_03/92.shtml :: Wednesday, 18-Oct-2000 20:37:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster