Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 1/2001 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ХСН

Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности


Е.В. Шляхто

НИИ кардиологии МЗ РФ, Санкт-Петербург

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний, представляет собой многокомпонентный синдром, включающий как гемодинамические, так и нейрогуморальные сдвиги. Структурная перестройка и дилатация отделов сердца, уменьшение растяжимости миоцитов и подвижности стенок левого желудочка, задержка натрия, воды, системная вазоконстрикция и сосудистое ремоделирование, которое повышает постнагрузку на левый желудочек, нейрогуморальная активация – это звенья одной цепи, представляющей известный "замкнутый круг" патогенеза ХСН. В настоящее время список нейрогуморальных факторов, способствующих неуклонному прогрессированию ХСН, достаточно велик, однако и не исчерпан полностью (табл. 1).   

Антагонисты рецепторов 1-го типа к ангиотензину (АТ) II
   
Многочисленные биологические эффекты АТII играют существенную роль в патогенезе ХСН (рис. 1) и опосредуются через ангиотензиновые рецепторы 1, 2 и так называемых Х-типов (табл. 2). Роль РААС крови сводится к краткосрочным эффектам за счет воздействия АТII на сосудистый тонус, секрецию катехоламинов и альдостерона надпочечниками. Тканевые (локальные) РААС поддерживают функцию ткани при воздействии на нее местных факторов. При ХСН это приводит к системному сердечно-сосудистому ремоделированию. Сравнительно новая группа препаратов АРА (антагонисты рецепторов 1-го типа к АТII) способна блокировать рецепторы АТII 1-го типа, предотвращая основные неблагоприятные последствия активации РААС при ХСН. Одновременно возникает дополнительная стимуляция рецепторов АТII 2-го типа, что дает дополнительное антипролиферативное действие, способствует регенерации тканей и вазодилатации.
Таблица 1.

Основные нейрогуморальные факторы, способствующие формированию и прогрессированию сердечной недостаточности

Вазоконстрикторы Вазодилататоры Факторы роста
Норадреналин Натрийуретические факторы Инсулин
Ренин-ангиотензиновая система   Тумор-некротический фактор-a
Аргинин-вазопрессин Оксид азота Гормон роста
PgE2, PgI2 Допамин АТII
Эндотелин Кинины Катехоламины
Тромбоксан   Оксид азота
PgF2a   Цитокины
    Радикалы О2

Таблица 2. Функции АТII на уровне рецепторов

Тип ангиотензиновых рецепторов

АТI АТII и АТ X
Вазоконстрикция Вазодилатация за счет увеличения выработки брадикинина,
Стимуляция секреции альдостерона оксида азота, цГМФ
Высвобождение катехоламинов, аргинин-вазопрессина Транспорт в почечных канальцах?
Гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток Стимуляция апоптоза
Синтез белка Торможение роста клеток
Пролиферация клеток Регенерация тканей
  Дифференцировка клеток?

Таблица 3. Общие рекомендации по применению антагонистов АТ-рецепторов I типа при ХСН (HEART FAILURE SOSIETY GUIDLINE, 2000)

   1. При лечении больных со снижением систолической функции левого желудочка (как с проявлениями СН, так и без) ИАПФ имеют преимущества по сравнению с препаратами из группы АРА.
   2. АРА не рекомендованы к назначению у больных с впервые возникшей СН, а также при хорошей переносимости ИАПФ.
   3. Комбинированная терапия АРА и ИАПФ не должна рассматриваться в качестве рутинной, однако может быть использована для лечения больных СН при наличии высокой артериальной гипертензии или других состояний, сопровождающихся выраженной вазоконстрикцией.
   4. Терапия АРА может быть рекомендована больным с проявлениями СН, имеющими непереносимость ИАПФ в форме ангионевротического отека и плохо переносимого кашля.

Таблица 5. Текущие исследования влияния АРА на течение ХСН

Исследование (число включенных) Препарат Клинические группы, включенные в исследование Контроль
CHARM (6500) Кандесартан а. СН/дисфункция ЛЖ на фоне ингибиторов АПФ Плацебо
    б. СН/дисфункция ЛЖ при непереносимости ингибитора АПФ "
    в. СН без дисфункции ЛЖ и без ингибиторов АПФ "
OPTIMAAL (5000) Лозартан СН/дисфункция ЛЖ после инфаркта миокарда Каптоприл
VALIANT (14500) Вальсартан СН/дисфункция ЛЖ после инфаркта миокарда "
  Вальсартан + каптоприл    
Примечание. СН - сердечная недостаточность; ЛЖ - левый желудочек.

Таблица 6. Рекомендации по применению спиронолактона для лечения сердечной недостаточности (HEART FAILURE SOSIETY GUIDLINE, 2000)

   1. Назначение спиронолактона в малых дозах (12.5-25 мг в сутки) показано больным, получающим стандартную терапию и имеющим  тяжелые проявления сердечной недостаточности (IY ФК) вследствие снижения систолической функции левого желудочка.
   2. Назначение спиронолактона возможно при уровне калия в плазме крови не более 5 ммоль/л и креатинина – не более 2,5 мг/дл.
   3. Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови после первой недели терапии и при любом изменении лечения,  которое может повлиять на содержание калия.
   4.Эта терапия может привести к снижению дозы либо отмене препаратов калия, употребляемых перорально.

Таблица 7. Рекомендации по назначению дигоксина при сердечной недостаточности (HEART FAILURE SOSIETY GUIDLINE, 2000)

   1. Дигоксин должен назначаться при наличии симптомов сердечной недостаточности (II-IY ФК), связанной с систолической дисфункцией левого желудочка на фоне стандартной терапии.
   2. Предпочтительная доза дигоксина 0,125 - 0,25 мг в сутки при условии сохраненной функции почек, нормальной массы тела у больных среднего возраста.
   3. Контроль за содержанием уровня дигоксина в крови должен проводиться у больных со сниженной функцией почек, низим индексом массы тела и у лиц старческого возраста.
   4. У больных с тахисистолической формой мерцательной аритмии для контроля частоты желудочковых сокращений не рекомендуют применять большие дозы дигоксина. С этой целью рекомендовано сочетание дигоксина с
b-адреноблокаторами либо кордароном.

   Однако результаты плацебо-контролируемых исследований препаратов этой группы не выявили значительного преимущества АРА по сравнению с убедительно зарекомендовавшими себя ИАПФ. Обоснованные на этих результатах рекомендации по применению АРА при лечении сердечной недостаточности сформулированы в табл. 3.
   В ноябре 2000 г. представлены основные результаты исследования АРА вальсартана (Val-HeFT ), в которое были включены 5000 больных с проявлениями ХСН на фоне снижения систолической функции левого желудочка. Основные выводы этого протокола представлены в табл. 4.
    Интерес к группе препаратов, являющихся своеобразной альтернативой для ИАПФ, у кардиологов остается, как и остается открытым вопрос о назначении АРА больным с преимущественно диастолической дисфункцией левого желудочка, а также целесообразность комбинации АРА и ИАПФ при лечении ХСН. Решению этих задач посвящены текущие широкомасштабные исследования, характеристика которых представлена в табл. 5.
   Определенный интерес представляет попытка иммунологической блокады АТII при использовании АТII-вакцины у пациентов с гипертонической болезнью, приводящая к вазодилатации, снижению уровня артериального давления и уменьшению нейрогуморального дисбаланса.   

Антагонисты альдостерона
   
Развитие гиперальдостеронизма при ХСН связано с активацией синтеза альдостерона в надпочечниках вследствие применения диуретиков, активации симпатоадреналовой, кининовой и ренин-ангиотензиновой систем, а также со снижением катаболизма стероидов в печени. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия как в проксимальных, так и в дистальных почечных канальцах, стимулирует экскрецию ионов калия, магния и водорода почками. Важнейшие последствия повышения содержания альдостерона – это гипокалигистия и гипомагнезигистия, ведущие к возрастанию риска развития фатальных аритмий, и прогрессивное фиброзирование миокарда, нарушающее сократительную функцию сердца (рис. 2). Развитие и усугубление гиперальдостеронизма сопутствует формированию тяжелой ХСН.
   В 1996 г. опубликованы результаты исследования RALES, доказавшего целесообразность и безопасность применения антагониста альдостерона – спиронолактона у больных с умеренными и тяжелыми проявлениями ХСН. Обоснованные рекомендации по применению спиронолактона для лечения сердечной недостаточности представлены в табл. 6.
   Ингибиторы вазопептидаз. В настоящее время активно изучается семейство натрийуретических факторов (НФ) – гормонов, к числу которых относится предсердный НФ, мозговой НФ, почечный НФ (уродилантин), НФ С-типа, адреномедуллин и др. Предсердный НФ образуется в миоцитах предсердий из предшественника в результате механического растяжения левого предсердия, влияния ацетилхолина, адреналина и вазопрессина. Мозговой НФ высвобождается из миокардиоцитов желудочков при их перерастяжении, также доказана его выработка и в почечных клубочках. Разрушение предсердного НФ осуществляется нейтральной эндопептидазой (НЭП), которая также блокирует и мозговой НФ. НЭП – фермент, представленный в почках и сосудистых разветвлениях, ускоряет разрушение таких вазоактивных пептидов, как субстанция Р, АТII и брадикинин. Новая группа препаратов– ингибиторов вазопептидаз, обладающих широким спектром нейрогуморальной модуляции (включающим блокаду НЭП и АПФ), представлена омапатрилатом, наиболее изученным в клинической практике. Основным следствием комбинированной блокады НЭП и АПФ являются возрастание натрийуреза, вазодилатация, обусловленная накоплением брадикинина в тканях, и замедление процессов сердечно-сосудистого ремоделирования. Результаты предварительного исследования ингибитора НЭП – омапатрилата, в котором наблюдались больные ХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка, продемонстрировали, что этот препарат более благоприятно, чем ИАПФ, влияет на течение ХСН и превосходит эту группу препаратов в отношении снижения риска смерти и нарастания ХСН. Помимо этого, обладая мощным мочегонным эффектом, в отличие от салуретиков и петлевых диуретиков этот препарат не вызывает нейроэндокринной стимуляции.

 

  Сердечные гликозиды – нейромодулирующий эффект? В 1997 г. по результаты многоцентрового исследования DIG доказали, что назначение дигоксина снижает суммарное число госпитализаций и смертей от ХСН на 28%. Лучший эффект был достигнут у больных с ХСН III–IV функционального класса (ФК), при фракции выброса левого желудочка менее 0,25 и выраженной кардиомегалии (кардиоторакальный индекс более 0,55). Фармакологические эффекты сердечных гликозидов хорошо изучены. К ним относятся положительное инотропное и отрицательное хронотропное действия, которыми в течение многих десятилетий объясняли благоприятное влияние этой группы препаратов на течение ХСН. Однако уже 40 лет назад Sonnenblick продемонстрировал влияние дигиталиса на блуждающий нерв; в 1990-е годы было показано, что гликозиды блокируют образование периферических симпатических стимулов и модулируют барорефлекс, а в 2000 г. А.Benso и соавт. выявили, что терапия дигоксином подавляет выработку гормона роста, влияющего на прогрессирование ХСН. Таким образом, сердечные гликозиды также обладают определенным нейромодулирующим эффектом. Современные рекомендации по применению дигоксина при лечении ХСН представлены в табл. 7.   

Нейромодуляторы, находящиеся на стадии экспериментальных разработок
   Ингибиторы эндотелина.
Эндотелины – это семейство вазопрессорных пептидов эндотелиального происхождения. Различают эндотелины 1, 2 и 3, из которых наиболее мощным вазоконстриктором является эндотелин-1 (ЭТ-1). По силе сосудосуживающего эффекта он превосходит АТII в 30 раз. Активаторами синтеза ЭТ при ХСН могут быть катехоламины, гипоксия и снижение гидравлического давления на стенку сосуда. Спектр воздействия ЭТ-1 на сердечно-сосудистую систему широк и включает как гемодинамические эффекты, так и влияние на нейрогуморальный статус и опосредуется через рецепторы ЭТ-А и ЭТ-В типа. Представляется заманчивой блокада биологических эффектов ЭТ при ХСН, которая должна способствовать вазодилатации, снижению нейрогуморальной активации и вызывать нефропротективное действие. В настоящее время проходят испытания неселективный блокатор рецепторов Bosentan и ингибитор превращения большого ЭТ в ЭТ-1 – Рhosphozomidon, являющийся неспецифическим ингибитором металлопротеиназ. Наиболее перспективным представляется применение селективных антагонистов ЭТ-А-рецепторов, один из которых – LU-135252 в исследовании НЕАТ у больных с СН
III ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 0,30, получавших стандартную терапию, привел к значительному снижению уровня артериального давления и тахикардии при хорошей переносимости. Безопасность применения селективных антагонистов ЭТ- А-рецепторов при ХСН требует подтверждения в более крупных исследованиях.
   Стимуляторы центральных имидазолиновых рецепторов. Одним из способов подавления САС при сердечной недостаточности является использование препаратов из группы агонистов центральных имидазолиновых рецепторов, которое позволяет восстановить вегетативное равновесие и представляет меньший риск подавления функции левого желудочка по сравнению с бета-адреноблокаторами. За последние 3-4 года проведена серия непродолжительных клинических исследований препаратов клонидин, моксонидин и рилменидин. Результаты исследований были противоречивыми. С одной стороны, продемонстрировано положительное действие этих препаратов на функциональные возможности больных (повышение толерантности к физической нагрузке), при убедительном снижении катехоламинов и неизменном уровне ренина в крови, смягчение аритмогенного потенциала, уменьшение частоты и тяжести желудочковой эктопии, представляющей собой главную причину внезапной смерти при ХСН. Основные гемодинамические показатели либо улучшались, либо не изменялись. С другой стороны, исследование MOXON (испытание моксонидина у пациентов с ХСН II–IV ФК) было досрочно остановлено в связи с увеличением риска смерти в группе больных, получавших терапию этим препаратом. Возможно, дальнейшие исследования приведут к выработке оптимального режима титрации дозы и прояснят основные показания для использования агонистов центральных имидазолиновых рецепторов в лечении ХСН.
   Агонисты дофамина. Дофамин является самостоятельным нейрогуморальным фактором с выраженным вазодилатирующим эффектом. Открыты и хорошо изучены пеpифеpические дофаминовые pецептоpы ДА-1, ДА-2, -3 и -4. Синтез дофамина происходит в том числе и в почках, где под влиянием декаpбоксилазы на циpкулиpующую L-DOPA он образуется в пpоксимальных канальцах, откуда секpетируется в их пpосвет. В результате прямого влияния ДА на клетки почечных канальцев, а также вследствие подавления синтеза pенина, альдостерона и снижения чувствительности к АТII происходит усиление натрийуреза и диуреза. Вместе с тем ДА способен увеличивать образование и выделение веществ с эффектом, аналогичным эффектам кининов и простагландинов. Активность почечного ДА снижается уже при СН I – II ФК, что усугубляет нарушение почечного кровотока и выделение натрия. В
клиническом исследовании PRIME II ибопамин – агонист ДА-1 и ДА-2-рецепторов при назначении больным ХСН III–IV ФК привел к повышению риска смерти на 25%, что может быть связано в основном со стимуляцией рецепторов ДА-1, которая приводит к активации симпатоадреналовой системы. Влияние селективного агониста ДА-2-рецепторов CHF1035 на течение ХСН было более благоприятным и выражалось в уменьшении желудочковых нарушений ритма, снижении содержания норадреналина в крови и нормализации показателей вариабельности сердечного ритма, однако это исследование не было широкомасштабным.
   Антагонисты вазопрессина и ренина. Применение этих препаратов в лечении ХСН теоретически обосновано и в настоящее время проходит экспериментальный этап.
   Ингибиторы провоспалительных цитокинов. Цитокиновая активация тесно связана с нарушением функции эндотелия, тканевой гипоксией, повреждением миокардиоцитов, а также – с хронической эндотоксемией, развивающихся при ХСН. Повышение в крови уровня цитокинов и маркера цитокиновой активации
– мочевой кислоты особенно нарастает у больных с тяжелой ХСН. Активация фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) при ХСН способствует прогрессированию дисфункции левого желудочка и усилению его ремоделирования, повышению проницаемости легочных капилляров, нарушению метаболизма, анорексии и кахексии. На клеточном уровне этот цитокин приводит к разобщению рецептора и аденилатциклазы, нарушению энергообмена в митохондриях, стимулирует апоптоз кардиомиоцитов и пролиферацию фибробластов. В связи с этим в настоящее время изучаются возможности применения ингибиторов провоспалительных цитокинов в лечении больных ХСН.
   Так, веснаринон в дозе 60 мг в сутки подавлял образование ФНО-
a, g-интерферона, интерлейкина 1-b , интерлейкина 2, но, по данным Vesnarinon Trial, применение препарата у больных СН III-IV ФК с фракцией выброса левого желудочка менее 0,30 привело к возрастанию риска смерти на 22,9%.
   Этанерцепт (рекомбинантный растворимый рецептор к ФНО-a) у больных тяжелой ХСН (III–IV ФК) уменьшает симптомы заболевания и
ремоделирование левого желудочка при хорошей переносимости. Этот препарат представляется наиболее перспективным, поскольку, связывая ФНО-a в крови, минимизирует биологическую активность этого цитокина. Однако безопасность его применения при ХСН требует подтверждения в широкомасштабных исследованиях, поскольку сроки наблюдения за больными, а также число исследованных пациентов были невелики.
   Итак, эпидемия сердечной недостаточности, неуклонно нарастающая последние 10–15 лет во всем мире, побуждает кардиологов искать новые пути лечения этого синдрома. От симптоматической терапии, включавшей в начале ХХ века мочегонные препараты, гемоэксфузию, рекомендации по диете и режиму, до современного этапа терапии пройден долгий путь, в процессе которого в одном ряду
с биологами и фармакологами шли клиницисты, врачи-исследователи и кардиохирурги. За эти годы старые, испытанные средства – сердечные гликозиды и спиронолактон – получили подтверждение эффективности уже с новых позиций; сравнительно новая группа ИАПФ основательно и практически безальтернативно заняла свое место в патогенетической терапии ХСН; бета-адреноблокаторы, еще недавно противопоказанные для применения у таких больных, уверенно входят в практику лечения сердечной недостаточности. Однако проблема оптимальной терапии этого синдрома остается нерешенной и в начале XXI века, поэтому столь широки перспективы разработки и испытания новых препаратов для лечения сердечной недостаточности.



В начало
/media/heart/01_01/29.shtml :: Wednesday, 11-Apr-2001 20:34:15 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster