Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 1/N 4/2000 ОБЗОР

Особенности фармакокинетики лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности


Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий

Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва

Резюме
   
При хронической сердечной недостаточности изменяется ряд фармакокинетических параметров лекарственных средств, применяющихся для ее лечения: абсорбция из желудочно-кишечного тракта, из мышцы, биодоступность, максимальная концентрация препарата в плазме крови и время ее достижения, объем распределения лекарственных средств, печеночный и почечный клиренс препаратов и период их полувыведения. Указанные изменения фармакокинетических параметров лекарственных средств оказывают важное действие на эффективность и безопасность фармакотерапии сердечной недостаточности. Рассматриваются особенности фармакокинетики при сердечной недостаточности диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов АТ1-рецепторов, положительных инотропных средств, вазодилататоров, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, антиаритмических препаратов при сердечной недостаточности.    

Pharmacokinetic features of drugs in chronic heart failure
Belousov Yu.B., Upnitzky A.A.
Summary
  
Chronic heart failure is associated with changes in a number of pharmacokinetic parameters of the drugs used for treatment of this disease, such as gastrointestinal and muscular absorption; bioavailability; peak plasma concentration and time to the peak plasma concentration; volume of drug distribution; hepatic and renal clearance; and elimination half-life. These changes in pharmacokinetic parameters exert an important effect on the efficacy and safety of drug therapy for heart failure. The review considers pharmacokinetic features of diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, AT1 antagonists, positive inotropic agents, vasodilators, beta-adrenoblockers, calcium antagonists and anti-arrhythmics in heart failure.

   Сегодня ни у кого не вызывает сомнения необходимость индивидуализации фармакотерапии с учетом как особенностей конкретного больного, так и заболевания. Одним из наиболее известных факторов, изменяющих ответ на лекарства и приводящих, с одной стороны, к недостаточной их эффективности, а с другой - к повышенной частоте развития побочных эффектов фармакотерапии, является сердечная недостаточность.
   Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) - это сложный клинический синдром, при котором нарушается функция левого желудочка и нейрогуморальная регуляция кровообращения, сопровождающийся плохой переносимостью нагрузки, задержкой жидкости и сокращением продолжительности жизни [1]. При этом сердце и циркуляция не способны поддерживать нормальные метаболические потребности тканей. ЗСН вызывает легочную гипертензию и повышение давления наполнения правых отделов сердца, что может стать причиной застоя в печени и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В свою очередь, сниженная перфузия кишечника, печени и почек может влиять на судьбу лекарств в организме. Таким образом, влияние ЗСН на абсорбцию, биодоступность, распределение и элиминацию лекарств разнообразно и многогранно.    

I. Влияние хронической сердечной недостаточности на биодоступность

лекарств
   
Биодоступность лекарства определяется как количество лекарства, которое достигает системного кровотока после введения. В большинстве случаев этот термин относится к пероральной биодоступности и рассчитывается как отношение площадей под кривыми "концентрация-время" при пероральном и внутривенном введении. На пероральную биодоступность влияют взаимодействие лекарств в просвете кишки, абсорбция и эффект "первого прохождения", который может встречаться в кишечной стенке или более часто - в печени.
   Абсорбция. Большая часть абсорбции из ЖКТ происходит в верхнем отделе тощей кишки. Степень абсорбции связана с физико-химическими свойствами лекарства, площадью всасывания, скоростью опорожнения желудка и кишечной моторикой. Изменения опорожнения желудка изменяют доставку лекарств к верхним отделам тонкой кишки и степень абсорбции жирорастворимых лекарств. При ЗСН опорожнение желудка имеет тенденцию к снижению вследствие активации симпатической нервной системы или под влиянием лекарств, обладающих антихолинергическими свойствами, таких как антигистаминные средства, антиаритмические препараты IA класса и трициклические антидепрессанты [2].
Таблица 1. Метаболизм первого прохождения при хронической сердечной недостаточности (по D.Johnston и D.Ruffin,1992)

Препарат

Степень пресистемного метаболизма (%)

Нитроглицерин

Нет точных данных при ЗСН

Гидралазин

20 - 60

Изосорбида динитрат

20 - 60

Лидокаин (внутрь)

30 - 50

Морфин

20 - 30

Празозин

50 - 70

   Более того, вегетативные нарушения (повышенный симпатический и сниженный парасимпатический тонус) и/или тканевая гипоперфузия, характерные для ЗСН, часто снижают моторику ЖКТ и, следовательно, увеличивают время транзита содержимого. Это ведет к замедлению абсорбции и к более низким пиковым концентрациям в плазме фуросемида, буметанида, дигоксина [3]. Абсорбция лизиноприла может снижаться у некоторых пациентов с ЗСН, следствием чего может быть замедление времени начала действия. Отмечается также снижение степени или замедление абсорбции в ЖКТ такого препарата, как прокаинамид. Кроме того, нарушение всасывания лекарств при ЗСН отчасти связано с отеком кишечной стенки [4], снижающим транспортную функцию эпителия.
Таблица 2. Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику некоторых ингибиторов АПФ (по D.Johnston, D.Duffin,1992, с дополнениями)

Препарат

Абсорбция

Метаболизм

Почечная элиминация

Каптоприл

-

-

Снижение, связанное со вторичным действием на почечную функцию
Эналаприл Снижена Замедленное образование Сниженная экскреция эналаприлата из-за снижения функции почек
Лизиноприл Замедление, ниже пиковой концентрации

-

Сниженная экскреция с нарушением функции почек
Цилазаприл

-

Малое замедление превращения в цилазаприлат Зависит от функции почек

   Наиболее важными факторами, ведущими к снижению абсорбции лекарств в ЖКТ у пациентов с сердечной недостаточностью, таким образом, являются отек слизистой, сниженный эпителиальный кровоток и спланхническая вазоконстрикция.
   У пациентов с выраженной ЗСН значительное снижение портального и мезентериального кровотока вносит вклад в гепатоспланхнический застой, который может препятствовать пассивной диффузии из кишечной ткани в кровь, что приводит к повышению разделительного кишечного коэффициента ткань/кровь. Результатом увеличения этого коэффициента и снижения спланхнической перфузии, вторичных по отношению к ЗСН, является сниженное движение лекарства из просвета кишечника в системную циркуляцию (проявляющееся в снижении фракции абсорбции дозы). При ЗСН также происходит снижение кровотока в кишечных ворсинках [5,6].
   Теоретически у лекарств, которые легко пенетрируют слизистую кишечника, сниженный ворсиночный кровоток может замедлять диффузию и, следовательно, скорость абсорбции. На скорость абсорбции дигоксина, например, в эксперименте влияет изменение интестинального кровотока: одновременное назначение эпопростенола (известный вазодилататор) с дигоксином увеличивает абсорбцию дигоксина на 6-40 (!)% [7,8].
   Скорость абсорбции большинства лекарств умеренно связана со скоростью кровотока; нужно относительно большое по сравнению с нормальной снижение скорости мезентериального кровотока, чтобы вызвать значимое изменение скорости абсорбции.
   Абсорбция из мышцы также зависит от физико-химических свойств лекарства и от мышечного кровотока. При выраженной сердечной недостаточности мышечный кровоток снижен. Это происходит вследствие регионального перераспределения кровотока от мышц, а также как последствие опосредованной симпатической нервной системой вазоконстрикции мышечного сосудистого ложа. Эти процессы замедляют абсорбцию лекарств из мест их внутримышечного введения и поэтому отодвигают время начала действия препарата. Абсорбция лекарств, которые плохо всасываются из мышцы, включая дигоксин, хинидин и диазепам, еще больше нарушается [9].
   Эффект первого прохождения. Значительная часть препарата после перорального приема может подвергнуться метаболизму и поэтому не достичь системного кровотока. Вместе с тем регулярный прием лекарств, обладающих выраженным эффектом первого прохождения, дает более высокие равновесные концентрации, чем можно было бы ожидать на основании данных, полученных в исследованиях с однократным приемом препарата, вследствие насыщения метаболизма первого прохождения. Клиренс лекарств с высоким метаболизмом первого прохождения зависит в первую очередь от печеночного кровотока [10]. При ЗСН наблюдаются застой в синусоидах и гипоперфузия печени, что приводит в ряде случаев к нарушению печеночной биотрансформации лекарств [11]. Повышение венозного давления, вызванное ЗСН, ведет к атрофии гепатоцитов и вызывает
перисинусоидальный отек, который может привести к снижению диффузии кислорода [12]. Общий печеночный кровоток снижается пропорционально сердечному выбросу. R. Stenson и соавт. показали, что имеется прямая корреляция между величиной сердечного индекса и печеночным кровотоком и что концентрация в крови лидокаина, относящегося к лекарствам с полным и быстрым печеночным метаболизмом, обратно пропорциональна вышеупомянутым показателям [13]. По-видимому, при ЗСН повреждение печени обусловлено ее гипоксией, вызванной застоем в печеночных синусоидах, и гипоперфузией. Эти факторы могут нарушать биотрансформацию лекарств в печени: для лекарств с быстрым и полным метаболизмом - изменяя печеночный кровоток, а для медленно метаболизирующихся лекарств - изменяя их внутрипеченочный клиренс. При ЗСН повреждение гепатоцитов отмечается преимущественно в центролобулярных зонах, что характерно для гипоксического повреждения, поскольку эти области находятся в относительном удалении от места поступления оксигенированной крови в перипортальных зонах, в которых в этих случаях обычно не наблюдается патологии [12]. Печеночные нарушения, обусловленные ЗСН, часто не находят отражения в рутинных лабораторных показателях. Тем не менее в исследованиях с использованием биопсии печени и очень чувствительных диагностических тестов выявлены явные нарушения метаболизма лекарств в печени. O. Tokola и соавт. при изучении биоптатов печени пациентов с ЗСН обнаружили 30% снижение уровня печеночных ферментов, участвующих в окислительном метаболизме лекарств по сравнению с контролем. Указанные авторы также установили, что, несмотря на снижение активности окислительных печеночных энзимов при ЗСН, сохранялась возможность их индукции известными индукторами метаболизма [14]. C. Lambert и соавт. на экспериментальной модели ЗСН у собак обнаружили значительное снижение общей активности цитохрома Р450 со значительным снижением активности индуцируемого фенобарбиталом цитохрома Р450 (PBD2, P450IIB) [15]. Manzione и соавт. выявили снижение показателей аминопиринового дыхательного теста у пациентов с хронической ЗСН, несмотря на нормальные или почти нормальные значения у них печеночных проб. Эти же авторы обнаружили улучшение показателей дыхательного аминопиринового теста на фоне лечения ЗСН положительным инотропным средством милриноном [16].
   Таким образом, при ЗСН может снижаться метаболизм "первого прохождения". Это приведет к созданию более высоких концентраций лекарств, обладающих эффектом "первого прохождения". Например, AUC (площадь под кривой "концентрация-время") для празозина значительно больше у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми [17]. Биодоступность пероральной формы гидралазина - другого лекарства с выраженным эффектом "первого прохождения" и применяющегося иногда в
комбинации с нитросорбидом при ЗСН - также может повышаться при этом заболевании [18]. С другой стороны, у лекарств, для которых требуется печеночный метаболизм для превращения в активную форму (например, таких ингибиторов АПФ, как эналаприл, периндоприл, квинаприл и рамиприл), нарушение метаболизма "первого прохождения" в печени ведет к снижению концентрации или замедлению начала их действия [3,19] (табл.1).

II. Выведение (клиренс) из организма печенью и почками
   
Клиренс - это мера того, как быстро лекарства выводятся из организма. Он подсчитывается как объем плазмы, из которого лекарство полностью выводится за единицу времени.
   Большинство лекарств жирорастворимы и должны подвергнуться биотрансформации в более растворимые соединения перед выведением. Наиболее важными факторами, приводящими к сниженной печеночной элиминации лекарств при ЗСН, являются сниженный печеночный кровоток, сниженная окислительная способность в связи с гипоксией и сниженная метаболизирующая способность в связи с застоем. При ЗСН имеет место снижение эффективного печеночного кровотока и повышенный венозный застой. Венозный застой в печени может нарушать функцию микросом печени и снижать выведение таких лекарств, как теофиллин и варфарин. Более высоких, чем ожидалось, концентраций
в плазме достигают органические нитраты, мор-фин, празозин и гидралазин. Вместе с тем, хотя печеночные функциональные тесты у пациентов с сердечной недостаточностью часто выходят за пределы нормаль-ных значений [20], это не коррелирует с функцией печеночных микросом [21].
   Почечная экскреция лекарств определяется скоростью клубочковой фильтрации, концентрацией лекарства в плазме и его молекулярным весом. Почечный клиренс является суммарным результатом клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции
и канальцевой реабсорбции. Ангиотензин II играет важную роль в сохранении функции почек путем поддержания тонуса выносящей артериолы у пациентов со значительно сниженным почечным кровотоком. У таких пациентов ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут вызывать заметное ухудшение функции почек. У большинства пациентов с ЗСН тем не менее азотемия обычно умеренная и хорошо переносима [22]. При сердечной недостаточности клубочковая фильтрация обычно снижена и элиминация лекарств, выводящихся почками, часто нарушена. У пациентов с ЗСН отмечается также повышенная канальцевая реабсорбция.
   Поскольку при сердечной недостаточности печеночный кровоток и активность ферментов нарушены больше, чем функция почек, то более вероятна токсичность тех лекарств, которые метаболизируются в печени, чем тех, которые элиминируются почками[23].

III. Кажущийся объем распределения
   
Объем распределения - это теоретическая величина, которая определяется как объем плазмы, в котором должно раствориться лекарство, чтобы достичь измеренной его концентрации в плазме. Можно ожидать, что объем распределения будет увеличен при сердечной недостаточности [21]. Тем не менее жидкость имеет тенденцию задерживаться в клетках и не находится в прямой связи с центральным объемом.
Напротив, объем распределения ряда препаратов уменьшен при сердечной недостаточности; следовательно, может потребоваться уменьшение нагрузочных доз (например, для лидокаина, прокаинамида)[23,24]. Снижение объема распределения препаратов у пациентов с сердечной недостаточностью является также результатом снижения перфузии тканей. Так, объем распределения прокаинамида при сердечной недостаточности снижается на 25%, а лигнокаина - на 50%. Поэтому для любой данной дозы препарата соответственно достигаются и более высокие их концентрации в плазме крови. Значение этого явления заключается в том, что начальные нагрузочные дозы должны быть соответственно уменьшены. Вместе с тем, по данным J. Tisdale и соавт., у пациентов со II-III функциональным классом по NYHA (ФК) ингибиторы АПФ, являющиеся стандартом современного лечения пациентов с систолической дисфункцией, могут сводить к минимуму влияние ЗСН на распределение лекарств, увеличивая почечный кровоток [25].    

IV. Период полувыведения
   
Это время, в течение которого концентрация лекарства в плазме уменьшается наполовину. Период полувыведения пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу. Для множества лекарств снижение клиренса ассоциируется со сниженным объемом распределения (например, лидокаин), так что период полувыведения в результате может не отличаться значительно от такового у здоровых лиц [19].   

V. Особенности фармакокинетики диуретиков
   
Существует уникальный и клинически значимый интервал времени доставки лекарства в мочу для петлевого диуретика, при котором натрийуретический ответ на петлевой диуретик является оптимальным. Эта величина соответствует крутой части сигмовидной кривой "доза-ответ" диуретика и расположена между пороговой концентрацией (или минимальной эффективной дозой) и плато концентрации (или дозой, выше которой не будет получено дополнительного эффекта при увеличении скорости доставки диуретика в канальцы). Таким образом, временная характеристика поступления диуретика в мочу является критической детерминантой
его диуретического эффекта.
   Действие пищи на абсорбцию петлевого диуретика следует рассматривать в контексте достигаемых плазменных концентраций, времени достижения пиковой концентрации, абсолютной биодоступности и доставки в мочу. Абсорбция (и доставка в мочу) принятых внутрь петлевых диуретиков должна происходить со скоростью, достаточной для достижения ответа. При ЗСН, когда снижена скорость абсорбции диуретиков, нарушается их эффективность в получении предсказуемого и клинически значимого диуреза. Этот феномен особенно важен, когда абсорбция диуретика неустойчива (как у фуросемида) и используются низкие дозы лекарства (40-80 мг фуросемида). Кроме того, снижение функции почек при ЗСН вносит дополнительную вариабельность в эффективность перорально назначаемых петлевых диуретиков, поскольку плазменный уровень препарата, необходимый для порогового эффекта, в этом случае повышен. Таким образом, при замедленной абсорбции диуретика и нарушенной вследствие ЗСН функции почек нарушенный ответ на пероральный фуросемид может быть ошибочно принят за резистентность к диуретику [2].
   Кроме того, следует учитывать, что у пациентов с ЗСН скорость клубочковой фильтрации функционально зависит от индуцированной ангиотензином II констрикции выносящих артериол, поскольку
при сердечной недостаточности давление в приносящих артериолах не может поддерживать клубочковое капиллярное давление на уровне, необходимом для эффективной фильтрации. Когда таким пациентам назначаются ингибиторы АПФ, скорость клубочковой фильтрации падает в результате снижения сопротивления в выносящих артериолах и, следовательно, сниженного клубочкового капиллярного давления. Этот хрупкий гемодинамический баланс становится еще более явным при ограничении потребления натрия с пищей и/или чрезмерном диурезе, т.е. при условиях, приводящих к дальнейшему снижению кровотока по афферентным артериолам (как при наличии, так и при отсутствии изменений системного артериального давления - АД) [20].
   Снижение посленагрузки как гидралазином, так и ингибиторами АПФ может оказывать влияние на диуретический эффект при ЗСН, если позволить системному АД упасть ниже критических для почечной перфузии значений. Влияние снижения постнагрузки (и снижения АД) на диуретический эффект особенно очевидно, когда применяется пероральная диуретическая терапия ЗСН, особенно если существует непредсказуемая скорость абсорбции петлевого диуретика. Например, в исследовании J. McLay и соавт. [26] обычные дозы каптоприла (25 мг) остро подавляли натрийуретический и диуретический ответ на фуросемид при только умеренном снижении АД. В этом исследовании экскреция натрия снижалась с 623% по сравнению с исходным уровнем на фуросемиде как монотерапии только до 242% от исходного уровня, если перед фуросемидом назначался каптоприл. Вместе с тем очень низкая доза каптоприла (1 мг), которая не снижает уровень ангиотензина II или системное АД, усиливает натрийуретический ответ на фуросемид.
   Приведенные данные подчеркивают важность снижения постнагрузки и АД при устранении эффекта ангиотензина II, поддерживающего скорость клубочковой фильтрации, как возможной причины снижения эффекта диуретика при ЗСН.
   Фуросемид. Абсорбция фуросемида является неустойчивой, со значительной внутри- и межиндивидуумной вариабельностью его биодоступности, особенно в связи с приемом пищи [27,28]. Абсорбция фуросемида на разных уровнях ЖКТ изучалась на множестве животных моделей. На модели крысы V. Chungi и соавт. [29] обнаружена биэкспоненциальная форма абсорбции с быстрой абсорбцией из желудка и с более медленной абсорбцией из тонкой кишки; наиболее быстрая абсорбция была отмечена в желудке при рН=3. По ходу ЖКТ от желудка к двенадцатиперстной кишке и к тощей кишке абсорбция снижалась по мере роста рН (от 3 до 5). Эта зависимость от рН оказывала большее влияние, чем увеличение поверхности всасывания в кишке.
   Наличие пищи, хотя и замедляет опорожнение желудка, также обладает буферным действием на содержимое, повышая рН и тем самым оказывая противодействующее влияние на всасывание фуросемида. Буферные свойства пищи, возможно, объясняют внутрииндивидуумную вариабельность: каждодневные колебания опорожнения желудка и желудочного рН могут оказывать разнообразное влияние на абсорбцию, приводя к ее значительным колебаниям [8,28].
   В одном случае M.Murrey и соавт. [30] изучали
биодоступность 4 различных пероральных форм фуросемида и его внутривенную форму у 17 пациентов, получавших диуретик для лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности. Каждый пациент получал каждую форму фуросемида дважды (всего в рандомизированном исследовании было 10 вариантов лечения). Авторы обнаружили, что биодоступность фуросемида составила в среднем 49 ± 17% (от 12 до 112%) с коэффициентами вариации для разных форм фуросемида от 25 до 43%.
   Помимо крайней вариабельности биодоступности фуросемида [31], абсорбция фуросемида при ЗСН замедлена до такой степени, что достижение максимальной концентрации лекарства в плазме или моче значительно отсрочено, а пиковая скорость экскреции диуретика составляет только 50% от таковой, наблюдающейся
у здоровых добровольцев [32,33,34]. Вариабельная и замедленная абсорбция фуросемида при ЗСН связана с двумя независимыми процессами: вариабельностью наполнения желудка [35] и полнотой абсорбции, которая зависит от внутренних характеристик диссоциации вещества и абсорбционной способности слизистой кишечника [28]. Такие нарушения скорости абсорбции могут значительно и случайным образом влиять на нача-ло, величину и/или продолжительность ожидаемого диуреза на фуросемиде [2].
   При ЗСН отмечаются сниженные концентрации фуросемида в плазме и увеличено время достижения пика его концентрации. Общее количество абсорбировавшегося фуросемида тем не менее не изменяется [30,32]. Ответ пациентов с ЗСН на фуросемид при его приеме внутрь, таким образом, оказывается "сглаженным" из-за отсутствия "пика" концентрации в плазме и снижения доставки препарата к канальцам.
   Указанные нарушения абсорбции фуросемида могут иметь важное значение для принятия клинических решений. Для лечения ЗСН в амбулаторных условиях часто требуется быстро определить эффективную дозу диуретика (разовая доза, частота введения). Для подбора новой пороговой дозы фуросемида у декомпенсированного пациента с ЗСН путем ступенеобразного ее повышения в типичных случаях потребуется несколько дозировочных циклов, прежде чем будет установлена оптимальная доза. Необходимое для этого время может составить от нескольких часов до дней, что непрактично, поскольку в случае выраженной декомпенсации врач не располагает таким временем. Результатом такой тактики нередко является госпитализация больного.
   Несмотря на эти нарушения фармакокинетики, адекватный диурез еще может быть получен (при нарушенной взаимосвязи "доза-ответ"), если назначить достаточно высокую (240 мг) дозу фуросемида [35,36]. Альтернативой может
быть назначение торсемида (см. далее).
   Буметанид. Абсорбция буметанида в отличие от фуросемида изучена меньше. D.Brater и соавт.[37] установили, что время абсорбции буметанида у пациентов с ЗСН значительно длиннее такового у здоровых лиц, а пиковая концентрация в крови и пиковая скорость экскреции с мочой у больных с ЗСН были в 2-3 раза ниже, чем у здоровых добровольцев. Кривые "доза-ответ" при ЗСН у буметанида, как и у фуросемида, сдвинуты вправо и вниз [38]. Поэтому, прежде чем признать отсутствие эффекта буметанида при его пероральном приеме следствием резистентности к диуретику, следует провести повышающее титрование его дозы, чтобы убедиться в том, что диуретик адекватно поступает в мочу.
   Торсемид. Торсемид очень хорошо абсорбируется после перорального приема. Время достижения пика концентрации в плазме у здоровых добровольцев - в пределах 1 ч после его приема [37]. Его абсолютная биодоступность приближается к 80% у здоровых добровольцев [38]. У пациентов с ЗСН биодоступность торсемида не отличается от таковой, наблюдаемой у здоровых добровольцев, приближаясь к 90% [39,40]. Это указывает на малый пресистемный метаболизм у данного препарата [41]. Тем не менее одновременный прием пищи приводит к снижению пиковой концентрации торсемида в плазме и увеличению времени достижения пика концентрации лекарства в плазме [41].
   D.Vargo и соавт. изучали фармакокинетику торсемида (10 мг внутрь и внутривенно) и фуросемида (40 мг внутрь и 20 мг внутривенно) у 16 пациентов с ЗСН (II и III ФК). Торсемид быстро абсорбировался у пациентов с ЗСН [Тmax = 1,1 ± 0,9 ч (торсемид) против 2,4 ± 2,5 ч (фуросемид)]. В этом исследовании абсолютная биодоступ-ность торсемида была 89%. Очень важно, что при этом кривые "концентрация в плазме - время" и "мочевая экскреция - время" для этих двух способов введения были одинаковыми [42]. На основании этого можно сделать вывод о том, что степень и скорость абсорбции торсемида при его пероральном приеме позволяют использовать этот путь введения препарата вместо внутривенного при определенных обстоятельствах [43]. Вероятно, указанные особенности фармакокинетики торсемида при ЗСН смогут оказать благоприятное влияние на фармакоэкономические показатели при лечении пациентов с ЗСН [43,44].
   Таким образом, нарушения временных характеристик абсорбции петлевых диуретиков у пациентов с выраженной ЗСН усложняют врачу задачу выбора адекватной терапии. При этом у врача есть выбор: он может выбрать такой диуретик, как торсемид, с быстрой и полной абсорбцией при ЗСН; можно значительно увеличить
дозу фуросемида или буметанида (до 2500 мг) [45]; назначить фуросемид внутрь в виде жидкого раствора [46,47]; назначить петлевой диуретик 2-3 раза в день с целью уменьшить интервалы, свободные от диуретика, и таким образом уменьшить интервалы постдиуретической задержки натрия [47,48].
   Дополнительное влияние на эффект диуретика у пациента с ЗСН оказывает положение тела. Прием петлевого диуретика пациентом с ЗСН, находящимся в вертикальном положении, значительно ослабляет ожидаемый диуретический и натрийуретический эффект [49]. Этот эффект не отмечен в исследованиях, в которых одновременно с внутривенным введением фуросемида назначали эналаприл [50]. Оказывает ли такое же действие эналаприл, если диуретики назначаются внутрь, остается неизвестным.
   При ЗСН биодоступность таких диуретиков, как гидрохлоротиазид и метолазон, снижена на 30-40%.   

VI. Особенности фармакокинетики ингибиторов АПФ
   
Под влиянием ингибиторов АПФ обычно почечный плазмоток не изменяется или слегка увеличивается, в то время как величина клубочковой фильтрации может снижаться, особенно у пациентов с ЗСН. Последнее наблюдается при регулярном приеме ингибиторов АПФ вследствие ослабления опосредованной ангиотензином II вазоконстрикции эфферентных артериол клубочков, поддерживающей клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов с ЗСН.
   Каптоприл. Изменения фармакокинетики каптоприла при сердечной недостаточности связаны со вторичной дисфункцией почек. В исследовании J. McElnay и соавт. [51] у пациентов с ЗСН была изучена фармакокинетика и фармакодинамика буферного сублингвального каптоприла и обычных таблеток каптоприла внутрь и показано, что, несмотря на одинаковые значения AUC, после приема буферной формы время достижения максимальной концентрации каптоприла в плазме было гораздо меньше (40 мин против 90 мин).
   Эналаприл. Поскольку эналаприл является предлекарством ("prodrug"), требующим биотрансформации для превращения в активный диацидный ингибитор АПФ эналаприлат, его биодоступность при ЗСН снижена как вследствие снижения абсорбции, так и вследствие уменьшения гидролиза. Поэтому пиковые концентрации в плазме и начало клинического эффекта имеют тенденцию к запаздыванию. Как эналаприл, так и эналаприлат экскретируются прежде всего с мочой, и поэтому их концентрации в плазме могут оказаться выше из-за нарушения функции почек. Фармакокинетика эналаприла у стационарных пациентов с ЗСН была изучена K.Dickstein и соавт. [19]. Было обнаружено снижение эффекта "первого прохождения" эналаприла при ЗСН до 10% по сравнению с 18% у здоровых лиц. Выведение с мочой эналаприлата по отношению к общему количеству препарата у больных с ЗСН в промежутки 0-2 ч и 2-4 ч было в 2 раза ниже, чем у здоровых. Пик концентрации эналаприла и эналаприлата в сыворотке крови у больных с ЗСН позже, чем у здоровых (1,4 ч против 0,9 ч и 6ч против 4 ч соответственно). Эти данные указывают на более медленные абсорбцию и гидролиз при ЗСН по сравнению со здоровыми. Несмотря на сходные фармакокинетические профили эналаприла и сопоставимую биодоступность для эналаприлата у пациентов с ЗСН и у здоровых, сывороточные концентрации эналаприлата после перорального приема эналаприла при ЗСН оказались выше. Концентрации эналаприлата у больных с ЗСН после внутривенного введения как эналаприла малеата, так и эналаприлата оказались выше, чем у здоровых. Авторы связывают повышение сывороточных концентраций эналаприлата со снижением объема распределения вследствие ЗСН, сопровождаемым снижением плазменного клиренса нием плазменного клиренса.
   Периндоприл. В исследовании G.Resplandy и P.Genissel [52] было показано, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью кинетика и периндоприла, и периндоприлата изменена, что требует снижения начальной дозы препарата у этих пациентов.
   Рамиприл. Фармакокинетика рамиприла при регулярном приеме у пациентов с сердечной недостаточностью была изучена в работах B.Beerman и соавт. [53], B.Heintz и соавт. [54] и др. Пиковые концентрации рамиприлата достигались более чем через 4 ч и составляли 22,3 ± 11,1 нг/мл после первой дозы, а на 14-й день
лечения они составляли 26,6 ± 10 нг/мл и наблюдались в среднем через 2,5 ± 1,4 ч после приема препарата. Значения AUC (0-24 ч) увеличивались от 191,3 ± 83,1 для 1-го дня приема препарата до 238,3 ± 98 нг . ч/мл для 14-го дня. При регулярном приеме препарата у пациентов с ЗСН увеличивалась экскреция с мочой рамиприлата (в среднем на 34% за 2 нед). При назначении рамиприла в дозах 1,25 мг, 2,5 мг и 5 мг внутрь средняя максимальная степень ингибирования АПФ у пациентов с ЗСН составляла 73,2, 90,4 и 98,5% соответственно. U.Gerckens и соавт. обнаружили, что у пациентов с выраженной ЗСН Cmax рамиприла была повышена после однократной пероральной дозы и образование рамиприлата было замедлено [55]; по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалась его более высокая концентрация в плазме, а период полувыведения был увеличен. На основании исследования фармакокинетики рамиприла при его регулярном приеме B. Heintz и соавт. сделали вывод о том, что при ЗСН регулярный прием рамиприла в дозе 5 мг 1 раз в день не дает нежелательной кумуляции препарата и эта доза подходит для длительного лечения [54].
   Фозиноприл. Существенным фармакокинетическим отличием фозиноприла от других ингибиторов АПФ, которое может оказаться важным при ЗСН, является то, что фозиноприлат, активный метаболит фозиноприла, элиминируется не только через почки, но и через печень (50/50), т.е. для него характерен двойной путь выведения из организма. Сам же фозиноприл активно метаболизируется в печени. У пациентов с ЗСН абсолютная биодоступность фозиноприла составляет около 30%. Связь с белком - 99%. Как у здоровых лиц, так и у пациентов с ЗСН Т1/2 фозиноприла при пероральном приеме значительно превышает таковой при внутривенном введении. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме равно 4
ч и у пациентов с ЗСН, и у здоровых [56]. Не было различий между пациентами с ЗСН и здоровыми в отношении таких показателей фармакокинетики фозиноприла, как AUC, Cmax, Vd. Таким образом, у пациентов с ЗСН при назначении фозиноприла не отмечается существенного повышения концентраций препарата и его активного метаболита в плазме, что, вероятно, связано с его уникальным двойным путем элиминации. Авторы сделали вывод о том, что не требуется коррекции дозы при ЗСН для тех ингибиторов АПФ, которые, подобно фозиноприлу, имеют двойной путь выведения (рамиприл, трандолаприл и беназеприл).
   Цилазаприл. Особенности фармакокинетики цилазаприла и его активного метаболита цилазаприлата при однократном и регулярном 6-недельном приеме внутрь были изучены в исследовании M. Wiseman и соавт. [57]. Фармакокинетика цилазаприлата после однократного приема 0,5 мг цилазаприла была сходна с таковой у здоровых, в то время как повторный прием вел у пациентов с ЗСН к более значительной кумуляции препарата, чем у здоровых.
   Лизиноприл. Лизиноприл является лизиновым аналогом эналаприлата, активного метаболита эналаприла. Он активен после приема внутрь и не требует биотрансформации для проявления фармакологической активности. Выводится с мочой в неизмененном виде. По сравнению со здоровыми добровольцами абсорбция лизиноприла у пациентов с сердечной недостаточностью снижена [3], но плазменные концентрации выше, что указывает на сниженный объем распределения лизиноприла при этой патологии. В результате у пациентов с ЗСН начало действия лизиноприла отсрочено, но оно более продолжительное [58].
   Квинаприл. У пациентов с ЗСН отмечено увеличение Т 1/2 квинаприла и величины AUC (0-12 ч), при этом отмечается обратная корреляция этих показателей с величиной фракции выброса левого желудочка сердца и прямая - с возрастом пациентов с ЗСН и с состоянием их почечной функции при регулярном приеме квинаприла в дозе 10 мг 2 раза в день [59]. После однократного приема 2,5 мг квинаприла внутрь время достижения максимальной концентрации в плазме для квинаприла составляло 2,6 ± 1,2 ч, тогда как для квинаприлата этот показатель составил 3,6 ± 0,8 ч [60]. Таким образом, режим дозирования квинаприла у пациентов с ЗСН должен основываться в первую очередь на их почечной функции.
   Особенности фармакокинетики отдельных ингибиторов АПФ представлены в табл. 2.

VII. Особенности фармакокинетики антагонистов рецепторов ангиотензина II
   
Фармакокинетика антагониста АТ1-рецепторов лозартана у больных хронической сердечной недостаточностью II, III и IV ФК изучалась в исследовании M. Lo и соавт. [61] после его перорального и внутривенного введения. У этих пациентов средний плазменный клиренс лозартана был 566 мл/мин, объем распределения в состоянии равновесной концентрации был 34 л, период полувыведения из плазмы -
1,5 ч. Средняя биодоступность составила 36%. После регулярного приема внутрь в течение 7-8 дней не было отмечено клинически значимой кумуляции лозартана или его активного метаболита ЕХР3174. Плазменный период полувыведения ЕХР3174 после перорального приема лозартана был равен 7,6 ч.
   Таким образом, фармакокинетика лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью оказалась сходной с таковой у здоровых лиц.

VIII. Особенности фармакокинетики положительных инотропных средств
   Дигоксин.
При приеме дигоксина в суточной дозе 0,125-0,25 мг пиковые концентрации дигоксина в плазме крови у пациентов с умеренной ЗСН составили 1,3 ± 0,54 нг/мл [62], а при дозе 0,25-0,375 мг - 2,1 ± 0,2 нг/мл [63], время достижения пиковой концентрации -3 ч и 1,1 ч соответственно, AUC за 24 ч - 17,9 ±7,4 нг/мл и 26,9 ± 2,4 нг/мл соответственно. Клиренс дигоксина при его суточной дозе 0,125-0,25 мг составлял 237,7 ± 109,6 мл/мин. Терминальный Т1/2 при суточной дозе 0,25-0,375 мг составил 10,9 ± 1 ч. В этих же исследованиях было изучено влияние на показатели фармакокинетики дигоксина у пациентов с ЗСН одновременного назначения периндоприла или каптоприла. В обоих случаях было показано отсутствие клинически значимого влияния указанных ингибиторов АПФ на фармакокинетические параметры дигоксина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при их регулярном приеме и, следовательно, отсутствие необходимости коррекции дозы дигоксина в этих случаях.   

Особенности фармакокинетики вазодилататоров при сердечной недостаточности
   Флозеквинан.
Особенности фармакокинетики прямого вазодилататора флозеквинана у пациентов с ЗСН были изучены в исследовании D. Nicholls и соавт. [64]. После однократной дозы в 100 мг Смах исходного вещества (2,52 мг/л) была отмечена через 1,4 ч, а сульфонового метаболита (флозеквиноксана) - через 21,7 ч. Периоды полувыведения из плазмы исходного вещества (6,4 ч) и метаболита (54,3 ч) были удлинены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. На фоне регулярного приема в течение 36 дней кинетика как исходного вещества, так и метаболита оставалась неизменной со значительной кумуляцией метаболита (Смах = 8,4 мг/л против 3,21 мг/л). Возможно, нарушения фармакокинетики флозеквинана при хронической сердечной недостаточности отчасти ответственны за развитие его побочных эффектов. В исследовании японских авторов M.Sakai и соавт. [65] получены данные об особенностях фармакокинетики флозеквинана у пожилых пациентов с ЗСН. Доза препарата составляла при этом 50 мг 1 раз (8 пациентов) или 25 мг 1 раз в день в течение 2 нед (еще 8 пациентов). В исследовании с одной дозой время достижения максимальной концентрации препарата в плазме (Тмах) составило 2,5 ч, Смах - 1,17 мкг/мл, а Т1/2 был 5,63 ч. Тмах метаболита, BTS53554, было 20,3 ч, Смах - 1,44 мкг/мл, а Т1/2 -
62 ч. BTS53554 постепенно накапливался в 14-дневном исследовании. С учетом полученных данных авторы рекомендуют при назначении флозеквинана пожилым пациентам с ЗСН начальную дозу 25 мг, а также учитывать при этом функцию почек и массу тела.
   Гидралазин. Гидралазин подвергается выраженному печеночному метаболизму, ему присущ значимый эффект "первого прохождения". Биодоступность гидралазина составляет 50% у "медленных" ацетиляторов и 30% - у "быстрых". У пациентов с ЗСН период полувыведения, клиренс и биодоступность препарата значимо не изменяются [66,67]. Для эффективной терапии у этих пациентов необходимо повышение дозы, что может быть обусловлено развивающимся при ЗСН пониженным ответом на вазодилататоры [68].
   Нитроглицерин. Очень быстро и почти полностью метаболизируется в печени. P. Armstrong и соавт. изучали фармакокинетику и гемодинамическое действие нитроглицерина при внутривенном введении у пациентов с ЗСН. Было обнаружено, что у пациентов с наиболее выраженным системным венозным застоем (измерявшимся по давлению в правом предсердии) был наиболее низкий клиренс и наиболее высокий уровень лекарства в крови [69]. Авторы объясняют полученные данные нарушением метаболизма препарата на фоне венозного застоя.
   Теофиллин. Биодоступность теофиллина выше у пациентов с отеками. У таких пациентов отмечается более высокая максимальная концентрация препарата в плазме (на 22%), чем у здоровых добровольцев [70]. У этих пациентов также снижается клиренс теофиллина и увеличивается его период полувыведения. Таким образом, с учетом того обстоятельства, что теофиллин является препаратом с узким терапевтическим индексом, пациентов с ЗСН следует отнести к группе повышенного риска проявления побочных эффектов теофиллина.

IX. Особенности фармакокинетики бета-адреноблокаторов при ЗСН
   
Карведилол. У пациентов с ЗСН (особенно с IV ФК) отмечается более высокая концентрация карведилола в плазме по сравнению со здоровыми людьми того же возраста. В большей степени при этом повышается содержание левовращающего стереоизомера карведилола. Абсорбция препарата при ЗСН может снижаться вследствие отека кишечника. Вследствие снижения сердечного выброса, снижения печеночного кровотока и застоя в печени может нарушаться печеночный метаболизм карведилола [71]. Тем не менее при исследовании фармакокинетики карведилола у пациентов с ЗСН содержание препарата было пропорционально его дозе в терапевтическом диапазоне доз (от 6,25 до 50 мг в день) [72]. Таким образом, на основании имеющихся на сегодня данных можно сделать вывод об отсутствии необходимости коррекции дозы карведилола у пациентов с клинически выраженной ЗСН.   

X. Особенности фармакокинетики антагонистов кальция при ЗСН
   
Нифедипин. В исследовании D. Chen и соавт. не было выявлено явных отклонений фармакокинетики нифедипина у пациентов с ЗСН [73], хотя при ЗСН можно было бы ожидать изменений фармакокинетики антагонистов кальция I поколения, исходя из их фармакокинетических свойств.
   Фелодипин. Особенностями фармакокинетики фелодипина являются выраженный пресистемный метаболизм и соответственно низкая биодоступность (на уровне 10-25%). Взаимосвязь фармакокинетики фелодипина с гемодинамикой при лечении пациентов с ЗСН изучалась в работе A. Scaf и соавт. [74]. Авторы объединили полученные ими фармакокинетические и фармакодинамические (гемодинамические) данные для создания интересной гемодинамико-фармакокинетической модели. Эта модель показала, что различия между пациентами в отношении фармакокинетики фелодипина после его внутривенного введения согласуются с различиями в распределении
плазмотока между печенью и плохо кровоснабжаемыми тканями. Через 8 нед лечения у пациентов с наибольшим клиренсом и наименьшим объемом распределения фелодипина произошли выраженные изменения фармакокинетики фелодипина. Т.е. у пациентов, у которых фармакокинетика фелодипина изменилась, лечение фелодипином вызвало перераспределение кровотока от печени к периферическим тканям, не только приводя к увеличению объема распределения препарата и снижению его печеночного клиренса, но и одновременно к снижению постнагрузки на сердце и большему увеличению максимального поглощения кислорода во время терапии. Это указывает на лучший терапевтический ответ у пациентов, у которых кинетика изменилась. Авторы сделали вывод о том, что, поскольку изменение кинетики связано с клиренсом фелодипина, а клиренс в свою очередь - с печеночным плазмотоком, клиренс фелодипина или даже индоцианина может быть предиктором терапевтического эффекта фелодипина у пациентов с ЗСН. P. Dunselman и соавт. было показано, что при ЗСН клиренс препарата снижен на 50% с увеличением концентрации препарата в плазме и величины AUC. Также увеличивается период полувыведения. В связи с этим рекомендуется начинать лечение препаратом с низкой дозы [75]. При этом рекомендуется индивидуальный подбор дозы при ее последующем увеличении [76].   

ХI. Особенности фармакокинетики антиаритмических лекарственных средств
   
Новокаинамид. Биодоступность новокаинамида у пациентов с ЗСН может быть снижена более чем на 50% вследствие его сниженной абсорбции в ЖКТ. Одновременно при ЗСН снижена почечная экскреция как новокаинамида, так и его активного метаболита - N-ацетилновокаинамида. Эти теоретические положения нашли подтверждение в исследовании, проведенном J. Tisdale и соавт. [25], в котором не было обнаружено значимых различий между пациентами с ЗСН и группой контроля в отношении средних (± стандартное отклонение) пиковых сывороточных концентраций, площадей под кривой "концентрация-время", общего клиренса, почечного клиренса, периода полувыведения и объема распределения новокаинамида. На основании полученных данных авторы делают вывод о необязательности уменьшения дозы новокаинамида у пациентов с хронической стабильной ЗСН. Вместе с тем в нескольких исследованиях указывается на значительное нарушение распределения новокаинамида у пациентов с ЗСН. Следовательно, рекомендуется уменьшение дозы со снижением на 1/3 скорости, поддерживающей инфузии препарата при умеренной ЗСН, и с двухкратным ее уменьшением при выраженной ЗСН. При выраженной ЗСН нагрузочная доза препарата также должна быть снижена до 12 мг/кг [77]. J. Tisdale и соавт. рекомендуют тщательный мониторинг интервала QT и сывороточных уровней новокаинамида и N-ацетилновокаинамида у пациентов с ЗСН из-за большей вариабельности у них фармакокинетических параметров по сравнению со здоровыми людьми [25].
   Хинидин. Хинидин интенсивно метаболизируется в печени и является лекарством с узким терапевтическим индексом (диапазон концентраций от минимальной терапевтической до минимальной токсической). Рассчитанный C. Ueda и B. Dzindzio плазменный клиренс хинидина составил 70% от значений, наблюдающихся у здоровых лиц из контрольной группы; при этом достигался на 43% более высокий уровень препарата в плазме [78].
   Лидокаин. При ЗСН клиренс лидокаина снижен, причем степень этого снижения коррелирует со снижением сердечного выброса. Объем распределения лидокаина при ЗСН снижается, а период полувыведения не изменяется. В связи с этим доза лидокаина должна быть снижена при ЗСН на 40-50%, и требуется контроль за уровнем препарата в плазме
[79]. При ЗСН также должна быть уменьшена нагрузочная доза в целом из-за уменьшения центрального объема распределения.
   Мексилетин. Мексилетин является аналогом лидокаина со сниженным по сравнению с последним "эффектом первого прохождения", хотя печень является основным органом элиминации препарата путем превращения его в более полярный метаболит. У пациентов с ЗСН увеличен период полувыведения мексилетина [80].
   Токаинид. Токаинид также является аналогом лидокаина с ограниченным эффектом "первого прохождения". У пациентов с ЗСН наблюдается тенденция к увеличению равновесной концентрации и меньшему объему распределения препарата. При ЗСН может потребоваться снижение дозы, решение о котором должно основываться на клиническом ответе на препарат и его концентрации в плазме [81].
   Флекаинид. Флекаинид выводится путем почечной экскреции и метаболизма в печени. У него отсутствует эффект "первого прохождения". Клиренс флекаинида у пациентов с ЗСН ниже, чем у здоровых, в связи с чем при его применении у данной категории больных рекомендуется проведение фармакокинетического мониторинга [82].
   Кордарон. Амиодарон (кордарон) является лекарством с низкой биодоступностью вследствие невысокой абсорбции. Он подвергается активному метаболизму в печени с образованием активного метаболита дезэтил-амиодарона (ДЭА). Фармакокинетика амиодарона и ДЭА при внутривенном введении первого была изучена K. Vadiei и соавт. у пациентов с нормальной, умеренно и значительно нарушенной функцией левого желудочка, которые не выявили значимого влияния ЗСН на распределение амиодарона по сравнению со здоровыми [83]. Тем не менее авторы обнаружили 60% увеличение периода полувыведения ДЭА в группе пациентов с выраженным нарушением функции левого желудочка. Поэтому рекомендуется тщательно мониторировать действие амиодарона у пациентов с выраженной левожелудочковой дисфункцией и при достижении эффективного контроля аритмии следует снижать дозу до минимально эффективной.    

Х. Особенности фармакокинетики альфа-адреноблокаторов при ЗНС
   Празозин.
Для препарата характерен выраженный эффект "первого прохождения". P. Jaillon и соавт. сообщили об увеличении AUC и периода полувыведения празозина у пациентов с ЗСН при пероральном приеме [84]. Авторы пришли к заключению о том, что у пациентов с ЗСН следует ожидать более высокой равновесной концентрации препарата. Из этого следует, что при ЗСН необходимо снижение дозы празозина, а подбор адекватной дозы препарата у этих пациентов следует проводить на основании клинического ответа и переносимости.
  
 Теразозин. Теразозин активно метаболизируется в печени, однако у него отсутствует значимый метаболизм "первого прохождения". Препарат имеет большой период полувыведения, что позволяет назначать его суточную дозу в 1 прием в отличие от празозина. Биодоступность теразозина составляет 90%. По имеющимся данным, при ЗСН фармакокинетика теразозина не изменяется [85].   

Заключение
   
Таким образом, хроническая сердечная недостаточность может оказывать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных средств, применяющихся для ее лечения, приводя к изменению ответа на препарат, снижению его эффективности (диуретики) или повышению риска побочных эффектов (теофиллин). В связи с этим врач должен знать о возможности изменения судьбы лекарства в организме больного под влиянием сердечной недостаточности и вероятных последствиях изменения фармакокинетики лекарств для эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии
.   
   Литература:
   1.Packer M. Survival in patients with chronic heart failure and its pote
ntial modification by drug therapy. In Cohn J.N. (ed): Drug treatment of heart failure - 2nd edition. Advanced Therapeutics Communications International, Secaucus, NJ, USA, 1988.
   2.Sica D.A., Deedwania P.C. Drug absorption in congestive heart failure: loop diuretics. Pharmacother.Cong.Heart Failure. 1998; Sept/Oct. 37-43.
   3.Johnston D., Duffin D. Drug-patient interactions and their relevance in the treatment of heart failure. Amer J Cardiol. 1992; 70: 109-12.
   4.Berkowitz D., Droll M.N., Likoff W. Malabsorbtion as a complication of congestive heart failure. Amer J Cardiol 1963; 11: 43-7.
   5.Higgins C.B., Vatner S.F., Franklin D., et al. Pattern of differential vasoconstriction in response to acute and chronic low-output states in the conscious dog. Cardiovasc Res 1974; 8: 92-8.
   6.Zelis R., Nellis S.H., Longhurst J., et al. Abnormalities in the regional circulation accompanying congestive heart failure. Prog Cardiovasc Dis 1975; 18: 181-99.
   7.Haas A., Lullmann H., Peters T. Absorbtion rate of some cardiac glycosides and portal blood flow. Eur J Pharmacol 1972; 19: 336-70.
   8.Carlton L.D., Pollack G.M., Brouwer K.L. Physiologic pharmacokinetic modeling of gastrointestinal blood flow as a rate-limiting step in the oral absorbtion of digoxin: Implications for patients with congestive heart failure receiving epoprostenol. J Pharm Sci 1996; 85: 473-7.
   9.Greenblatt D.J., Koch-Weser J. Intramuscular injection of drugs. N Engl J Med 1976; 295: 542-6.
   10.Sherlock S. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Scientific Publications 1985; 304-6.
   11.Sokol S.I., Cheng A., Frishman H., Kaza Ch.S. Cardiovascular drug therapy in patients with hepatic diseases and patients with congestive heart failure. J Clin Pharmacol 2000; 40: 11-30.
   12.Dunn G.D., Hayes P., Breen K.J., Schenker S. The liver in congestive heart failure: a review. Amer J Med Sci 1973; 265: 174-89.
   13.Stenson R.E., Constantino R.T., Harrison D.C. Interrelationships of hepatic blood flow, cardiac output and blood levels of lidocaine in man. Circulation 1971; 43: 205-11.
   14.Tokola O., Pelkonen O., Karki N.T., Luoma P. Hepatic drug oxidizing enzyme systems and urinary D-glucaric acid excretion in patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmac 1973; 2: 429-36.
   15.Lambert C., Halpert J.R., Rouleau J., et al. Effect of congestive heart failure on the intrinsic metabolic capacity of the liver in the dog. Drug Metab And dispos 1991; 19: 985-9.
   16.Manzione N.C., Goldfarb J.P., Lejemtel T.H., et al. The effects of two new inotropic agents on microsomal liver function in patients with congestive heart failure. Amer J Med Sci 1986; 291: 88-92.
   17.Baughman R.A.Jr., Arnold S., Benet L.Z., et al. Altered prazosin pharmacokinetics in congestive heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 425-8.
   18.Crawford M.N., Ludden T.M., Kennedy G.T. Determinants of systemic availability of hydralazine in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: 538-43.
   19.Dickstein K., Till A.E., Aarsland T., et al. The pharmacokinetics of enalapril in hospitalized patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol 1987; 23: 403-10.
   20.Kubo S.H., Walter B., John D.H.A., et al. Liver function abnormalities in chronic heart failure: influence of systemic hemodynamics. Arch Intern Med 1987; 147: 1227-30.
   21.Hepner G.W., Vesell E.S., Tantum K.R. Reduced drug elimination in congestive heart failure: studies using aminopyrine as a model drug. Amer J Med 1978; 65: 271-6.
   22.Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. Preservation of glomerular filtration rate in human heart failure by activation of the renin-angiotensin system. Circulation 1986; 74: 766-74.
   23.Woosley R.L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antiarrhythmic agents in patients with congestive heart failure. Amer Heart J 1987; 114: 1280-91.
   24.Waller E.S. Pharmacokinetic principles of lidocaine dosing in relation to disease state. J Clin Pharmacol 1981; 2: 181-94.
   25.Tisdale J.E., Rudis M.I., Padhi D., et al. Disposition of procainamide in patients with chronic congestive heart failure receiving medical therapy. J Clin Pharm 1996; 36: 35-41.
   26.McLay J.S., McMurray J.J., Bridges A.B., et al. Acute effects of captopril on the renal actions of furosemide in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1993; 126: 879-86.
   27.McCrindle J.L., Kam C.L., Barron W., et al. Effect of food on the absorbtion of frusemide and bumetanide in man. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 743-6.
   28.Boles L.L., Schoenwald R.D. Furosemide: A pharmacokinetic/ pharmacodynamic review. Clin Pharmacokinet 1990; 18: 381-408.
   29.Chungi V.S., Dittert L.W., Smith R.B. Gastrointestinal sites of furosemide absorption in rats. J Pharmacol Exp Ther 1979; 4: 27-38.
   30.Murray M.D., Haag K.M., Black P.K., et al. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients. Pharmacotherapy 1997; 17: 98-106.
   31.Grahnen A., Hammarlund M., Lundqvist T. Implications of intraindividual variability in bioavailability studies of furosemide. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 595-602.
   32.Greither A., Goldman S., Edelen J.S., et al. Pharmacokinetics of furosemide in patients with congestive heart failure. Pharmacology 1979; 19: 121-31.
   33.Brater D.C., Seiwell R., Anderson S., et al. Absorption and disposition of furosemide in congestive heart failure. Kidney Int 1982; 22: 171-6.
   34.Vasko M.R., Brown-Cartwright D., Knochel J.P., et al. Furosemide absorption altered in decompensated congestive heart failure. Ann Intern Med 1985; 102: 314-8.
   35.Chaturvedi P.R., O'Donnell J.P., Nicholas J.M., et al. Steady state absorption kinetics and pharmacodynamics of furosemide in congestive heart failure. Int.J Clin Pharmacol Toxicol 1987; 25: 123-8.
   36.van Meyel J., Gerlag P., Smits P., et al. Absorption of high dose furosemide (frusemide) in congestive heart failure. Clin Pharmacokinet 1992; 22: 308-18.
   37.Brater D.C. The use of diuretics in congestive heart failure. Semin.Nephrol 1994; 14: 479-84.
   38.Knauf H., Mutschler E. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 1-24.
   39.Kramer W.G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide in congestive heart failure. Cardiology 1994; 84(Suppl.2): 108-14.
   40.Moellendorff E., Neugebauer G. Pharmacokinetics of oral torsemide in patients with congestive heart failure. Prog Pharmacol Clin Pharmacol 1990; 8: 73-9.
   41.Vargo D.L., Kramer W.G., Black P.K., et al. Bioavailability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 601-9.
   42.Kramer W.G. Effect of food on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of torsemide. Amer J Ther 1995; 2: 499-503.
   43.Heaton A.H., Trotter J.P. A pharmacoeconomic assessment of torsemide in the treatment of congestive heart failure. Amer J Managed Care 1996; 2: 1428-34.
   44.Brater D.C. Benefits and risks of torasemide in congestive heart failure and essential hypertension. Drug Safety 1996; 14: 104-20.
   45.Gerlag P.G., van Mejjel J.J. High dose furosemide in the treatment of refractory congestive heart failure. Arch Intern Med 1988; 148: 286-91.
   46.Niazov R., Bar-Yochai J., Alcalay J., et al. Oral liquid furosemide in congestive heart failure. Ann Intern Med 1985; 103: 477.
   47.Hammarlund M.M., Paalzow L.K., Odlind B. Pharmacokinetics of furosemide in man after intravenous and oral administration: Application of moment analysis. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26: 197-207.
   48.Dormans T., Gerlag P., Russel F., et al. Combination diuretic therapy in severe congestive heart failure. Drugs 1998; 55: 165-72.
   49.Ring-Larsen H., Henriksen J.H., Wilken C., et al. Diuretic treatment in decompensated cirrhosis and heart failure: Effect of posture. Br Med J 1986; 292: 1351-3.
   50.Flapan A.D., Davies E., Waugh C., et al. The influence of posture on the response to loop diuretics in patients with chronic cardiac failure is reduced by angiotensin converting enzyme inhibition. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 581-6.
   51.McElnay J.C., al-Furaih T.A., Huges C.M., et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of buffered sublingual captopril in patients with congestive heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1996; 49: 471-6.
   52.Resplandy G., Genissel P. Pharmacokinetics of perindopril in high-risk populations. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18(Suppl.7): 9-18.
   53.Beerman B., Nyquist O., Hoglund C., et al. Acute haemodynamic effects and pharmacokinetics of ramipril in patients with heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 241-6.
   54.Heintz B., Vehro M., Brockmeier D., et al. Multiple-dose pharmacokinetics of ramipril in patients with chronic congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22(Suppl.9): 36-42.
   55.Gerckens U., Grube E., Mengden T., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of ramipril in patients with congestive heart failure (NYHA III-IV). J Cardiovasc Pharmacol 1989; 13(Suppl.3): 49-51.
   56.Kostis J.B., Garland W.T., Delaney C., et al. Fosinopril: pharmacokinetics and pharmacodynamics in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 660-5.
   57.Wiseman M.N., Elstob J.E., Francis R.J., et al. Initial and steady state pharmacokinetics of cilazapril in congestive cardiac failure. J Pharm Pharmacol 1991; 43: 406-10.
   58.Dickstein K. Hemodynamic, hormonal and pharmacokinetic aspects of treatment with lisinopril in congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9(Suppl.3): 73-81.
   59.Begg E.J., Robson R.A., Ikram H., et al. The pharmacokinetics of quinapril and quinaprilat in patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 302-4.
   60.Squire I.B., Macfadyen R.J., Lees K.R., et al. Haemodynamic response and pharmacokinetics after the first dose of quinapril in patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 117-23.
   61.Lo M.W., Toh J., Emmert S.E., et al. Pharmacokinetics of in ntravenous and oral losartan in patients with heart failure. J Clin Pharm 1998; 38: 525-32.
   62.Vandenburg M.J., Stephens J.D., Resplandy G., et al. Digoxin pharmacokinetics and perindopril in heart failure patients. J Clin Pharmacol 1993; 33: 146-9.
   63.Miyakawa T., Shionoiri H., Takasaka I., et al. The effect of captopril on pharmacokinetics of digoxin in patients with mild congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 576-80.
   64.Nicholls D.P., Droogan A., Carson C.A., et al. Pharmacokinetics of flosequinan in patients with heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50: 289-91.
   65.Sakai M., Ohkawa S., Kaku T., et al. Pharmacokinetics of flosequinan in elderly patients with chronic congestive heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 387-9.
   66.Crawford M.N., Ludden T.M., Kennedy G.T. Determinants of systemic availability of hydralazine in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: 538-43.
   67.Murlow J.P., Crawford M.H. Clinical pharmacokinetics and therapeutic use of hydralazine in congestive heart failure. Clin Pharmacokin 1984; 16: 86-9.
   68.Packer M., Meller J., Medina N., et al. Dose requirements of hydralazine in patients with severe chronic congestive heart failure. Amer J Cardiol 1980; 45: 655-60.
   69.Armstrong P.W., Armstrong J.A., Marks G.S. Pharmacokinetic-hemodynamic studies of intravenous nitroglycerin in congestive cardiac failure. Circulation 1980; 62: 160-6.
   70.Vrhovac B., Sarapa N., Bakran I., et al. Pharmacokinetic changes in patients with oedema. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 405-18.
   71.Shammas F.V., Dickstein K. Clinical pharmacokinetics in heart failure: an updated review. Clin Pharmacokinet 1988; 15: 94-113.
   72.Tenero D., Ilson B., Boyle D., et al. Dose-proportional stereo-selective kinetics of carvedilol in patients with CHF (abstract). Clin Pharmacol Therap 1996; 59: 201.
   73.Chen D.G., Feng Q.P., Wang Z.Q., Chen K. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of nifedipine in patients with congestive heart failure. Chung-Kuo Li Hsueh Pao-Acta Pharmacologica Sinica 1989; 10: 233-8.
   74.Scaf A.H., Dunselman P.H., Wesseling H. Relationship of changes in felodipine pharmacokinetics to haemodynamics during chronic oral treatment of congestive heart failure patients. Eur J Clin Pharmacol 1995; 49: 203-10.
   75.Dunselman P.H., Edgar B., Scaf A.H., et al. Pharmacokinetics of felodipine after intravenous and chronic oral administration in patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol 1989; 28: 45-52.
   76.Peter H.J.M., Dunselman P.H., Edgar B. Felodipine clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokin 1991; 21: 418-30.
   77.Coyle J.D., Lime J.J. Procainamide, in: Evans W.E., Schentag J.J., Jusko W.J. (eds.), Applied Pharmacokinetics: Principles in Therapeutic Drug Monitoring. Spokane, WA: Applied Therapeutics 1992; 22: 1-23.
   78.Ueda C.T., Dzindzio B.S. Quinidine kinetics in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 158-64.
   79.Thomson P.D., Melmon K.L., Richardson J.A., et al. Lidocaine pharmacokinetics in advanced heart failure, liver disease and renal failure in humans. Ann Int Med 1973; 78: 499-508.
   80.Pentikainen P.J., Hietakorpi S., Halinen M.O., Lampinen L.M. Cirrhosis of the liver markedly impairs the elimination of mexiletine. Eur J Clin Pharmacol 1986; 30: 83-8.
   81.Mohiuddin S.M., Esterbrooks D., Hilleman D.E., et al. Tocainide kinetics in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1983; 34: 596-603.
   82.Franciosa J.A., Wilen M., Weeks C.E., et al. Pharmacokinetics and hemodynamic effects of flecainide in patients with chronic low output heart failure (abstract). J Amer Coll Cardiol 1983; 1: 699.
   83.Vadiei K., O'Rangers E., Klamerus K.J., et al. Pharmacokinetics of intravenous amiodarone in patients with impaired left ventricular function. J Clin Pharmacol 1996; 36: 720-7.
   84.Jallion P., Rubin P., Yee Y.G., et al. Influence of congestive heart failure on prazosin kinetics. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: 790-4.
   85.Sonders R.C. Pharmacokinetics of terazosin. Amer J Med 1986; 80: 20-4.



В начало
/media/heart/00_04/152.shtml :: Wednesday, 20-Dec-2000 20:00:54 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster