Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 2/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты


В.А. Алмазов, М.Ю. Ситникова, С.Г. Иванов, О.О. Большакова, Т.А. Максимова, Н.В. Вахрамеева, К.А. Хмельницкая, А. Джахан, А.В. Панов

Кафедра факультетской терапии и Институт сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Резюме
   
Обследовано 33 больных с проявлениями сердечной недостаточности (СН) III–IV функционального класса (NYHA) и фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) менее 0,4. Больным выполнена ЭхоКГ, определено содержание общего холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты в крови, уровни малонового деальдегида и СОД-подобная активность крови. Оценивали выраженность эндотелийзависимой вазодилатации. Эндотелиоцитемию определяли по числу циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов. Повторное обследование проведено на фоне 6-месячной терапии карведилолом. Длительная терапия карведилолом уменьшает функциональный класс СН, достоверно повышает фракцию выброса ЛЖ, улучшает состояние эндотелия и снижает выраженность перекисного окисления липидов, уровень триглицеридемии и мочевой кислоты в крови.
   Ключевые слова: сердечная недостаточность, перекисное окисление липидов, эндотелиальная дисфункция, мочевая кислота, карведилол

  Thirty three patients with manifestations of NYHA functional class heart failure and less than 0.4 ejection fraction of the left ventricle (LV) were examined. The patients underwent echocardiography; the content of total cholesterol, triglycerides, uric acid in blood, the levels of malonic dealdehyde, and blood superoxide dismutase (SOD)-like activity were measured. Endothelium-dependent vasodilation was evaluated. Endotheliocytemia was determined by the count of blood circulating desquamated endothelial cells. Reexamination was made following 6-month carvedilol therapy. Long-term carvedilol therapy lowered heart failure functional class, significantly increased LV ejection fraction, improved the endothelium, and decreased the magnitude of lipid peroxidation, triglyceridemia, and blood uric acid levels.
   Key words: heart failure, lipid peroxidation, endothelial dysfunction, uric acid, carvedilol.
История применения b-адреноблокаторов (БАБ) при терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (СН) насчитывает 25 лет [1]. Крупномасштабные международные исследования [2, 3] подтвердили безопасность и эффективность БАБ при лечении таких больных (табл. 1). Доказано, что БАБ способствуют улучшению течения СН, показателей качества жизни и снижают риск смерти больных СН до 35%. БАБ с дополнительными свойствами (карведилол) может применяться также и у пациентов с тяжелой СН [4, 5]. Очевидны гемодинамические механизмы, приводящие к улучшению течения СН на фоне терапии БАБ (уменьшение тахисистолии, снижение уровня артериального давления, улучшение диастолической и систолической функции миокарда левого желудочка). Менее изучены метаболические эффекты БАБ при лечении СН (липидный обмен и состояние перекисного окисления липидов – ПОЛ) и влияние их на дисфункцию эндотелия.
   Целью исследования было изучение ПОЛ, липидного обмена и эндотелиальной дисфункции у больных ИБС, осложненной СН, а также влияния на эти показатели длительной терапии карведилолом.
   Материалы и методы исследования. Обследовано 33 больных (из них 30 мужчин) с проявлениями СН III–IV функционального классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1964) и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка менее 0,4. В исследование не включали пациентов, перенесших инфаркт миокарда
в течение предыдущих 6 мес, имеющих нестабильное течение ИБС и ревматические пороки сердца. Проводили общеклиническое обследование и эхокардиграфию (ЭхоКГ) на ультразвуковом аппарате "Vingmed CFM 800" [6]. Выраженность эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) оценивали по увеличению диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией [7]. Эндотелиоцитемию определяли по числу циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов (ЦЭК) [8], уровень мочевой кислоты (МК) в плазме крови – ферментативным методом, содержание триглицеридов (ТГ) в крови - на полуавтоматическом анализаторе. Содержание малонового диальдегида (МДА) в крови и активность супероксиддисмутазы (СОД-подобная активность) измеряли биохимическими методами [9–11]. Повторно больные были обследованы на фоне длительной терапии БАБ карведилолом ("Дилатренд" фирмы "Roche"). Препарат назначали 2 раза в сутки начиная с 3,125 мг до максимально переносимой дозы, составившей 12,5–50 мг в сутки. Продолжительность титрационного периода составила 2 мес, терапию продолжали 6 мес, после чего проводили обследование по первоначальному протоколу. Результаты обработаны при помощи статистического пакета SAS 6,12 и представлены в виде M ± m. Достоверность различий оценивали по критериям Вилкоксона-Манна-Уитни, Фишера.
   Результаты исследования. Клинические особенности обследованных представлены в табл 2. Длительность проявлений СН, количество курящих больных, давность ИБС, а также ФК стенокардии в подгруппах достоверно не различались. Содержание ТГ в крови (табл. 3) было достоверно ниже у больных СН IV ФК (р < 0,05). СОД-подобная активность крови была в целом ниже, чем у здоровых мужчин [12], при этом достоверно не различалась в подгруппах больных СН III и IV ФК. Содержание МДА у больных СН в среднем было выше, чем у здоровых мужчин [12], но в зависимости от ФК СН достоверно не различалось. Показатели функции эндотелия ухудшались у больных СН IV ФК, при этом возрастало количество ЦЭК (р < 0,01) и имелась отчетливая тенденция к уменьшению ЭЗВД. Содержание МК в крови было достоверно выше у больных СН IV ФК. Исследованные показатели были изучены также и с точки зрения тяжести ИБС. Больные с тяжелыми проявлениями стенокардии (III и IV ФК) имели достоверно более высокое содержание ЦЭК (9,3 ± 1,2 и 6,0 ± 1,7;
p < 0,01) по сравнению с подгруппой I–II ФК стенокардии. Остальные показатели в зависимости от тяжести стенокардии не различались. При изучении исследованных показателей у курящих и не курящих больных различий не выявлено

Таблица 1. Основные международные исследования, доказывающие эффективность применения БАБ при лечениии хронической СН

Название исследования

Уровень смертности

в группе плацебо, %

в группе, получавшей БАБ

MERIT-HF (медленно высвобождающийся метопролол - 3991 больной)

11

7,2% (снижение относительного риска смерти на 34%)

US carvedilol Programmе (1094 больных)

11,1

Снижение относительного риска смерть + госпитализация на 38%

CIBIS-II (бисопролол - 2647 больных)

13,2

Снижение относительного риска смерти на 34%

COPERNICUS (карведилол - 2289 больных)

18,5

Снижение относительного риска смерти на 35%

Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных больных

Показатель

СН III ФК

СН IV ФК

Число обследованных

20

13

Возраст, годы

56,5 ± 2,1

55,7 ± 3,1

Индекс массы тела, кг/м2

27,3 ± 1,1

23,3 ± 1,0**

Количество курильщиков, %

75

80

Длительность СН, годы

3,5 ± 0,9

3,6 ± 0,9

Длительность ИБС, годы

8,3 ± 1,6

8,9 ± 2,4

ФК стенокардии

1,9 ± 0,3

2,2 ± 0,5

Среднее количество

   

перенесенных ИМ

1,4 ± 0,2

2,3 ± 0,3**

Фракция выброса левого желудочка

0,33 ± 0,02

0,23 ± 0,02**

Примечание. *- достоверность различия при p < 0,05,
** - при p < 0,01.

Таблица 3. Показатели липидного обмена, ПОЛ и состояния эндотелия у обследованных больных

Показатель

СН III ФК

СН IV ФК

Содержание триглицеридов в крови, ммоль/л

2,2 ± 0,3

1,5 ± 0,2*

Содержание малонового диальдегида в крови, мкмоль/л

14,8 ± 1,1

15,5 ± 1,3

СОД-подобная активность крови, ед/мг белка

0,31 ± 0,04

0,31 ± 0,03*

Содержание мочевой кислоты в крови, ммоль/л

0,4 ± 0,03

0,49 ± 0,7*

Количество циркулирующих эндотелиоцитов, кл/мкл

10,8 ± 3,4

18,8 ± 4,7*

Относительное расширение

   

плечевой артерии, %

9,5 ± 3,1

1,8 ± 2,5**

Примечание. *- достоверность различия при p < 0,05,
** - при p < 0,1

Таблица 4. Влияние длительной терапии карведилолом больных СН III-IV ФК на показатели дисфункции эндотелия, липидного обмена и ПОЛ

Показатель

Исходно

После терапии

Содержание ТГ в крови, мкмоль/л

2,05 ± 0,2

1,6 ± 0,16*

Содержание МДА в крови, мкмоль/л

15,1 ± 0,9

12,97 ± 1,18*

СОД-подобная активность крови, ед/мг белка

0,32 ± 0,03

0,29 ± 0,02***

Содержание МК в крови, ммоль/л

0,44 ± 0,03

0,37 ± 0,02*

Количество циркулирующих эндотелиоцитов, кл/мкл

13,2 ± 2,4

7,1 ± 1,08***

Относительное расширение плечевой артерии, %

6,4 ± 3,2

15,2 ± 2,3***

Диаметр плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии, мм

4,4 ± 0,2

4,9 ± 1,17**

Примечание. * - достоверность различия по сравнению с исходными показателями при p < 0,05; ** - при p < 0,01; *** - при p < 0,1

   Корреляционный анализ выявил положительные связи между ФК СН, с одной стороны, и содержанием ЦЭК (r1= 0,46; p < 0,01), МК (r2 = 0,58; p < 0,01), СОД-подобной активностью крови (r3 = 0,26; p < 0,05) – с другой. Связи с ФВ левого желудочка имели противоположный характер (r1 = -0,33; p < 0,05, r2 = -0,44; p < 0,05, r3 = -0,27; p < 0,01 соответственно). Корреляционных связей между содержанием МДА в крови, с одной стороны, и тяжестью проявления СН, систолической дисфункции и стенокардии – с другой, не выявлено.
   Анализ результатов длительного лечения больных СН карведилолом показал, что самочувствие пациентов улучшилось. Отмечено достоверное снижение ФК СН (с 3,3 до 2,3; p < 0,001), ФК стенокардии (с 2,9 ± 0,2 до 2,0 ± 0,2; p < 0,001) и частоты сердечных сокращений (с 79,0 ± 1,8 до 66,3 ± 1,8 мин
–1; р < 0,001). Достоверно увеличилась ФВ левого желудочка (c 0,30 до 0,33; р < 0,05), индекс массы миокарда имел отчетливую тенденцию к снижению (с 208,8 ± 10,1 до 189,3 ± 9,5 г/м2 ; р < 0,1).
   Влияние терапии карведилолом на показатели функции эндотелия и ПОЛ представлены в табл. 4. Достоверно снизилось содержание ТГ на 22% (p < 0,05) и МК в крови на 16% (р < 0,05). В ходе терапии отмечены достоверное снижение содержания МДА на 14% (p < 0,05) и тенденция к снижению СОД на 9%. Выявлено улучшение функции эндотелия: достоверно увеличился диаметр плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии на 11% (p < 0,01), наблюдалась тенденция к увеличению ЭЗВД (на 59%) и снижению ЦЭК (на 46%).
   Обсуждение. Проблема метаболических нарушений и дисфункции эндотелия при СН широко обсуждается в литературе [12–14]. Особенностью обследованной группы больных было сочетание нескольких факторов, негативно влияющих на функцию эндотелия, липидный обмен и активность ПОЛ: обследованные имели клинические проявления ИБС, 77,5% злоупотребляли никотином, у всех имелись проявления СН III–IV ФК. Главным фактором развития дисфункции эндотелия при СН считают уменьшение силы напряжения сдвига (shear stress) [15, 16], что является следствием снижения насосной функции сердца [13, 17] и приводит к уменьшению выработки окида азота и других вазодилататоров в эндотелиальных клетках [14, 16, 18]. В настоящем исследовании выявлены признаки повреждения эндотелия (увеличенное количество ЦЭК, прямо зависящее от ФК СН и тенденция к снижению ЭЗВД у больных IV ФК СН). МК – один из маркеров активности катаболизма. Нами продемонстрировано нарастание уровня МК у больных тяжелой СН, что усиливает гибель клеток в условиях оксидативного стресса и прогрессирующей эндотелиальной дисфункции. Предполагается наличие прямой связи между активностью фермента, ответственного за продукцию МК ксантиноксидазы, с одной стороны, и дисфункцией эндотелия, цитокиновой активностью и нарастанием окислительного стресса -с другой [19]. Увеличение содержания МДА (конечного продукта ПОЛ
) и снижение СОД-подобной активности крови, свойственны больным хронической СН [20–22]. Результаты нашего исследования демонстрируют нарастание активности СОД в крови у больных с более тяжелой СН и достоверную корреляционную связь между ФК СН и уровнем СОД, т.е. свидетельствуют об активации антиоксидантной системы у больных III–IV ФК СН. Это отражает компенсаторную реакцию метаболизма на нарастающий оксидативный стресс. С другой стороны, МК является естественным антиоксидантом [23]. Увеличение содержания МК и СОД в крови у пациентов тяжелой СН могут ограничивать активность ПОЛ (что нашло отражение в стабильном содержании МДА) у больных СН III–IV ФК.
   Результаты повторного исследования больных тяжелой СН на фоне длительной терапии карведилолом подтвердили клинический эффект препарата, сопровождавшийся понижением функционального класса СН [24, 25]. При использовании общепринятых методов оценки состояния эндотелия [7, 26, 27] выявлено влияние карведилола на ЭЗВД и уровень эндотелиоцитемии, свидетельствующее об
улучшении состояния эндотелия. Выраженность ЭЗВД зависит от состояния эндотелиальной выстилки сосуда [28, 29]. Ликвидация локальной гипоксии и уменьшение влияния катехоламинов на сосудистую стенку в условиях коррекции СН БАБ ослабляют десквамацию эндотелиоцитов [8], способствуют восстановлению целостности эндотелиального покрова сосудов. Повышение сократительной способности миокарда, достигнутое на фоне длительного применения карведилола способствует возрастанию shear stress, что стимулирует выработку вазодилататоров в эндотелии. Уменьшение количества ЦЭК может также отражать и влияние карведилола на цитокиновую активацию, описанную при применении других БАБ [30].
   Карведилол и его метаболиты являются мощными антиоксидантами [23], способными выводить свободные радикалы из клеток, предупреждая активацию генов и факторов транскрипции на фоне процессов ремоделирования, и подавлять окисление липидов. Уменьшение содержания МДА в крови, являющегося маркером окислительного стресса [9], может быть следствием прямого антиоксидантного эффекта препарата. В то же время на фоне длительной терапии карведилолом достигнуто повышение СОД-подобной активности крови. В сочетании с достоверным снижением ТГ в крови это раскрывает один из механизмов влияния препарата на течение СН при ИБС, так как образование токсичных продуктов ПОЛ способствует гибели кардиомиоцитов, прогресссированию атерогенеза и нарастанию эндотелиальной дисфункции [23, 31, 32].    

Выводы
   
1. У больных СН III–IV ФК выявлены признаки повреждения эндотелия (увеличение содержания десквамированных эндотелиоцитов в крови), нарастание СОД-подобной активности и содержания МК в крови.
   2. Включение карведилола в комплексную терапию СН III-IV ФК в дозах 12,5–50 мг/сут уменьшает ФК СН и стенокардии напряжения, достоверно повышает ФВ левого желудочка.
   3. Длительное лечение карведилолом существенно улучшает состояние эндотелия, снижая выраженность эндотелиоцитемии, уменьшает напряженность белкового катаболизма и ПОЛ.   

Литература
1. Waagstein F., Caidahl K., Wall
entin I., et al. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy: effects of short-term and long-term metoprolol followed by withdrawal and readministration of metoprolol.//Circulation 1989; 80: 551-63.
2. The BEST Steering Committee.//Am J Cardiol 1995; 75: 1220-3.
3. The International Steering Commitee on behalt of the MERIT-HF Studi Group//Am J Cardiol 1997; 80 (Suppl. 9B): 54J-8J.
4. COPERNICUS investigatorsresource.- F. Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000.
5. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349 - Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group.//Lancet 1997; 349: 375-80.
6. Asmi M. H., Walsh M. J. A Practical Guide to Echocardiography. London 1995.
7. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и соавт. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией//Кардиология 1998; 3: 37-42.
8. Hladovec J., Prerovsky I., Stanek V., Fabian J. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris//Klin Wochenschr 1978; 56: 1033-6.
9. Конюхова С.Г., Юубикайтис А.Ю., Шабуневич Л.В. и др. Роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе экспериментального перитонита//Бюллетень эксперименатльной биологии и медицины 1989; 5: 557-9.
10. Костюк В.А., ПотаповичА.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения
активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кварцетина//Вопр. мед. химии 1990;36 (2): 88-91.
11. Fried R. Enzymatic and non-enzymatic assay of superoxyde dismutase//Biochemi 1975; 57: 657-60.
12. Волкова Е.В. Функциональное состояние эндотелия и гиполипидемическая терапия у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте//Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб., 2000; 10-3.
12. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Хмельницкая К.А., и др. Некоторые показатели состояния эндотелия у больных ИБС, осложнённой сердечной недостаточностью.//Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф. Ланга . Изд-во СПбГМУ СПб., 2000; 241-6.
13. Ferrari R., Bache
tti T., Agnoletti L. et al. Endothelial function and dysfunction in heart failure//Eur Heart J 1998; 19: (Suppl G): G41-G47.
14. Katz S.D., Schwarz M., Yuen J. et al. Imparied acetylcholine mediated vasodilation in patients with congestive heart failure. Role of endothelium-derived vasodilating and vasoconstricting factors. Circul 1993; 88: 55-61.
15. Мелькумянц А.М., Балашов С.А. Скорость кровотока – постоянно действующий фактор дилатации крупных артерий//Бюл. экспер. биол. 1985; 99 (1): 110-3.
16. Gimbrone M.A., Resnick N., Topper J.N. Vascular endothelium hemodynamics, and atherogenesis//Schatte
ner - Stuttgart, New York 1997; 285-97.
17. Noll G., Tschudi M.R., Novosel D., et al. Activity of the L-arginine/nitric oxyde pathway and endothelin-1 in experimental heart failure//J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (6): 916-21.
18. Langille B.L., O’Donnell F. Reductions in arterial diameter produced by chronic diseases in blood flow are endothelium -dependent//Science 1986; 231: 405-7.
19. Leyva F., Anker S.D., Godsland I.F. and al. Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic infiammation.//European Heart J 1998; 19: 1814-22.
20. Dhalla A.K., Hill M.F., Singal P.K. Role of oxidative stress in transition of hypertrophy to heart failure//J Am Coll Cardiol 1996; 28: 506-14.
21. Keith M., Jeejeebhoy K., Sole M. The Role of Oxidative Stress in Congestiv
e Cardiac Failure//Heart Failure Summаr Fall 1999; 179-87.
22. Landmesser U., Spiekkermann S., Heithorn R., et al. Chronic ACE-ingibition modulates vascular extracellular superoxide dismutase activity in patients with coronary artery disease: a new mechan
ism for increased bioavailability of nitric oxide after ACE-ingibition?//Eur Heart J 20 (Abstr.:808): 133.
23. Ferrari R., Angoletti L., Comini L., et al. Oxidative stress during miocardial ischaemia and heart failure.//Eur Heart J 1998; (Suppl.B): B2–B11.
24. Doughty R.N., Whalley G.A., Gamble G. et al. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group//J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1060.
25. Krum H. Beta blockers in heart failure. The "new wave" of clinical trials.//Drugs 1999; 58: 203-10.
26. Sinoway L.I., Hendrickson C., Davidson W.R., et al. Caracteristics of flow mediated brachial artery vasodilatation in human subjets//Circ Res 1989; 64: 32-42.
27. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels//J Hypertens 1999; 17: 1947–058.
28. Barbee K.A., Mundel T., Hal R., Davies P.F. Distribution of shear stress on the surface of aligned and un-aligned endothelial monolayers//Hypertension 1994; 24: 384.
29. Furchgott R.E. The Discovery of Endothelium-dependet relaxation//Circul 1993; 87 (Suppl. 5): V3-V8.
30. Tsumamoto T., Hisanaga t., Waga A. et al. Interleukin-6 spillover in the periferal circulation increases with the severity of the heart failure, and the hight plasma level of interleukin -6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure//J Am Coll Cardiol 1998; 31: 391–8.
31. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента и антиоксиданты//Кардиология 1998; 6: 4-18.
Franciosa J.A. Beta-adrenoblocking agen
ts: past, present and future perspectives//Coron Art Disees 1999; 10: 369-76



В начало
/media/heart/01_02/68.shtml :: Sunday, 29-Jul-2001 20:13:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster