Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 1/2001 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ХСН

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении хронической сердечной недостаточности (дозы, прогнозирование эффекта с использованием генетических маркеров, перспективы применения)


В.С.Моисеев

Кафедра внутренних болезней РУДН, Москва

Сердечная недостаточность (СН) характеризуется прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. По данным крупных исследований (Фремингемское и др.), выживаемость больных в течение 2 лет составляет около 50%. Особенно неблагоприятен прогноз у лиц старше 65 лет после первой госпитализации.
   В патогенезе хронической СН (ХСН) помимо миокардиальной дисфункции и нарушений гемодинамики с уменьшением сердечного выброса и перфузии тканей в настоящее время придают большое значение активации систем ренин-ангиотензин-альдостерон, симпатической и цитокинов. При этом происходит ремоделирование и гипертрофия миокарда с развитием ишемии ткани с дефицитом энергии, прогрессированием апоптоза и некрозов в миокарде. Ремоделирование и гипертрофия миокарда происходят при изменении экспрессии ряда генов белков, прежде всего структурных белков в миокарде, что усугубляет миокардиальную дисфункцию. Предполагается решающая роль изменений экспрессии гена тяжелых цепей миозина в качестве основы систолической дисфункции. Кроме того, предполагают изменения экспрессии генов факторов, обеспечивающих перемещения кальция в кардиомиоцитах.
   ХСН, протекающая с явлениями гипоксии, приводит к активации иммунной системы и проявлениям воспалительной реакции.
   Нейроэндокринные изменения при СН приводят к сосудистым нарушениям в виде распространенного сосудистого спазма, приспособительное значение которого состоит, по-видимому, в обеспечении лучшего кровоснабжения сердца, мозга и др.
   Нейрогуморальные изменения при СН с повышением периферического сосудистого сопротивления характеризуются следующим:
   - повышение
симпатической активности (адреналина, норадреналина);
   - повышение эндотелина;
   - повышение вазопрессина;
   - повышение ренина и ангиотензина П;
   - повышение альдостерона;
   - повышение туморнекротизирующего фактора;
   - уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации;
   - уменьшение активности парасимпатической
   системы;
   - нарушение барорецепторной активности;
   - повышение вазоконстрикторных простагландинов.
   Основой длительной медикаментозной терапии ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), механизм эффекта которых сводится к вазодилатации в результате угнетения эффекта ангиотензина II, катехоламинов с увеличением активности простагландина I2, брадикинина с уменьшением нагрузки на миокард в результате расширения артериол и венул, аутокринно-паракринного эффекта, коррекции дисфункции эндотелия с увеличением образования NO.
   Благоприятный эффект ИАПФ при ХСН был доказан в многочисленных многоцентровых широкомасштабных плацебо-контролируемых исследованиях, составляющих базу современной медицины, основанной на доказательствах. (CONSENSUS I, SOLVD, а также SAVE, AIRE, TRACE и др.). В этих исследованиях показан не только хороший клинический эффект и влияние на гемодинамику и ремоделирование, но самое главное – значительное улучшение выживаемости больных, уменьшение потребности в повторных госпитализациях.
   В этих исследованиях чаще других ИАПФ применяли эналаприл в дозе 15–20 мг, каптоприл в дозе 150–300 мг/сут. В то же время, в широкой клинической практике эти препараты применяют, как правило, в меньших дозах: эналаприл 5–10 мг, каптоприл 25–50 мг/сут. В связи с этим возникают вопросы о том, есть ли зависимость между дозой ИАПФ и результатом исследования и дают ли малые дозы такой же хороший эффект на летальность, как
и большие дозы в клинических исследованиях. При исследовании гормонального профиля у больных ХСН через 4–6 ч после приема ИАПФ содержание в крови АПФ, ангиотензина П, альдостерона могло быть как низким, так и нормальным и повышенным приблизительно в равной степени (Macfayden и соавт, 1999). При лечении низкими дозами ИАПФ содержание предсердного натрийуретического фактора и альдостерона в крови у 39 больных было в среднем повышено, а при лечении высокой дозой у 46 больных было существенно снижено; одновременно во второй группе отмечено более выраженное улучшение функционального состояния и потребности в трансплантации сердца и выживаемости (Pacher и соавт., 1993).
   В исследовании Network (1998) 1532 больных ХСН II–III функционального класса (ФК) были рандомизированы и получали эналаприл в дозах 5 мг (506 больных), 10 мг (510 больных) или 20 мг (516 больных) в сутки в течение 24 нед. Первичными конечными точками были смерть и СН, потребовавшая госпитализации. У 70–80% больных к концу лечения доза сохранялась прежней, хотя в третьей группе отменять ИАПФ пришлось несколько чаще, а в первой группе у 8% больных дозу пришлось повысить. Эффект терапии был более благоприятным в группе с наибольшей дозой препарата.
   В исследовании ATLAS (2000) проведено сравнение высокой дозы лизиноприла (около 35 мг) с низкой дозой (около 10 мг) в течение года у более чем 3000 больных ХСН II–IV ФК с фракцией выброса менее 30%. В результате отмечено незначительное (8%) уменьшение риска летальности и существенное (12%) уменьшение риска летальности + госпитализация при высокой дозе лизиноприла. Как высокие, так и низкие дозы лизиноприла хорошо переносились: частота побочных явлений была приблизительно одинакова в обеих группах. При сравнении высокой дозы ИАПФ в исследовании SOLVD с низкой дозой в исследовании ATLAS показано, что применение низкой дозы ИАПФ обеспечивает приблизительно половину эффекта, достигаемого большой дозой (Packer и соавт., 1999).
   Таким образом, ингибиторы АПФ оказывают эффект не столько в результате вазодилатации, сколько вследствие блокады нейроэндокринной активации, которая характеризует в целом более благоприятный прогноз у больных. Высокие дозы ИАПФ более эффективны, чем низкие дозы; к повышению дозы по крайней мере до 20 мг лизиноприла или эналаприла следует стремиться у всех больных.
   Несмотря на проведенные широкие испытания с доказательством целесообразности широкого применения ряда препаратов после перенесенного инфаркта миокарда с дисфункцией миокарда, клинический опыт свидетельствует о том, что, например, в США бета-блокаторы после выписки продолжают применять около 30% больных, аспирин – 70%, а ИАПФ у больных с низкой фракцией выброса (ФВ) – 65%. Причину этого видят в том, что многие больные имеют ряд сопутствующих заболеваний и многие не отвечают критериям включения. Кроме того, по-видимому, многие врачи боятся побочных явлений ИАПФ или плохо информированы об эффектах препаратов (Etterbeck и соавт., 1995). В другом исследовании из 417 больных тяжелой ХСН ИАПФ не предписаны 25 % больных, из них относительно обоснованным это было в 4–6% случаев (Echemann и соавт., 2000). Предположение о неблагоприятном эффекте ИАПФ на почки следует считать необоснованным: при трехлетнем наблюдении повышение креатинина в сыворотке при лечении беназеприлом было таким же,
как при введении плацебо (Maschio и соавт., 1996). В исследовании ELITE II отменять каптоприл приходилось лишь незначительно чаще, чем лосартан. По данным крупных исследований, отменять ИАПФ из-за кашля приходится лишь в 5% случаев, а явления почечной дисфункции и гипотония наблюдаются очень редко.
   С нашим участием проведено исследование роли генетических маркеров в прогнозировании терапевтического эффекта ИАПФ периндоприла при ХСН после перенесенного инфаркта миокарда с миокардиальной дисфункцией. В исследовании участвовали также клиники Томска (проф. Марков), Новосибирска (проф. Куимов), Красноярска (проф. Гринштейн), Ростова на Дону (проф. Терентьев), генетические исследования проведены в лаборатории проф. Носикова. В исследование включены 98 больных
(75 мужчин и 23 женщины, средний возраст 60,9), перенесших инфаркт миокарда, с ФВ менее 40%, с ХСН II–IV ФК. Страдали гипертонической болезнью 53 больных, сахарным диабетом II типа – 11 больных. Больные получали периндоприл в дозе 2–8 мг/сут в течение 24 нед, чаще в сочетании с нитратами, мочегонными, бета-адреноблокаторами (41 больной). В результате у всех больных отмечено улучшение общего состояния: значительно уменьшилось число больных с СН III–IV ФК, увеличилось число больных I ФК; ФВ увеличилась в среднем на 23,5%, уменьшились конечные систолический и диастолический размеры левого желудочка, несколько уменьшилась также толщина стенки левого желудочка. При сравнении частоты встречаемости аллелей гена АПФ выявлено преобладание D аллеля над I аллелем. Клиническая эффективность периндоприла более выражена у больных DD гнотипом гена АПФ. У больных с DD и ID|II генотипами гена АПФ не выявлено достоверных различий структурно-функциональных показателей левого желудочка.
   В настоящее время установлено, что СС генотип гена рецептора ангиотензина П тип I в сочетании с DD генотипом АПФ оказывал неблагоприятное влияние на выживаемость больных СН в течение 7 лет. Полиморфизм гена рецептора брадикинина В2 строго ассоциировался с возникновением кашля при лечении ИАПФ (
Mukae, 2000).
   Несмотря на большой прогресс в этой области, остается много вопросов, связанных с применением ИАПФ при СН. У больных ХСН с сохранной ФВ, которые составляют до 1/3, ингибиция системы ренин-ангиотензин теоретически должна быть эффективной, однако это еще не доказано в специальных испытаниях. Много проблем возникает в связи с появлением новых классов препаратов (блокаторы рецепторов ангиотензина, ингибиторы АПФ и эндопептидазы, антагонисты цитокинов). Остаются недоказанными преимущество блокаторов рецепторов ангиотензина перед ИАПФ, а также целесообразность их совместного применения. Двойной ИАПФ и эндопептидазы омопатрилат имеет благоприятный непосредственный и длительно действующий гемодинамический и нейрогуморальный эффекты при ХСН. Его эффективность по сравнению с эналаприлом доказывается в настоящее время в исследовании OVERTURE на 4420 больных с ФВ <30. Особое внимание привлекают антагонисты цитокинов. Содержание цитокинов (в частности, туморнекротизирующего фактора – ТНФ) в крови постоянно повышено при СН, что сочетается с худшим прогнозом. Введение ТНФ животным вызывает развитие кардиомиопатии, анемии, лихорадки. Рекомбинантный человеческий препарат этанерцепт является блокатором рецепторов ТНФ. В настоящее время этот препарат изучается в
Европе и США.
   Таким образом, в лечении ХСН достигнут большой прогресс, прежде всего благодаря применению ИАПФ, что должно учитываться при изучении новых перспективных препаратов.



В начало
/media/heart/01_01/21.shtml :: Wednesday, 11-Apr-2001 20:32:57 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster