Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 1/N 4/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли


Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю.

Российский кардиологический научно-производственный комплекс (дир. - акад. Е.И.Чазов) Минздрава РФ, Москва

Резюме
   
Важное место в современной нейроэндокринной теории развития сердечной недостаточности отводится фактору некроза опухоли (ФНО-a). Повышение его уровня зарегистрировано у всех больных с сердечной недостаточностью и коррелирует с тяжестью заболевания. Снижение уровня ФНО-a в эксперименте существенно улучшает клиническую картину заболевания, что служит теоретической основой для разработки нового направления в терапии сердечной недостаточности.

New aspects in the pathogenesis of heart failure: Role of tumor necrosis factor
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.
Summary
   
An important place in the current neuroendocrine theory of development of heart failure is assigned to tumor necrosis factor (TNF-a). Increased levels of TNF-a have been reported in all patients with heart failure and correlated to the severity of disease. Reducing the level of TNF-a considerably improved the clinical course of disease in experiments, which provided a theoretical basis for elaborating a new trend in therapy for heart failure.

   Сердечная недостаточность (CН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и не воспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и уменьшения продолжительности жизни населения развитых стран [1-2]. Только в США СН страдают более 5 млн человек, причем 1,5 млн имеют высокий (III-IV) функциональный класс СН по классификации NYHA. Развитие и прогрессирование СН связаны с разнообразными патофизиологическими механизмами, среди которых в последние годы особое внимание уделяется изучению роли "провоспалительных" цитокинов, в первую очередь фактору некроза опухоли (ФНО) -a [3-10].
Таблица 1. Роль ФНО-a в развитии патологии миокарда (по [10] в собственной модификации)

Эффект Значение в развитии СН
Увеличение концентрации внутриклеточного кальция Нарушение функции левого желудочка, гипертрофия миокарда
Увеличение синтеза реактивных форм кислорода, оксида азота и пероксинитрита  
Усиление экспрессии матриксных протеиназ
Увеличение экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I
Ремоделирование миокарда
Индукция апоптоза Потеря кардиомиоцитов

   ФНО-a в норме играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы [11]. По структуре ФНО-a - гомотример. Его биологически активная растворимая форма образуется из мембран-ассоциированной, после расщепления так называемым ФНО-a-конвертирующим ферментом. ФНО-a проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b), которые относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия [12]. Взаимодействие ФНО-a с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции (NF-kB, AP-1), которые являются регуляторами генов широкого спектра медиаторов. К ним относятся провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, простагландины, фактор активации тромбоцитов, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста-b), а также гормоны (адреналин). Кроме того, ФНО-a принимает участие в регуляции апоптоза (регулируемая гибель) клеток, экспрессирующих ФНО-рецепторы (P). В целом ФНО-a проявляет многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть важную роль в развитии патологии миокарда (табл. 1).   

Таблица 2. Уровень неоптерина, pФНОa и pИЛ-2 у больных с СН различных функциональных классов (NYHA)

Провоспалительные цитокины

Функциональный класс

 
I-II III-IV p*
Неоптерин (нмоль/Л)

7,7 + 2,7

12,1 + 3,8

< 0,001

pФНО-P55 (нг/мл)

2,2 + 0,7

3,5 + 2,9

< 0,05

pИЛ-2P (U/мл)

548 + 446

1067 + 606

< 0,05

Примечание. Здесь и в табл. 3: * - тест Вилкоксона.

Таблица 3. Связь между концентрацией неоптерина, pФНО-P55 и pИЛ-2P и развитием кахексии при СН

Провоспалительные цитокины

Уменьшение массы тела более 10%

 
нет (п = 43) да (п = 10)

p*

Неоптерин (нмоль/л)

8,7 + 2,9

14,7 + 4,3

< 0,001

pФНО-P55 (нг/мл)

2,31 + 0,76

5,12 + 4,04

< 0,05

pИЛ-2p (U/мл)

582 + 528

828 + 586

Нд

Примечание. нд - различия недостоверны.

Экспериментальные исследования
   
Обратимое кардиодепрессивное действие, проявляющееся нарушением сократительной способности миокарда, продемонстрировано in vivo при введении ФНО-
a лабораторным животным [13-15] и in vitro на моделях изолированного сердца, папиллярных мышц и в культуре кардиомиоцитов [16-18]. ФНО-a обладает способностью индуцировать гипертрофию миокарда [19]. У крыс, которым в течение 2 нед вводили низкие дозы ФНО-a (сопоставимые с уровнем ФНО-a в сыворотках больных СН) развиваются прогрессирующее ослабление сократимости миокарда и ремоделирование сердечной мышцы, проявляющееся в деградации фибриллярного коллагена, гипертрофии кардиомиоцитов, дилатации и уменьшении толщины левого желудочка [20]. Интересно, что если отрицательный инотропный эффект был полностью обратим, то признаки ремоделирования миокарда сохранялись после прекращения инфузии ФНО-a и не устранялись при введении специфического ингибитора ФНО. Полагают, что действие ФНО-a на ремоделирование миокарда может быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса [21] и индукцией экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I на сердечных фибробластах [22].
   Особенно большой интерес представляют данные о том, что патологическое действие ФНО-
a может быть связано с его локальной экспрессией в миокарде. Этот феномен был обнаружен в острой и хронической стадиях экспериментального вирусного миокардита у мышей [23]. При изучении трансгенных мышей было установлено, что выраженная гиперэкспрессия ФНО-a в миокарде быстро приводит к летальному исходу и сопровождается массивной интерстициальной инфильтрацией и отеком миокарда, напоминающими поражение сердца при сепсисе. У мышей с умеренной гиперэкспрессией ФНО-a развивается патология миокарда, сходная с ДКМП у человека и характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, дилатацией желудочков, интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, снижением фракции выброса, уменьшением ответа на b1-адренергические стимулы, гиперэкспрессией артериального натрийуретического фактора (АНФ) в ткани желудочков и уменьшением выживаемости животных [24-26]. Примечательно, что развитие перечисленных патологических нарушений наблюдалось на фоне минимальной воспалительной инфильтрации сердечной мышцы. Следовательно, воспалительный компонент не является обязательным условием локальной гиперэкспрессии ФНО-a, приводящей к дисфункции и ремоделированию миокарда. Эти данные могут иметь особое значение для расшифровки патогенетических механизмов развития и прогрессирования СН при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) у человека, при которой нередко выявляется лишь минимальная воспалительная инфильтрация.   

Клинические исследования
   
В 1990 г. B.Levine и соавт. [27] впервые выявили увеличение сывороточного уровня ФНО-
a у больных с тяжелой СН и высказали предположение об участии этого цитокина в развитии синдрома кардиальной кахексии. В последующем это было подтверждено другими авторами [28-32]. По данным многих исследователей, увеличение сывороточного уровня ФНО-a наблюдается при септическом и вирусном миокардитах [33] и при СН, связанной как с ДКМП, так и с ишемической болезнью сердца, и в большинстве случаев коррелирует с функциональным классом СН [32, 34-42]. Снижение концентрации ФНО-a на фоне лечения ассоциируется с клиническим улучшением, а стойкое увеличение его уровня - с уменьшением продолжительности жизни пациентов [41]. Кроме того, в сыворотке крови больных СН наблюдается увеличение уровня растворимых (p) ФНО-a-P типа I (55 Kd) и типа II (75 Kd) [32, 35-41], коррелирующее с гипернатриемией, снижением фракции выброса и сердечного индекса, увеличением давления в правом желудочке, концентрацией АНФ и норадреналина [35]. Более того, кардиомиоциты больных с сепсисом и СН (в отличие от кардиомиоцитов здоровых людей) обладают способностью к экспрессии ФНО-a [43-49].
   Дополнительные подтверждения роли ФНО-
a в патогенезе СН были получены при изучении неоптерина - низкомолекулярной гетероциклической стабильной молекулы, образующейся в моноцитах/макрофагах и некоторых других клетках в процессе биотрансформации гуанозинтрифосфата. Основной индуктор синтеза неоптерина - интерферон (ИФН)g, но ФНО-a существенно усиливает стимулированную ИФН-g продукцию неоптерина [50, 51]. Увеличение образования неоптерина наблюдается при многих заболеваниях человека, сопровождающихся активацией клеточного иммунитета [50, 51], как правило, коррелирует с уровнем ФНО-a или pФНО-P [52]. По нашим данным, у больных ДКМП отмечается достоверная корреляция между уровнем неоптерина и ИФН-g [53]. Наши результаты [54] и данные других авторов [42, 54] свидетельствуют об увеличении концентрации неоптерина в сыворотке крови больных с СН, коррелирующей с функциональным классом СН и развитием кахексии (табл. 2 и 3). Кроме того, отмечена корреляция между концентрацией неоптерина и pФНО-a-P55 (rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуют о важном клиническом значении определения ФНО-a и неоптерина при СН.
   Патогенетические механизмы, лежащие в основе ФНО-
a-индуцируемой патологии миокарда, весьма многообразны. Один из них может быть связан с синергической активностью ФНО-a и других цитокинов (ИЛ-1b, ИЛ-6 И ИФН-g) в отношении экспрессии так называемой индуцируемой формы синтетазы оксида азота (NOS2) в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках микрососудов миокарда [46, 47, 55-62]. Оксид азота и токсический продукт, образующийся в процессе взаимодействия оксида азота и супероксидных анионов, пероксинитрит, обладают способностью существенно снижать сократительную способность миокарда [62, 63]. ФНО-a-зависимая экспрессия NOS2 в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, сочетающаяся со снижением экспрессии "конститутативной" формы оксида азота и активацией ортосимпатической и ренин-ангиотензиновой систем, имеет существенное значение в развитии другого характерного проявления СН - снижения толерантности к физической нагрузке. Последнее связывают с ослаблением дилатации сосудов в ответ на физиологические стимулы, снижением силы и выносливости и увеличением катаболизма скелетной мускулатуры [36, 64-67].
   В качестве фундаментального механизма, ведущего к необратимому нарушению сократительной способности миокарда при СН, рассматривается апоптоз кардиомиоцитов [68]. Установлено, что индукция оксида азота в ответ на ФНО-
a ассоциируется с увеличением апоптоза кардиомиоцитов у лабораторных животных [69-73]. Известно, что ФНО-a передает сигнал, инициирующий клеточный апоптоз, посредством связывания с соответствующими ФНОa-P (55 Kd и 75 Kd), а на кардиомиоцитах обнаружена экспрессия рецепторов обоих типов [48]. Индукция ФНО-a-зависимого апоптоза кардиомиоцитов ассоциируется с увеличением концентрации сфингизина и воспроизводится при стимуляции специфическим антагонистом ФНО-pP типа I [69]. Кроме того, апоптоз кардиомиоцитов при СН может быть связан с увеличением концентрации цитозольного кальция, образованием свободных кислородных радикалов, привходящих к ишемии и гипоксии миокарда [73]. Индукция апоптоза кардиомиоцитов при СН была подтверждена при изучении миокарда у больных, страдающих ДКМП, ишемической кардиомиопатией [74-76], и у больных с СН, связанной с аритмогенной правожелудочковой дисплазией [77]. Несомненный интерес представляют данные о тесной связи между ФНО-a и неоптерином в отношении образования оксида азота и развития клеточного апоптоза. ФНО-a усиливает образование метаболического предшественника неоптерина - тетрагидробиоптерина, который принимает участие в образовании оксида азота [78, 79]. В свою очередь неоптерин стимулирует экспрессию гена NOS2 и синтез оксида азота в сосудистых гладкомышечных клетках, посредством активации фактора транскрипции NF-kB [80], стимулирует образование ФНО-a моноцитами [81] и сосудистыми гладкомышечными клетками [82]. Кроме того, неоптерин (как и ФНО) обладает способностью индуцировать клеточный апоптоз [83].
   Все данные, касающиеся участия ФНО-
a в развитии и прогрессировании СН, имеют важное практическое значение для разработки новых подходов к лечению этой патологии и уточнения механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов. В настоящее время существует много лекарственных средств, обладающих способностью ингибировать синтез ФНО-a in vitro и in vivo. Препараты, увеличивающие уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (пентоксифиллин и веснаринон), предотвращают транскрипцию ФНО-a, блокируя внутриклеточную аккумуляцию иРНК этого цитокина [84, 85]. Талидомид усиливает деградации иРНК ФНО-a, а глюкокортикоиды подавляют биосинтез ФНО-a на трансляционном и транскрипционном уровнях. Некоторые из них (веснаринон и пентоксифиллин) проходят апробацию у больных с СН [86, 87]. Хотя в недавних исследованиях было показано, что веснаринон ухудшает выживаемость больных с СН [88], данные, касающиеся пентоксифиллина, более обнадеживающие. Эффективность пентоксифиллина (400 мг/сут) была изучена в 6-месячном двойном слепом контролируемом исследовании у 28 больных с СН. В группе больных, получавших пентоксифиллин, отмечено достоверное увеличение фракции выброса (с 26,8% до 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клинических симптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группе пациентов, получавших плацебо [89].
   Однако особый интерес представляет изучение эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих активность ФНО-
a. Один из них, представляющий собой молекулу, состоящую из димера внеклеточной части ФНО-75P (235 аминокислот) и одного Fc фрагмента IgG1 человека (232 аминокислоты), получил название Enbrel (Etanercept). Препарат создан компанией "Immunex". Этот препарат связывается с биологически активным ФНО-a и предотвращает его взаимодействие с мембранным ФНОa-P. Enberl разрешен к клиническому применению при некоторых заболеваниях человека, таких как ревматоидный артрит у взрослых и детей [90]. По данным предварительного (I фаза) плацебо контролируемого исследования, которое проводилось у больных с СН с повышенным уровнем ФНО-a в сыворотке (> 3 пг/мл), после однократной внутривенной инфузии препарата отмечено уменьшение выраженности симптомов СН и снижение уровня ФНО-a на 85% [91]. В другом двойном слепом контролируемом исследовании изучалась эффективность 2 доз препарата (5 и 12 мг/м2) у 47 больных с СН III и IV функциональных классов и фракцией выброса левого желудочка менее 35%. Установлено, что введение Enbrel (2 раза в неделю подкожно) в течение 3 мес ассоциировалось с четкой тенденцией к уменьшению функционального класса СН и улучшением качества жизни пациентов. При этом доза 12 мг/м2 была более эффективна, чем 5 мг/м2 [92]. В настоящее время эффективность Enbrel у больных с СН II-V функциональных классов, в том числе и в отношении выживаемости, планируется оценить в 2 широкомасштабных длительных многоцентровых исследованиях в рамках II/III фаз клинических испытаний: RENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonist of Cytokine, h=900) и RECOVER (Research into Enbrel: Cytokine antagonist in ventricular disfanction).
   Не вызывает сомнения, что дальнейшие исследования патогенетического значения ФНО-
a в развитии СН имеют первостепенное значение для совершенствования методов лечения этой патологии.   

Литература:
   1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью. М., "Инсайт", 1997, 77 стр.
   2. Cohn J.N. The management of chronic heart faulure. N Engl J Med 1996; 335: 490-8.
   3. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanisms of cardiac disease. N Engl
J Med 1994; 320: 1129-35.
   4. Mann D.J., Young J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest 1994; 105: 897-904.
   5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. Basic mechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis. J Cardiac Failure 1996; 2: 243-9.
   6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. Heart disease and immune system activation. Eur J Intern Med 1993; 4: 267-80.
   7. Mann D.L. Stess activates cytokines and the heart. Cytoki
nes and Growth factors. 1996; 7: 341-54.
   8. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Кардиология, 1999; 3: 66-73.
   9. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. et al. The role o
f tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure. Am Col Cardiol 2000; 35: 537-44.
   10. Azzawi M., Hasleton P. Tumor necrosis factor alpha and cardiovascular system: its role in cardiac allograft anf heart disease. Cardiovasc Res 1999; 850-9.
   11. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998: 515-48.
   12. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med 1996; 334: 1717-25.
   13. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R. et al. Detection of circulating tumor necrosis factor afer endotoxin administration. N Engl J Med 1988; 318: 1481-6.
   14. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor-a induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs. Circ Res 1996; 28: 964-71.
   15. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-a in conscious dogs. J Clin Invest 1992; 90: 389-98.
   16. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D. et al. Effects of TNF
-a on [Ca2+] and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes. Am J Physiol 1996; 271: H1449-H1455.
   17. Gulick T., Chung M., Pieper S. et al. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte
b-adrenergic responsiveness. Proc. Natl. acad. Sci USA 1989; 86: 6753-7.
   18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D. et al. Cellular basic for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-a in the adult mammalian heart. J Clin Invest 1993; 92 2303-13.
   19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation 1997; 95: 1247-52.
   20. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97: 1382-91.
   21. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease. Circ Res 1995; 77: 863-8.
   22. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J., Greenberg B.H. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensin II type I receptors on cardiac fibroblasts. Circ Res 1999; 85: 272-9.
   23. Shio T., Matsumori A., Sasayama S. Persistent expression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditis in mice. Circulation 1996; 94: 2930-7.
   24. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al. Cardiac failure in transgenis mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-a. Circulation 1998; 97: 1375-81.
   25. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-a causes lethal myocarditis in transgenic mice. J Card Failure 1997; 3: 1117-24.
   26. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor -a. Circ Res 1997; 81: 627-35.
   27. Levine B., Kalman J., Mayer I. et al. elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. New Engl J Med 1090; 223: 236-41.
   28. Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current prespective. Progr. Cardiovasc. Dis. 1987; 30: 45-60.
   29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 324: 353-8.
   30. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure. Br Heart J 1990; 63: 228-30.
   31. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia Circulation 1997; 96: 526-34.
   32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronoc heart failure. Br Heart J 1991; 66: 356-8.
   33. Neumann D., Lane J., Allen G. et al. Viral myocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contribute to pathogenesis? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993; 68: 181-90.
   34. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure. Am Heart J 1998; 135: 181-6.
   35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation 1995; 92: 1479-86.
   36. Katz S.D., Rao R., Berman J.W. et al. pathophysiologicaly correlates of increased serum tumor necrosis factor in patients with congestive heart failure: relation to nitryc oxide-dependent vasodilatation in the forearm circulation. Circulation 1994; 90: 12-6.
   37. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994; 72: 561-6.
   38. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclear cells. A possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997; 96: 1386-9.
   39. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K. et al. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 35-41.
   40. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 964-71.
   41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201-6.
   42. Wiedermann C.J., Beimpold H., Herold M. et al. Increased levels of serum neopterin and decreased production of neutrophil superoxide anions in chronic heart failure with elevated levels of tumor necrosis factor-a. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1897-901.
   43. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia. J Clin Invest 1992; 90: 693-8.
   44. Kapadia S., Lee J.R., Torre-Amione G. et al. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration. J Clin Invest 1995; 96: 1042-52.
   45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. et al. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure. Int J Cardiol 1996; 54: 217-25.
   46. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996; 93: 704-11.
   47. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 716-24.
   48. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium. Circulation 1995; 92: 1487-93.
   49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing heart. Circulation 1996; 93: 704-11.
   50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., Wachter H. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infectious, and malignant diseases. Crit Rev Clin Lab Sci 1992;
29: 397-41.
   51. Фунс Д., Самсонов М.Ю., Рейбнигер Ж., Насонов Е.Л., Вахтер Х. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека. Тер. арх. 1993; 5: 80-7.
   52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-Bitterlich G. et al. Soluble receptor for tumor necrosis factor and neopterin as cell-mediated immune activation. ACI International 1997; 9: 110-8.
   53. Насонов Е.Л., Александрова Д.З., Самсонов М.Ю. и др. Нарушения гуморального иммунитета при дилатационной кардиомиопатии. Тер. арх. 1988; 7: 25-30.
   54.
Samsonov M., Lopatin J., Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al. The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure. J Intern Med 1998; 243: 93-8.
   55. Kalman J., Levine B., Mayer L. et al. Prognostic importance of circulating neopterin in geart failure: evidence for monocyte activation in patients with cardiac cachexia. Circulation 1990; 82 (Suppl. III): III-315 (abst.).
   56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., Simmons W.W. et al. Cytokine-inducible nitric oxide cynthase (iNOS) expression in cardiac myocytes: characteridation and regulation of iNOS expression and detection of iNOS activity in single cardiac myocytes in vitro. J Biol Chem 1994; 269: 27580-8.
   57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., Simmons W.W. et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-1b and IFN-g. am J Physiol 1995; 268: H1293-H1303.
   58. DeBelder A.I., Radomsku M.W., Why H.J.F. et al. Nitric oxide synthase activities in human nyocardium. Lancet 1993; 341: 84-5.
   59. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. Circulation 1996; 93: 1087-94.
   60. Kelly R.A., Smith T.W. Nitric oxide and nrtrovasodilatators: similaritie, differences, and interactions Am J Cardil 1996; 77: 2C-7C.
   61. Schulz R., Panas D., Catena R. et al. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1b and tumor necrosis factor-a. Br J Pharmacol 1995; 114: 27-34.
   62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., Okada I. et al. Induction of nitric oxide synrgase activity by cytokines in ventricular myocytes is necessary but not sufficient to decrease myocyte contractile responsiveness to beta-adrenergic agonist. Circ Res 1995; 77: 494.
   63. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 1996; 79: 363-78.
   64. Flesch M., Kilter H., Cremers B. et al. Effects of endotoxin on human myocardial contractility involvment of nitric oxide and peroxynitrite. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1062-70.
   65. Zelis R., Flaim S.R. Alterations in vasomotor tone in congestive heart failure. Proh. Cardiovasc Dis 1982; 24: 437-59.
   66. Mancini d.M., Wlater G., Reichek N. et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle metabolism in heart failure. Circulation 1992; 85: 1364-73.
   67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the foream. Eur Heart J 1998; 747-52.
   68. Flores E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J. et al. Infusion of tumor necrosis factor/cachectin produces muscle catabolism in the rat: asynergistic effect with interleukin-1. J Clin Invest 1989; 83: 1614-622.
   69. MacLellan W.R., Schneider M.D. Death by design. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease. Circ Res 1997; 81: 137-44.
   70. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor a-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J Clin Invest 1996; 98: 2854-65.
   71. Pinsky D.J., Cai b., Yang X. et al. The lethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked by nitric oxide synthase antahonism or transforming growth factor. J Clin Invest 1995; 95: 677-85.
   72. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Nitric oxide induces apoptosis of adult cardiac myocytes. Circulation 1995; 92 (Suppl. 1): 1-562 (abst.).
   73. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Evidence of cardiomyocyte apoptosis in myocardium in dogs with chronic heart failure. Am J Pathol 1996; 148: 1506-12.
   74. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circ Res 1994; 75: 426-33.
   75. Narula J., Halder N., Virmani R. et al. Apoptosis in myocytes in end- stage heart failure. N Engl J Med 1996; 335: 1182 -9.
   76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. apoptosis in the failing human heart. N Engl J Med 1887; 1131-41.
   77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. et al. Elevated DNase I levels in human idiopathic dilated cardiomyopathy: an indicator of apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996; 28: 95-101.
   78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al. Evidence of apoptosis in arrythmogenic right ventricular dysplasia. N Engl J Med 1996; 335: 1190-6.
   79. Oddis C.V., Finkel M.S. NF-kB and GTP cyclohydrolase regulate cytokine-induced nitric oxide production by cardiac myocytes. Am J Physiol 1996; 271: 23928-37.
   80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., Smith G.K. et al. Glucocorticoids regulate inducible nitric oxide synthase (NOS2) by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-arginine transport. J Biol Chem 1996; 271: 23928-37.
   81. Hoffman G., Schobersberg W., Frede S. et al. Neopterin activates transcriprion factor nuclear factor-kB in vascular smoth muscular cells. FEBS lett 1987; 15: 181-4.
   82. Barak M., Gruener N. Neopterin augmentation of tumor necrosis factor production. Immunol Lett 1991; 30101-6.
   83. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al. Neopterin-induced tumor necrosis factor-a synthesis in vascular smooth muscle cells im vitro. Int. arch Allerhy Immunol 1998; 116: 240-5.
   84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-Hagen P. et al. Neopterin and 7?8-dihydroneopterin induce apoptosis in the rat alveolar epithelial cell line. FEBS Lett 1996; 397: 263-8.
   85. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A. Clinical implications of tumor necrosis factor a antagonist in patients with congestive heart failure. Ann Rheum Dis 1999; 58 (Suppl. 1): 1103-6.
   86. Bergman M.R., Holycross B.J. Pharmacological modulation of myocardial tumor necrosis factor a production phosphodiesterasa inhibitore. Pharmacol Exp ther 1996; 247-54.
   87. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W. et al. Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patients with heart failure. New Engl J Med 1993; 329 149-55.
   88. Matsumori A., Shio T., Yamada T. et al. Vesnaronone, a new inotropic agent, inhibits cytokine production by stimulated human blood from patients with heart failure. Circulation 1994; 89: 955-8.
   89. Feldman A., Young J., Bourge R. et al. Mechanism of increased mortality from vesmarinone in the severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 29 (Suppl. A): 64A.
   90. Silva K., Skudicky D., Candy G. et al. Randomized investigation of effects of pentoxyfylline on left-ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1998; 351: 1091-3.
   91. Jarvis B., Faulds D. Etanercept. A review of its ure in rheumatoid arthritis. Drug, 1999; 57: 945-66.
   92. Deswal A., Seta Y., Blosch C.M. et al. A phase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (TNPR:Fc) in patients with advanced heart failure. Circulation 1997; 96 (Suppl. I): I-323 (abst).
   93. Bozkurt B., Torre-Amione G., Soram O.Z. et al. Results of a multidose phase I trial with tumor necrosis factor receptor (p75) fusion orotein (Etanetcept) in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 184: 5A.
      



В начало
/media/heart/00_04/139.shtml :: Wednesday, 20-Dec-2000 20:00:25 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster