Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 2/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Фармакологические и клинические эффекты beta-блокатора карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне ишемической болезни сердца и ДКМП


В.Г.Кукес, Д.А.Андреев, Л.И.Павлова, А.К.Стародубцев, Е.В.Теплоногова, И.А.Мазеркина, С.И.Сивков, И.А.Конова


Резюме
   
Клинические и гемодинамические эффекты (по результатам эхокардиографии) карведилола (К) исследованы у 54 больных (42 мужчин и 12 женщин, средний возраст 59±9,2 и 49±8,7) с ХСН II–IV ФК, обусловленной ИБС (постинфарктный кардиосклероз) и ДКМП, ФВ<30%. Начальная доза К - 3,125 мг 2 раза в день с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой (6,25, 12,5, 25 г 2 раза в день). Дозу К увеличивали каждую неделю. Продолжительность лечения 1 мес. В конце этого периода отмечено снижение ФК ХСН (от 3,5±0,1 до 2,5±0,1). В группе больных ИБС к 18 неделе от начала исследования ФК ХСН изменился от 3,2 до 1,9 (р=0,001) и ФВ от 20,1%±6,66 до 26.6%±3,49 (р=0,016), ЧСС в покое снизилась от 80±9.8 до 65.4±11.5 ударов в минуту (р<0.001) В группе ДКМП на 12 неделе ФК ХСН уменьшился с 3,5 до 2 (р=0,01), ФВ увеличилась с 19,9% до 28.8% (р=0,016), ЧСС в покое снизилась с 104,7±28,2 до 83,1±18,7 ударов в минуту (р<0,001). После 18 недель региональная сократимость 15% сегментов в группе ИБС, 34% в группе ДКМП улучшилась. Полученные результаты показали, что лечения К. улучшает региональную сократимость, что может быть обусловлено воздействием К на жизнеспособный миокард.   

   Clinical and hemodynamic (assessed by echocardiography) effects of carvedilol(C) were studied in 54 patients (40 men,12 women, mean age 59 ± 9,2 and 49 ± 8,7years) with NYHA class II-IV heart failure due to CAD (postinfarction cardiosclerosis) and idiopathic dilated cardiomyopathy (DCMP), ejection fraction below 30%. Starting dose of carvedilol was 3,125 mg b.i.d with subsequent titration according to individual tolerance, reaction of blood pressure and heart rate using twofold increments (6,25, 12,5 and 25 mg b.i.d.) each week. Duration of treatment was 1 month. By the end of this period the following changes occurred: significant reduction of NYHA functional class (from 3,5 ± 0,1 to 2,5 ± 0,1). In the CAD group at 18 weeks vs baseline there was improvement of NYHA class (mean (SEM), 3,2 to 1,9, p = 0,001), and left ventricular ejection fraction (from 20,1% ± 6,66 to 26,6% ± 3,49, p = 0.016), and a fall in heart rate (resting, 80 ± 9,8 to 65,4 ± 11,5 beats/min, p < 0,001). In the DCMP group there was at 12 weeks vs baseline there were improvement of NYHA class (from 3,5 to 2, p = 0,001), and left ventricular ejection fraction (from 19,9% ± 2,58 to 28,8% ± 2,41, p = 0,016), and a fall in heart rate (resting, 104,7 ± 28,2 to 83,1 ± 18,7 beats/min, p < 0,001). After 18 weeks of treatment regional contractility of 15% segments in CAD group and 34% in DCMP group improved. The data indicate that C treatment leads to improvment in regional contractility that could be explained by C effect on viable myocardium. Most prominent impruvment was accompained by significant changes in regional contractility, ejection fractions, in patients with DCMP.
   Key words: heart failure, treatment: beta-blockers; carvedilol.

Известно, что за последние годы увеличилась частота и распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН), приводящая к высокому проценту инвалидизации и смертности больных. Это объясняет интерес исследователей к изучению механизмов развития этого грозного синдрома [1–7].В настоящее время доказано негативное влияние стимуляции симпатико-адреналовой системы (САС) на миокард, что подтверждено клинически применением b-адреноблокаторов, снижающих активность САС и улучшающих показатели сократимости миокарда [8–11]. Л.Г. Воронковым [12] показано, что оптимальным условием начала терапии b-блокаторами является стабильность состояния пациента с ХСН, характеризующаяся отсутствием необходимости парентерального назначения диуретиков, вазодилататоров, инотропных препаратов и относительно удовлетворительным состоянием функции почек и печени. В настоящее время нет окончательного мнения о преимуществе эффектов какого-либо определенного b-блокатора для воздействия на выживаемость больных с ХСН [11, 13], но в то же время показано, что b-блокаторы с вазодилатирующими свойствами более полно подавляют адренергическую стимуляцию по сравнению с неселективными и селективными b-блокаторами [14-16].
   Одним из препаратов, сочетающим в себе свойства неселективного
b-адреноблокатора без собственной симпатомиметической активности и свойства a1-адреноблокатора, является карведилол ("Дилатренд", "Ф.Хоффманн-Ля Рош", Швейцария). На сегодняшний день особенности применения карведилола у больных с ХСН изучены недостаточно, что требует более детального изучения его использования.
   Целью нашего исследования было оценить эффективность и переносимость карведилола у больных с ХСН.   

Материалы и методы
   
В исследование было включено 54 больных в возрасте от 27 до 76 лет, мужчин было 42, женщин – 12, с ХСН II–IV функционального класса (ФК) (по NYHA). Основные критерии включения больных в исследование: 1) увеличение КДР ЛЖ более 6 см (данные ЭхоКГ, равновесной вентрикулографии); 2) фракция выброса (ФВ) ЛЖ менее 30%; 3) изменение диастолической функции ЛЖ по рестриктивному типу; 4) стабильность состояния в течение 4 нед; 5) отсутствие гемодинамически значимых пороков; 6) отсутствие тяжелой сопутствующей патологии; 7) отсутствие острого коронарного синдрома в течение 3 мес; 8) адекватное поведение больного, позволяющее проводить амбулаторное наблюдение; 9) информированное согласие.
   30 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) (мужчин – 22, женщин – 8, средний возраст – 59 ± 9,2 года) – составили 1-ю группу. Первичный инфаркт миокарда в анамнезе перенесли 30 больных, повторный – 8, третий – 4, что
подтверждалось медицинской документацией.
   20 больных с дилатационной кардиомиопатией ДКМП (мужчин – 20, женщин – 4, средний возраст – 49 ± 8,7 года) вошли во 2-ю группу.
   Сопутствующая артериальная гипертония наблюдалась у 14 (48,8%) человек в 1-й группе больных и 4 (16,6%) человек во 2-й группе. Средняя длительность ХСН составила 2,8 года в группе больных с ИБС и 2,7 года в группе больных с ДКМП.
   На момент включения в исследование средняя ФВ в
   1-й группе составила 20,1 ± 9,2%, во 2-й группе –
19,9 ± 7,4% (р < 0,05).
   План исследования:
   I период включал стабилизацию состояния пациентов (4 нед) и подбор доз поддерживающей терапии (диуретики, периферические вазодилататоры, сердечные гликозиды, ИАПФ).
   II период включал 3-4-х недельный подбор дозы карведилола. Конечной целью титрования являлось достижение максимально преносимой дозы для каждого пациента. Подбор дозы карведилола осуществлялся методом медленного титрования с интервалом 5-7 дней между последующими дозами (3,125–6,25–12,5–25 мг 2
раза в сутки) до достижения дозы 50 мг в сутки, частоты сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 в 1 мин, снижения систолического АД менее 90 мм рт.ст., прогрессирования ХСН, не корригируемой увеличением дозы диуретиков и/или ИАПФ. Минимальной дозой для включения в стадию поддерживающей терапии являлась доза 6,25 мг 2 раза в сутки, максимальная доза составляла 25 мг 2 раза в сутки.
   III период составил – 18 нед контролируемой терапии вне стационара. Общая продолжительность терапии 23–24 нед. Контрольное обследование проводилось 1 раз в месяц, после которого могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. При ухудшении состояния больные повторно госпитализировались. Общая продолжительность наблюдения за больными составила 23–24 нед.
Таблица 1. Влияние карведилола на гемодинамические параметры у больных с ХСН

Показатель

1-я группа (ИБС)

2-я группа (ДКМП)

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

ЧСС в 1 мин

80 ± 9,8

65,4 ± 11,5

104,7 ± 28,2

83,1 ± 18,7

ФВ ЛЖ, %

20,1 ± 6,66

26,6 ± 3,49

19,9 ± 2,58

28,6 ± 2,41

КСО ЛЖ, мл

167 ± 40

135 ± 45

165 ± 38

134 ± 35

КДО ЛЖ, мл

215 ± 32

180 ± 36

220 ± 46

193 ± 39

   В ходе исследования оценивали динамику клинических проявлений заболевания, эффективность и переносимость лечения, изменение показателей гемодинамики, включая измерение ЧСС, показателей конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО) и ФВ. Эти показатели измеряли до включения пациентов в исследование на фоне традиционной терапии и каждые 4 нед дальнейшего лечения. Радионуклидную вентрикулографию (РВ) выполняли по общепринятой методике после введения пирфотеха мБк Тс-99-пертехнетата (метка in vivo) до лечения и во время терапии с интервалом 2 мес. С помощью РВ оценивали ФВ, КДО, КСО и другие показатели. Сегментарный анализ проводили делением области на 8 сегментов, функцию которых оценивали как визуально, так и автоматически по регионарной ФВ. ФВ менее 20% соответствовала акинезу, от 20–40%–гипокинезу. За улучшение функции диссинергических сегментов принимали увеличение регинарной ФВ на 15%.
   Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате LOGIC 400 MD по стандартной методике. Повторно эхокардиографическое исследование проводили через 1, 2, 6 мес, а также при ухудшении самочувствия.
   Статистический анализ проводили с помощью электронных таблиц Ехсеl 7.0. Применяли стандартные методы вариационной статистики: вычисление средних величин, стандартных ошибок средней. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента.   

Результаты исследования
   
Средний срок периода титрования составил 37 дней, средняя доза карведилола 37,5 мг, средний срок лечения 5,3 мес. Исследованеи закончили 45 человек(83%). Выбыло 9 человек: острое нарушение мозгового кровообращения возникло у 2 человек в 1-й и у 1 пациента во 2-й группе при дозе 12,5 мг/сут; ТЭЛА возникла у 1 пациента 1-й группы на дозе 50 мг/сут. Внезапно умерли 2 человека при дозе 12,5 мг/сут. У 1 больного в 1-й группе выявлено онкологическое заболевание (рак мочевого пузыря). Выбыли из исследования 2 пациента из 1-й и 2-й группы по немедицинским причинам. До начала терапии средняя ЧСС у пациентов 1-й группы составляла
   80 ± 9,84 в 1 мин, к концу лечения – 65,4 ± 11,54 в 1 мин, т.е. снизилась на 18,25% (р < 0,05). У пациентов 2-й группы ЧСС снизилась с 104,7 ± 28,2 до 83,1 ± 18,7 в 1 мин соответственно до и после лечения, т.е. на 20,6% (р > 0,05).
   КСО у пациентов 1-й группы до лечения карведилолом составлял 167 ± 40 мл, после лечения – 135 ± 45 мл, на 19,2% меньше, чем до лечения (р < 0,05)
. У пациентов 2-й группы средний показатель КСО уменьшился со 165 + 38 до 134 ± 35мл, что соответствует 18,7% (р < 0,05).
   КДО уменьшился с 215 ± 32 до 180 ± 36 мл и с 220 ± 46 до 193±39 мл у пациентов 1-й и 2-й группы, что соответствует 16,3 и 12,4% (p
< 0,05).
   ФВ в 1-й группе увеличилась с 20,1 ± 6,66 до 26,6 ± 3,49%, средний прирост ФВ составил 16,3%. Во 2-й группе средний показатель ФВ изменился с 19,9 ± 2,58 до 28,6 ± 2,41%, а прирост составил 39,4% (р < 0,05).
   К концу исследования среди 18 пациентов 1-й группы cо II ФК ХСН у 6 больных отмечено уменьшение проявлений ХСН, что соответствовало I ФК, у 6 пациентов III ФК снизился до II ФК, в целом у 13 (43%) пациентов произошел регресс ФК сердечной недостаточности, в то время как во 2-й группе клиническое улучшение достигнуто у 21 (88%) пациента: 2 человека IV ФК перешли в III ФК, 13 человек III ФК – во II ФК, 6 человек II ФК – в I ФК (р < 0,001). Результаты исследования представлены в табл. 1.
   Проведен анализ состояния регионарной сократимости миокарда. 15% гипо- и акинетичных сегментов в 1-й группе и 34% во 2-й группе улучшили свою функцию после терапии карведилолом.
   Существенного снижения АД при подборе дозы карведилола не отмечалось.

Обсуждение
   
Из результатов приведенного исследования видно, что более значительное улучшение клинической и гемодинамической картины достигнуто у пациентов 2-й группы с ДКМП. Улучшение сократительной функции сердца при ХСН под влиянием карведилола связано с восстановлением "жизнеспобности" миокарда, находящегося
в состоянии обратимой дисфункции. Карведилол предупреждает токсическое действие катехоламинов на миоциты, способствует увеличению миокардиального пула катехоламинов, восстанавливает соотношение b-адренорецепторов, снижает потребность миокарда в кислороде. Указанные процессы замедляют ремоделирование миокарда, снижают число "спящих" миокардиоцитов, вследствие чего улучшается функция миокарада.
   При применении карведилола побочные эффекты наблюдались у 11% больных. У 2 пациентов из 1-й группы титрование было прекращено на дозе 12,5 мг/сут из-за выраженного урежения сердечного ритма до 48 ударов в минуту. У 2 пациентов (1-й и 2-й группы) увеличение дозы было прекращено на дозе 37,5 и 12,5 мг/сут из-за выраженной сонливости при дальнейшем увеличении дозы. У 2
пациентов 1-й группы отмечалось усугубление признаков сердечной недостаточности на дозе 12,5 мг/сут. Больные были госпитализированы, декомпенсацию кровообращения удалось купировать увеличением дозы мочегонных.
   Согласно данным литературны [12] различают
3 степени декомпенсации кровообращения на фоне приема b-блокаторов: 1) задержка жидкости, устранимая увеличением дозы диуретиков или назначением ИАПФ; 2) стойкая задержка жидкости, не реагирующая на увеличение дозы диуретиков; 3) начальные проявления кардиогенного шока.
   Одним из первых, ранних признаков побочного действия карведилола является задержка жидкости, устраняемая применением диуретиков в сочетании с ИАПФ. В этот период необходимо снизить темп увеличения дозы или временно снизить дозу до стабилизации состояния, а затем продолжить тестировать
b-блокатор. В случае, когда у больного отмечается стойкая задержка жидкости, не реагирующая на увеличение доз диуретиков или ИАПФ, возможна терапия 12- и 24-часовыми курсами низких доз инотропных препаратов для внутривенного введения (милринона, нитропруссида, нитроглицерина). Если, несмотря на эти мероприятия, отмечается плохая переносимость b-блокатора, доза его должна быть постепенно уменьшена или прием прекращен. При начальных признаках кардиогенного шока немедленно отменяют b-блокатор и проводят инотропную терапию. Возобновлять терапию b-блокаторами можно только после достижения компенсации кровообращения и при соблюдении следующих рекомендаций:
   1. Если с момента отмены
b-блокатора прошло менее 3 сут, отсутствуют признаки кардиогенного шока, возобновляют терапию b-блокатором в дозе, использованной до его отмены.
   2. Если с момента отмены прошло более 3 сут, но менее 7 сут возобновляют терапию
b-блокатором в дозе, составляющей половину применявшейся до его отмены.
   3. Если с момента отмены прошло 7 дней и более или недавно наблюдались признаки кардиогенного шока, вновь начинают титрование с низких доз
b-блокатора.   

Выводы
   
Добавление карведилола к традиционной терапии ХСН приводит к более значительному клиническому и гемодинамическому улучшению. Лучшего эффекта удается достигнуть у пациентов с тяжелым течением ХСН (III–IV ФК), страдающих ДКМП. В начале лечения карведилолом возможен кратковременный период декомпенсации хронической недостаточности кровообращения, который может быть купирован применением мочегонных средств и снижением темпов титрования препарата. Подбор дозы карведилола необходимо проводить медленно и осторожно.   

Литература
1. Андреев Д.А. Регионарная сократительная функция левого желудочка при ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и ее динамика при терапии эналаприлом. М., 2000.
2. Мареев В.Ю., Гхани Первез, Лопатин Ю.М. Отрицательные инотропные средства как один из путей лечения сердечной недостаточности. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема//Кардиология 1994; 6: 100-5.
3. Орлова Я. А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Регулирующее влияние терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на процессы ремоделирования левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью//Кардиология 1996; 10: 57-61.
4. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокарди-альная недостаточность.//М: Медицина, 1986; 186.
5. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain t
he mechanism of disease progression in heart failure.//J Am Coll Cardiol 1992; 20: 248-54.
6. Middlekauff H.R. Mechanisms and implications of autonomic nervous system dysfunction in heart failure.//Curr Opin in Cardiol 1997; 12: 265-75.
7. McDonald K.M., Rector t et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition and beta-adrenergic receptor blockade regress established ventricular remodeling in a canine model of discrete myocardial damage. US. Am Coil Cardiol 1994; 24: 1762–8.
8. Cohn J.N. Beta-blockers in heart failure.//Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. F): F52-F55.
9. Krum H. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure.//Circulation. 1995; 92: 1499-1506.
10. Fowler M.B., Gilbert E.M., Cohn J.N. et al. Effects of carvedilol on cardiovascular hospitalizations in patients with chronic heart failure. US. Am. Coil Cardiol. 1996; 27 (Suppl. A): 168A.
11. Cohn J.N., Fowler M.B. et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. S
afety and efficacy of carvedilol in severe heart failure. US Cardiac Failure 1997; 3: 173-9.
12. Воронков Л.Г. Изменение в сердце как основа прогрессирования сердечной недостаточности: основные механизмы//Укр. кардiол. журн. 1999; 1: 5–8.
13. Fowler M.B.
b-blockers in heart failure. Do they improve the quality as well as the quantity of life?//Eur. Heart J. 1998;19(Suppl.P):17–25.
13. Bristow M.R., Gilbert E.M. et al. For the MOCHA Investigators Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricu
lar function and survival in subjects with chronic heart failure.//Circulation 1996; 94: 2807–16.
14. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Игнатенко С.Б. Сравнение эффективности, переносимости и безопасности традиционной терапии хронической сердечной недостаточности и ее комбинации с карведилолом./Рос. кардиол. жур. 1999; 2.
15. Tereschenko N., Demidovа I.V., N.E. Borisov, Moiseev V.S. Clinical and Hemodynamic Efficacy of Carvedilol in Patients with Congestive Heart Failure/Cardiology 1998; 2.
16. Packer M., Bris
tow M.R. et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity' and mortality in patients with chronic heart failure.//N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.



В начало
/media/heart/01_02/71.shtml :: Sunday, 29-Jul-2001 20:14:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster