Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 2/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Сравнительная оценка влияния анаприлина и карведилола на показатели кардиодинамики у больных ишемической болезнью сердца с пониженной фракцией выброса левого желудочка


А.П. Васильев, Т.Ю. Горбунова, Н.Н. Стрельцова, Л.И. Зырянова

Тюменский кардиологический центр - филиал Томского НИИ кардиологии СО РАМН

Резюме

  В простом слепом, перекрестном, плацебо-контролируемом исследовании проведено сравнение изменений кардиодинамики под влиянием короткого курса карведилола, эталонного b-блокатора анаприлина и плацебо-карведилола у 60 больных ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения II функционального класса и фракцией выброса левого желудочка менее 45%. Показано, что лечение анаприлином и карведилолом приводит к однонаправленным позитивным сдвигам показателей кардиодинамики. Однако анаприлин вызывал менее выраженные изменения показателей, в большинстве своем не достигшие уровня статистической значимости. Кратковременная терапия карведилолом оказывала достоверные сдвиги в показателях, отражающих улучшение сократительной и диастолической функции миокарда.
   
Ключевые слова: b-блокаторы, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, кардиодинамика.

   The single blind crossover placebo-controlled study compares hemodynamic changes occurring with short-term treatment with carvedilol, the reference b-blocker anapriline, and carvedilol placebo in 60 patients with coronary heart disease and functional class II angina on exertion, and less than 45% left ventricular ejection fraction. Treatment with anapriline and carvedilol was shown to cause a unidirectional positive hemodynamic changes. However, anapriline induced less pronounced hemodynamic changes which failed to achieve the statistical significance level in most cases. Short-term carvedilol therapy produces improvements in myocardial contractile and diastolic function.
   Key words:
b-blockers, coronary heart disease, heart failure, cardiodynamics.

Коронарная болезнь сердца является основной причиной развития сердечной недостаточности. Это обусловлено не только выключением из сокращения участка миокарда, но и процессами ремоделирования сердца, т. е. изменением структуры, размеров и (или) формы его камер, вызванным миокардиальным повреждением, перегрузкой давлением или объемом [1, 2], которые возникают при ишемическом поражении сердца.
   Именно с предупреждением или регрессом ремоделирования сердца, а не только и не столько с гемодинамическими эффектами связывают в настоящее время положительное влияние некоторых препаратов на выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [3, 4]. С этой целью в настоящее время используются b-адреноблокаторы [5]. Весьма перспективным в данном случае представляется использование b-блокатора третьего поколения карведилола - многофункционального нейрогормонального антагониста, оказывающего сочетанное неселективное b1-, b2- и a1 - блокирующее и антиоксидантное действие.
   Однако, несмотря на безусловную привлекательность данного препарата, имеются обоснованные сомнения в его преимуществах перед другими b-блокаторами у больных с ХСН [5]. Кроме того, на сегодняшний день особенности применения карведилола у больных с ХСН исследованы не достаточно, что требует более детального изучения его использования у этой группы больных [6].
   Целью настоящего исследования было оценить действие карведилола на показатели кардиодинамики в сравнении с эталонным препаратом группы b-блокаторов анаприлином в ходе короткого курса их приема, т. е. в период максимальной вероятности возможного проявления их неблагоприятного действия [7].

Материал и методы
   
Работа основана на результатах исследования 60 больных ишемической болезнью сердца (ИБС). В исследование включали пациентов мужского пола в возрасте до 60 лет со стенокардией напряжения II функционального класса, с фракцией выброса левого желудочка Ј 45%, наличием признаков сердечной недостаточности I функционального класса (NYHA). Среди больных, включенных в исследование, инфаркт миокарда в анамнезе выявлен у 88% больных, сопутствующая гипертоническая болезнь – у 41% больных.
Таблица 1. Изменение показателей кардиодинамики у больных ИБС (n = 10) под действием карведилола и плацебо-карведилола

Показатель

Исходные данные

Плацебо

Карведилол

ЧСС в 1 мин

71,1 ± 2,7

69,1 ± 29

63,1 ± 2,8*

ФВ ЛЖ, %

44,4 ± 0,96

45,2 ± 0,82

48,7 + 0,96**

КДД ЛЖ, мм

57,1 ± 1,2

57,7 ± 1,1

55,1 + 1,1

КСР ЛЖ, мм

44,0 ± 1,1

44,1 ± 1,0

41,7 + 1,0**

ЛП, мм

45,1±0,9

45,4 ± 1,0

42,3 + 1,1*

%DS, %

23,0 ± 0,57

23,5 ± 0,49

24,9 + 0,62*

Ve/Va

1,1 ± 0,03

0,99 ± 0,04

1,2 + 0,03*

A max, см/с2

102,9 ± 92

100,0 ± 7,5

118,3 + 64

АРН, см/с2

172,0 ± 14,2

184,0 ± 216

215,7 + 14,4*

ВИР ЛЖ, мс

128,6 ± 12,8

1316 ± 2,8

117,7 + 7,7

Примечание. Здесь и в табл. 2 звездочками помечена достоверность различия показателей по сравнению с исходными данными: одна - р < 0,05; две - р < 0,05; три - р < 0,001

Таблица 2. Изменение ЭКГ и допплер-эхокардиографических показателей после приема анаприлина и карведилола у больных ИБС (M±m)

Показатель

Исходные данные (1)

Анаприлин (2)

Карведилол (3)

p (2-3)

ФВ ЛЖ, %

44,0 ± 0,48

45,5 ± 0,66

47,5 ± 0,76** (+7,9%)

< 0,05

СИ, л/мин.м2

2,4 ± 0,84

2,3 ± 0,07

2,4 ± 0,15

нд

КДР, мм

58,1 ± 0,8

56,9 ± 0,9

55,9 ± 0,9

нд

КСР, мм

44,5 ± 0,8

42,6 ± 1,0

41,5 ± 1,0** (-6,7%)

нд

ЛП, мм

45,3 ± 0,5

42,3 ± 0,8*** (-6,6%)

41,8 ± 0,9** (-7,7%)

нд

%DS, %

22,7 ± 0,28

23,6 ± 0,47

24,3 ± 0,43** (+7,0%)

нд

Vе/Vа

1,00 ± 0,04

1,10 ± 0,04

1,15 ± 0,03** (+15,0%)

нд

ОПСС дин.с.см-5

1710,9 ± 45,9

1805 ± 63,3

1581,4 ± 47,0* (-7,6%)

< 0,01

Аmax, см/с2

113,9 ± 5,4

129,0 ± 5,7

128,9 ± 5,1* (+13,2%)

нд

АPН, см/с2

264,4 ± 11,8

299,2 ± 16,7

296,6 ± 16,5

нд

УИ, мл/м2

38,1 ± 1,1

41,7 ± 1,3* (+7,9%)

49,0 ± 1,2*** (+28,6%)

< 0,001

ВИР, мс

113,6 ± 4,0

119,6 ± 3,7

95,7 ± 3,2*** (-15,8%)

< 0,001

ЧСС в 1 мин

62,0 ± 1,1

56,3 ± 1,2*** (-9,2%)

59,1 ± 0,9* (+4,7%)

нд

Vе, см/с

0,68 ± 0,03

0,68 ± 0,03

0,70 ± 0,026

нд

Vа, cм/с

0,68 ± 0,02

0,61 ± 0,02* (-10,3%)

**0,60 ± 0,02 (-11,7%)

нд

   Протокол предусматривал проведение простого (одинарного) слепого, перекрестного, плацебо-контролируемого исследования [8]. На I этапе (контрольном) продолжительностью 3 сут больные не принимали лекарственные препараты, за исключением нитроглицерина при необходимости. На II этапе продолжительностью 7 сут методом случайной выборки исследуемым назначали анаприлин (120 мг/сут в 3 приема) или карведилол (50 мг/сут в 2 приема). На III этапе, продолжавшемся 7 сут, проводили смену лекарственных препаратов. Плацебо-контролируемое исследование проводили по тому же принципу, только вместо анаприлина назначали плацебо-карведилол. В перекрестном испытании анаприлин-карведилол приняло участие 50 больных, плацебо-карведилол – 10. В конце I, II, III этапов проводили ультразвуковое исследование сердца на аппарате "Aloka-SSD-650" (Япония), оборудованном конвексным датчиком 3,5 МГц и механическим датчиком 3 МГц по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиологического общества [9]. Систолическую функцию сердца оценивали в В-режиме по методу Simpson. Измеряли следующие эхокардиографические параметры: диаметр левого предсердия (ЛП, мм), конечный диастолический, и конечный систолический размеры (КДР и КСР, мм) левого желудочка (ЛЖ) ударный индекс (УИ = ударный объем/площадь тела, мл/м2), сердечный индекс (СИ = минутный объем крови/площадь тела, л/мин/м2), фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ, %), степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу (%іS, %). Объемные показатели (УИ, ФВ ЛЖ) вычисляли по формулам [10]. Диастолическую функцию левого желудочка исследовали с помощью допплер-эхокардиографии в постоянно-волновом режиме. Съемку спектра трансмитрального диастолического потока проводили из верхушечной 4-камерной позиции с расположением контрольного объема в устье митрального клапана для получения наибольших скоростей потока.
   В качестве показателей диастолической функции сердца использовали следующие: максимальную скорость раннего диастолического потока (Ve, см/с), ускорение потока в период раннего диастолического наполнения (Аmax, см/с2), максимальную скорость позднего диастолического наполнения (Va, см/с), степень снижения максимальной скорости раннего диастолического потока (АPН, см/с2), соотношение скоростей раннего и позднего диастолического потоков (Ve/Va), время изоволюмического расслабления (ВИР, с) левого желудочка определяли как разность между окончанием трансаортального и началом трансмитрального кровотока [11]. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием пакета статистических программ "Excel". Для оценки достоверности различий показателей между группами использовался t-критерий Стьюдента.   

Результаты исследования и обсуждение
   
С целью выявления действия короткого курса приема карведилола на показатели кардиодинамики последний исследовался у 10 больных ИБС по сравению с плацебо перекрестным методом. Результаты исследоваия представлены в табл. 1, из которой следует, что карведилол вызывал достоверные сдвиги большинства исследуемых показателей, в то время как прием плацебо не оказал на них влияния.
   Особенности действия карведилола на структуру кардиодинамики изучали в сравнении с анаприлином. Под влиянием последнего размеры левого желудочка имели лишь незначительную тенденцию к уменьшению (табл. 2). После короткого курса лечения карведилолом наблюдалось уменьшение КСР на 6,7% – с 44,5 ± ,8 до 41,5 ± 1,0 мм (p < 0,01). Уменьшение КДР (-3,8%) было статистически незначимым. Аналогичные результаты были получены при изучении динамики ФВ ЛЖ: анаприлин вызывал лишь некоторую тенденцию к росту этого показателя (+3,4%; p > 0,05), в то время как прием карведилола сопровождался достоверным его увеличением с 44,0 до 47,5% (+7,9%; p < 0,01). При этом следует подчеркнуть, что из 50 больных, получавших карведилол, лишь у 10 (20%) ФВ ЛЖ осталась без изменений. После короткого курса приема анаприлина у 13 (21,7%) пациентов этот показатель сохранился на прежнем уровне, а у 10 (16,7%) снизился в среднем на 2%: с 44,6 ± 2,0 до 42,6 ± 1,8%. Улучшение сократительной функции миокарда наглядно демонстрирует динамика показателя %DS. После приема анаприлина показатель увеличился недостоверно с 22,7 ± 0,28 до 23,6 ± 0,47 (p > 0,05), после карведилола - на 9,9%, достигнув 24,3 ± 0,42% (p < 0,01).
   Таким образом, даже непродолжительный прием карведилола сопровождался у больных ИБС с пониженной ФВ ЛЖ ростом контрактильной способности миокарда. Механизмы улучшения сократимости в данном случае могут быть объяснены улучшением контрактильного синхронизма, предупреждением токсического действия катехоламинов на миоциты, увеличением миокардиального пула катехоламинов, оптимизацией чуствительности b-адренорецепторов, улучшением миокардиальной биоэнергетики в результате блокады a1-рецептров прекапилляров и уменьшением посленагрузки [12-14]. Последнее демонстрирует факт снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) после приема карведилола на 7,6%. Итогом указанных преобразований явилось увеличение УИ под влиянием анаприлина на 7,9% с 38,1% ± 1,1 до 41,7 ± 1,3 мл/м2 (p < 0,05), прием карведилола сопровождался возрастанием УИ до 49,0 ± 1,2 мл/м2 (на 28,6%; p < 0,001). В результате обеспечивался стабильный сердечный выброс, несмотря на снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) (см. табл. 2).
   В настоящее время не вызывает сомнения роль диастолической дисфункции в формировании и прогрессировании ХСН. В связи с этим изучение диастолической функции у больных ИБС со сниженной ФВ ЛЖ весьма перспективно, так как может дать ценную информацию о тяжести сердечной декомпенсации и прогнозе заболевания, а динамика показателей диастолической функции под влиянием того или иного воздействия позволит получить представление о его эффективности. Действие обоих b-блокаторов на диастолическую функцию левого желудочка у исследуемых больных было однонаправленным (см. табл. 2). При этом скорость раннего наполнения левого желудочка (Ve) практически не претерпела изменений. Скорость позднего наполнения левого желудочка (Va) уменьшилась примерно на равную величину: на 10,3% при приеме анаприлина и на 11,7% – карведилола.
   Показательна динамика отношения Ve/Va, дающего интегративные представления о диастолической функции сердца. Карведилол вызвал увеличение этого показателя на 15% (с 1,0 ± 0,04 до 1,15 ± 0,03; p < 0,01). Это свидетельствует о том, что скорость первого, раннего пика диастолического потока превысила скоростные показатели второго, предсердечного пика. Изменение структуры диастолы можно рассматривать как результат снижения ригидности миокарда. При этом происходит улучшение кровенаполнения левого желудочка и уменьшение нагрузки на левое предсердие. Под влиянием анаприлина показатель Ve/Va увеличился лишь на 10%, при этом статистически достоверного различия достигнуто не было. Тем не менее препарат вызвал облегчение опорожнения левого предсердия и достоверное уменьшение его размеров на 6,6% (p < 0,001). После приема карведилола размер левого предсердия сократился на 7,7% (p < 0,01).
   Как следует из табл. 2, после приема анаприлина продолжительность ВИР осталась прежней, в то же время лечение карведилолом сопровождалось сокращением показателя со 113,6 ± 4,0 до 95,7 ± 3,2 мс (на 15,8%; p < 0,001).
   Как известно, в норме трансмитральный поток отражает преимущественное наполнение левого желудочка во время ранней диастолы. Снижение относительной роли раннего диастолического наполнения левого желудочка и соответственно возрастание "вклада" систолы предсердия является следствием замедления диастолического расслабления миокарда [11, 15].
   Принимая во внимание вышеизложенное, была сделана попытка оценить действие карведилола и анаприлина в группе больных ИБС с нарушением диастолического расслабления миокарда. На допплер-эхокардиограмме это выражается снижением пика Е и соотношенич скоростей раннего и позднего диастолического потока [16, 17]. В соответствии с этим больные были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли пациенты с отношением Ve/Va < 1 (n = 26), среднегрупповой показатель составил 0,84 ± 0,03, во 2-ю – с отношением Ve/Va > 1 (n = 24), средний показатель 1,21 ± 0,03. Следует отметить, что значение отношения Ve/Va у пациентов 2-й группы находилось в диапозоне 1,1–1,4 и ВИР > 90 мс. Это в значительной мере исключало у них так называемый псевдонормальный тип кровотока, наблюдаемый при диастолической жесткости левого желудочка и повышении давления в левом предсердии [18].
   У пациентов 1-й группы обнаружены более низкие по сравнению с больными 2-й группы показатели сократительной функции миокарда: ФВ ЛЖ на 5,4% и %DS на 6% (р < 0,05).
   Прием исследуемых b-блокаторов не оказал заметного влияния на отношение Ve/Va во 2-й группе больных. В 1-й группе больных анаприлин вызвал увеличение показателя Ve/Va c 0,84 ± 0,03 до 0,96 ± 0,04 (на 14,3%; р < 0,01). В то же время прием карведилола сопровождался ростом данного показателя до 1,05 ± 0,05 (на 25%, р < 0,001), что соответствует уровню нормального типа трансмитрального кровотока. Нормализация спектра трансмитрального диастолического потока сопровождалась статистически значимым уменьшением ВИР на 23,9% (с 118,2 ± 8,1 до 90,0 ± 4,3 мс; р < 0,01), размера ЛП на 7,6% (с 45,0 ± 0,8 до 41,7 ± 0,9 мм; р < 0,05), увеличением ФВ ЛЖ на 7,2% (с 44,2 ± 0,6 до 47,4 ± 1,2%; р < 0,05).
   Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что короткий курс лечения анаприлином и карведилолом в средних терапевтических дозах больных ИБС с пониженной ФВ ЛЖ приводит в основном к однонаправленным позитивным сдвигам показателей кардиодинамики. Однако прием анаприлина вызывал менее выраженные изменения показателей, в большинстве своем не достигавшие уровня статистической значимости. Кратковременная терапия карведилолом способствовала достоверным сдвигам показателей, отражающих улучшение сократительной и диастолической функции миокарда. Подобный эффект, вероятно, во многом определялся отрицательным хронотропным действием, увеличением перфузии миокарда за счет удлинения диастолы, снижению потребления миокардом кислорода.   

Литература
1. Geenen D.L., Malhotra A., Scheuer J. Angiotensin II increases protein synthesis in adult rat heart.//Am J Physiol 1993; 265: H238-H243.
2. Griendling K.K., Murphy T.J., Alexander R.W. Molecular biology of the renin-angiotensin system.//Circulation 1993; 87: 1816-28.
3. Katz A.M. Cell Death in the Failing Heart: Role of an Unnatural Growth Response to Overload.//Clin Cardiol 1995; 18: IV-36-IV-44.
4. Roberts R. Molecular genetics: cardiac Disease and risk-related genes.//Clin Cardiol 1995; 18: IV-13-IV-19.
5. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. Влияние терапии на прогноз и выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью.//Русский мед. ж. 1999; 2: 88-94.
6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Игнатенко С.Б. Сравнение эффективности, переносимости и безопасности традиционной терапии хронической сердечной недостаточности и ее комбинации с карведилолом.//Росс. мед. ж. 1999; 2: 22-5.
7. Сarson P. Pharmacologic Treatment of Congestive Heart Failure.//Clin Cadiol 1996; 19: 271-7.
8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., 1996.
9. Sahn D.J., De Maria A., Kisslo J. и др. The committee on M-mode standar-dization of the American Society of Echocardiography.//Circulation 1978; 58: 1072-983.
10. Feigenbaum H. Echocardiography, 4-th. Philadelphia: Lea and Feibiger, 1986.
11. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993.
12 Терещенко С.Н., Демидова Н.В., Борисов Н.Е., Моисеев В.С. Клинико-гемодинамическая эффективность карведилола у больных застойной сердечной недостаточностью.//Кардиология 1998; 2: 43-6.
13. Bristow M.R., Gilbert E.M. и др. For the MOCHA Juvestigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjeсts with chronic heart failure.//Circulation 1996; 94: 2807-16.
14. Cohn J.N. Overview of the treatment of heart failure.-//Am J Coll Cardiol 1997; 80: 2L-6L.
15. Барац С. С, Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации.//Кардиология 1998; 5: 69-73.
16. Жаринов О.И., Антоненко Л.Н. Нарушения расслабления миокарда: патогенез и клиническое значение.//Кардиология 1995; 4: 57-60.
17. Muscholl M., Dening K., Kraus F.и др. Echokardiographische und Doppler-echokardiographische Charakterisierung der linksventricularen diastolischen Function.//Herz 1990; 15: 377-92.
18. Nishimura R.A., Tajik A.J. Quantitative hemodynamics by Doppler echocardiography: A noninvasive alternative to cardiac catheterization.//Prog Cardiovasc Dis 1994; 36: 309-42.



В начало
/media/heart/01_02/65.shtml :: Sunday, 29-Jul-2001 20:13:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster