Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 2/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Полная нейрогуморальная блокада – что дальше?


Н.Б.Перепеч

НИИ кардиологии Минздарва РФ (дир. – акад. РАМН проф. В.А. Алмазов ), Санкт-Петербург

Резюме
   
В соответствии с современной концепцией патогенеза ХСН, комплекс количественных критериев, необходимых для объективной оценки состояния больного, должен включать результаты исследования внутрисердечной, центральной гемодинамики и кислородного обеспечения организма. Применение общепринятых методов исследования и изложенных выше методических приемов для наблюдения за больными в процессе лечения может расширить представления о механизмах терапевтического действия фармакологических средств с доказанной эффективностью и выявить новые классы лекарственных препаратов, не обладающих прямым влиянием на состояние кровообращения, но препятствующих развитию циркуляторной гипоксии.   

   In accordance with the present concept of the pathogenesis of chronic heart failure, a complex of quantitative criteria for objective assessment of a patient’s status should include the data on intracardiac and central hemodynamics, and oxygen supply of the body. The use of routine studies and the above techniques for monitoring the patients during treatment may provide a better insight into the mechanisms of therapeutical action of pharmacological agents with their documented efficacy and may identify new classes of drugs that have no direct effect on circulation, but prevent the development of circulatory hypoxia.   

Шесть лет, прошедшие с тех пор, как Bonneaux и соавт. [1] обосновали концепцию надвигающейся эпидемии хронической сердечной недостаточности (ХСН), к сожалению, подтвердили этот пессимистический прогноз. Количество больных, страдающих ХСН (особенно в индустриально развитых странах), прогрессивно возрастает. Это явление, в значительной мере обусловленное успехами в лечении острых заболеваний сердечно-сосудистой системы и связанное с увеличением средней продолжительности жизни, не имело бы трагической окраски, если бы сочеталось со снижением смертности от ХСН. Однако смертность от ХСН возрастает даже сильнее, чем ее распространенность. Так, в США за последние 30 лет смертность от ХСН увеличилась в 4 раза. Более 50% больных умирают в течение 5 лет после появления первых симптомов ХСН. И это происходит, несмотря на то что методы медикаментозного воздействия, позволяющие предотвратить прогрессирование ХСН и достоверно увеличить выживаемость больных, найдены!   

Нейрогормональные модуляторы в терапии ХСН
   
В соответствии с представлением о центральной роли гиперактивации нейрогуморальных систем в патогенезе ХСН вектор поиска средств ее фармакологической коррекции с середины 80-х годов был направлен в сторону соединений, воздействующих на ренин-ангиотензиновую и симпатико-адреналовую системы. Многочисленные контролируемые исследования убедительно продемонстрировали позитивное влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и бета-адреноблокаторов (БАБ) на выживаемость больных с ХСН. Препараты этих фармакологических групп наряду с диуретиками и сердечными гликозидами были отнесены к лекарственным средствам первого ряда для лечения ХСН.
   В конце 90-х годов определенную популярность приобрела идея сочетанного применения нейрогормональных модуляторов. Ее теоретической предпосылкой послужили доказательства взаимосвязей ренин-ангиотензиновой, симпатико-адреналовой и калликреин-кининовой систем. Под влиянием ингибиторов АПФ содержание норадреналина и альдостерона в плазме крови снижается, но по мере продолжения терапии начинает постепенно возрастать. Феномен "ускользания" обусловлен тем, что ингибиторы АПФ не полностью блокируют образование ангиотензина II и при их продолжительном применении активируются альтернативные (не-АПФ-зависимые) пути синтеза основного эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, длительная терапия ингибиторами АПФ сопровождается активацией других механизмов образования норадреналина и альдостерона.
   Состоятельность гипотезы о целесообразности сочетанного применения нейрогормональных модуляторов в терапии больных с ХСН косвенно подтверждается результатами наиболее представительных исследований эффективности БАБ (CIBIS II, MERIT HF, BEST), поскольку более 95% включенных в эти исследования больных получали ингибиторы АПФ. В исследовании ELITE II было показано, что комбинация каптоприла с БАБ позволяет снизить риск смерти больных, страдающих ХСН, сильнее, чем терапия только каптоприлом или лозартаном. Исследование RALES продемонстрировало преимущество двухуровневой блокады системы ренин-ангиотензин-альдостерон путем применения ингибитора АПФ и альдактона. Эта комбинация обеспечивала достоверное уменьшение смертности и торможение прогрессирования ХСН по сравнению с блокирующим воздействием только на уровне АПФ. Предварительные результаты исследования Val-HeFT дают основание полагать, что сочетанное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II позволяет снизить вероятность госпитализации больных в связи с прогрессированием ХСН. Окончательный ответ на вопрос о том, насколько эффективной является эта комбинация в терапии ХСН, будет получен после завершения исследований VALIANT и CHARM. Исследование OUVERTURE позволит оценить эффективность нового класса нейрогормональных модуляторов – ингибиторов вазопептидаз. Эти соединения способны блокировать активность АПФ и нейропептидаз – ферментов, разрушающих натрийуретические факторы, действие которых противоположно физиологическим эффектам ангиотензина II и альдостерона.
Таблица 1. Показатели потребления и тканевой экстракции кислорода в различных диапазонах его доставки (M±m)

Показатель

Диапазон ИТК, мл/мин.мл

<200

200-300

300-400

400-500

500-600

600-700

ИПК, мл/мин.мл

124±7,2

142±3,0

148±2,5

150±1,5

154±1,5

155±2,1

КТЭК, %

71,3±4,5

57,8±1,8

41,6±0,8

33,2±0,4

28,4±0,3

24,1±0,3

Таблица 2. Характеристика корреляционной связи между показателями кислородного обеспечения организма в различных диапазонах доставки кислорода (r)

Показатель

Диапазон ИТК, мл/мин.мл

< 200

200-300

300-400

400-500

500-600

600-700

ИТК-КТЭК

-0,46

-0,44

-0,41*

-0,59*

-0,35*

-0,36*

ИПК-КТЭК

0,55

0,92*

0,86*

0,87*

0,91*

0,94*

Примечание: * - корреляционная связь между показателями достоверна (р < 0,05).

Таблица 3. Оценка циркуляторной гипоксии по снижению ККО

Состояние оксигенации

ККО

Норма

1,0 ± 0,15

Циркуляторная гипоксия

умеренная

0,84-0,70

выраженная

0,69-0,55

значительная

< 0,54

   Таким образом, есть основания полагать, что в ближайшие годы применение полной нейрогуморальной блокады как центрального направления лечения ХСН будет реализовано на практике. Но позволит ли это изменить к лучшему медико-социальную ситуацию в целом? Преимущества комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антагонистов альдостерона и БАБ перед применением только ингибиторов АПФ необходимо доказать. Еще предстоит выяснить, у каких категорий больных комбинированная терапия нейрогормональными модуляторами является наиболее оправданной. Вместе с тем можно с уверенностью утверждать, что продолжительность жизни больных с ХСН возрастет даже при условии, что большинством врачей будут выполняться действующие рекомендации по применению ингибиторов АПФ. Препараты этой группы, позитивное влияние которых на выживаемость больных с ХСН не вызывает сомнений, при наличии абсолютных показаний в настоящее время назначаются по усредненным данным всего лишь 40% больных. Наряду с преодолением недостаточной осведомленности врачей о современных методах медикаментозной коррекции дисфункции миокарда существуют и другие пути совершенствования медицинской помощи больным с ХСН.   

Возможности уменьшения медико-социального ущерба от ХСН
   
Стратегически важным направлением противодействия негативному развитию событий является улучшение организации медицинской помощи. Весьма перспективной представляется идея создания специализированных клиник для больных, страдающих ХСН, с привлечением к их лечению врачей разных специальностей, активным применением немедикаментозных методов воздействия – рационального питания, психологической поддержки, физических тренировок. Большие надежды связываются с реализацией концепции "лечения болезни", предусматривающей формирование и осуществление научно обоснованных программ диагностических и лечебных мероприятий в отношении максимально возможного количества больных с ХСН.
   На современном этапе после конкретизации принципов диагностики и фармакотерапии, служащих основой для создания унифицированной технологии медицинской помощи, вновь становится актуальной разработка методических приемов индивидуализации лечебного воздействия. Наряду с традиционными факторами (этиология, особенности клинической симптоматики, наличие и характер сопутствующей патологии) при выборе терапии ХСН, очевидно, следует учитывать выраженность и соотношение систолической и диастолической дисфункции. Нарушения диастолической функции у больных с ХСН в последние годы особенно активно исследуются. К настоящему времени разработаны и все более широко применяются в клинической практике методы оценки диастолического наполнения левого желудочка, основанные главным образом на анализе данных ультразвуковой допплерографии. Однако принципы медикаментозной коррекции различных вариантов диастолической дисфункции и сочетанных систолодиастолических расстройств еще предстоит должным образом обосновать.
   Не утратил своей актуальности и поиск новых методов лекарственного воздействия. При выборе направления поисковых работ нельзя не учитывать результаты исследований последних десятилетий. В начале 90-х годов было установлено негативное влияние негликозидных инотропных средств (в частности, стимуляторов БАБ и ингибиторов фосфодиэстеразы), применяемых в режиме длительной терапии, на выживаемость больных с ХСН. Возможность продолжительной инотропной стимуляции без отрицательного влияния на прогноз в настоящее время доказана только для дигоксина. Вместе с тем сама идея инотропной стимуляции как метода терапии ХСН подвергается обоснованной критике. Что же касается дигоксина, то в малых дозах он обладает не столько инотропным, сколько нейромодуляторным свойством [2]. Убедительных доказательств
положительного влияния диуретиков (за исключением альдактона в сочетании с ингибитором АПФ) на прогноз больных с ХСН пока не получено. Периферические вазодилататоры также не увеличивают выживаемость. Лишь комбинация изосорбида динитрата с гидралазином, по данным исследования V-HeFT I, способствует снижению риска смерти при ХСН.
   Таким образом, большинство лекарственных соединений, применяемых с целью инотропной стимуляции и гемодинамической разгрузки сердца, не улучшают, а некоторые даже ухудшают прогноз
больных с ХСН. Основным позитивным следствием терапии сердечными гликозидами, диуретиками и периферическими вазодилататорами является улучшение качества жизни.
   С начала 90-х годов в условиях эксперимента и клиники проводится изучение эффектов новых классов лекарственных препаратов, влияющих на сократимость миокарда и сосудистый тонус – сенситизаторов кальция и ингибиторов рецепторов эндотелина, а также соединений, блокирующих цитокины и фактор некроза опухоли. Их применение в терапии ХСН основывается главным образом на современных представлениях о механизмах повреждения миокарда и факторах, способствующих развитию морфологических изменений в сердечной мышце. Между тем патогенез ХСН представляет собой совокупность процессов повреждения и адаптации. Компенсаторно-приспособительные реакции не ограничиваются сердечно-сосудистой системой и теоретически также могут служить объектом медикаментозного воздействия.   

Эволюция представлений о патогенезе ХСН и экстракардиальные механизмы компенсации нарушений гемодинамики
   В.Ю.Мареев и соавт. [3, 4], проанализировав изменения взглядов на патогенез ХСН, пришли к заключению, что место общепризнанного приоритетного механизма ее развития последовательно занимали снижение сократительной способности сердца (кардиальная модель патогенеза), сочетанное нарушение функции сердца и почек (кардиоренальная модель), сочетанное нарушение функции сердца и периферических сосудов (циркуляторная модель), гиперактивация нейрогормонов (нейрогуморальная модель). В конце 90-х годов нейрогуморальная модель патогенеза ХСН сменилась миокардиальной (систолодиастолической) моделью и внимание исследователей вновь, как и 40–50 лет назад, сосредоточилось на нарушениях центральной гемодинамики. В соответствии с миокардиальной концепцией главной причиной формирования симптомокомплекса ХСН являются гемодинамические расстройства, связанные с систолической и диастолической дисфункцией сердца, которая в свою очередь обусловлена повреждением миокарда, в том числе и за счет гиперактивации нейрогуморальных систем.
   Какие бы механизмы ни приводили к ухудшению функции сердца как насоса, его следствием является уменьшение минутного объема кровообращения (МОК). Вместе с тем J. Franciosa и соавт. [5], а позднее и другие исследователи [6, 7] отмечали отсутствие тесной корреляции между основными гемодинамическими параметрами и способностью больных переносить физическую нагрузку. Полагают, что в основе этого несоответствия лежит нарушение диастолического расслабления левого желудочка, которое, обусловливая клиническую симптоматику сердечной недостаточности, может сочетаться с незначительным снижением и даже нормальным состоянием сократимости миокарда. Если слабая связь индексов сократимости с функциональным классом ХСН объясняется участием в ее развитии диастолической дисфункции, то почему функциональный класс ХСН не определяется величиной сердечного индекса (СИ) – результирующего показателя производительности сердца?
   В настоящее время, равно как и в предшествующие годы, изучению причин сердечной недостаточности уделяется гораздо больше внимания, чем изучению ее следствий. Компенсаторно-приспособительные реакции, развивающиеся в связи с функциональной неполноценностью миокарда и обеспечивающие предотвращение или уменьшение выраженности снижения производительности сердца, исследуются в основном на органном уровне. Исследование приспособительных реакций, реализующихся при развитии сердечной недостаточности на системном уровне, как правило, ограничивается рамками периферической гемодинамики, в частности изучением изменений сосудистого тонуса и кровотока в различных органах и тканях. Между тем системный уровень компенсации, помимо вазомоторных реакций, включает адаптационные сдвиги дыхательного, гемического и тканевого компонентов транспорта кислорода, направленные на достижение соответствия между метаболическим запросом тканей и его энергетическим обеспечением при уменьшении МОК, т. е. предотвращение циркуляторной гипоксии. В связи с этим оксигенация организма не находится в прямой зависимости от объемной скорости кровотока. Расстройства кровообращения могут быть как компенсированы за счет функционального напряжения, так и усилены вследствие функциональной неполноценности других компонентов системы транспорта кислорода. Их состояние влияет на способность пациента переносить физическую нагрузку, модифицируя ее зависимость от главного фактора – производительности сердца. Возможно, поэтому и не наблюдается тесной корреляции между клиническими проявлениями ХСН и значениями показателей центральной гемодинамики. Но именно поэтому существует принципиальная возможность улучшения состояния больных с ХСН не путем воздействия на функцию миокарда, а стимуляцией экстракардиальных механизмов компенсации гемодинамических расстройств, препятствующих развитию нарушений оксигенации организма. Кроме того, по аналогии с основным направлением терапии ишемической болезни сердца соответствие уровня системного кровообращения кислородному запросу тканей может достигаться и за счет уменьшения потребности организма в кислороде. Последнее особенно важно для лечения больных с сердечной недостаточностью, развившейся на фоне гиперметаболических состояний – лихорадки, тиреотоксикоза, острого периода инфаркта миокарда (ИМ). В связи с тем что ХСН сопровождается активацией нейрогуморальных систем, интенсификация метаболизма может играть определенную роль в генезе клинических проявлений и этого патологического состояния вне зависимости от его причин.
   Изучение возможностей фармакологической модуляции компенсаторно-приспособительных реакций, возникающих в связи с ХСН, предполагает использование адекватных методов оценки медикаментозного воздействия. Наряду с анализом клинической симптоматики показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию сердца, оценка состояния больного должна включать определение соответствия уровня кровообращения и оксигенации метаболическим потребностям организма. Предназначенные для этой цели методические приемы применялись в лаборатории неотложной кардиологии НИИ кардиологии Минздрава РФ (Санкт-Петербург) при исследовании здоровых, больных ИБС вне обострения без клинической симптоматики ХСН и больных ИМ на этапах стационарной фазы реабилитации. Опубликованные ранее данные [8, 9] частично приводятся ниже в качестве иллюстрации возможностей комплексной оценки кислородного обеспечения организма, которые могут быть реализованы при исследовании больных с ХСН.   

Оценка МОК с учетом интенсивности обменных процессов
   
В клинической практике оценка минутной производительности сердца чаще всего осуществляется путем сопоставления величины СИ, полученной при исследовании больного, со средней величиной этого показателя у здоровых. Поскольку СИ представляет собой отношение МОК к площади поверхности тела исследуемого, данный подход позволяет исключить влияние индивидуальных антропометрических различий на величину объемной скорости кровотока. Однако при этом не в полной мере учитывается потребность организма в кровообращении, зависящая от уровня общего энергетического обмена. Между тем интенсивность обменных процессов является важнейшим фактором, определяющим индивидуальную величину МОК.
   Второй подход к оценке МОК основан на сопоставлении его фактической величины с величиной должного МОК для условий физиологического покоя. Последний рассчитывается как произведение должного МОК для условий основного обмена, вычисляемого по формуле Н. Н. Савицкого [10], на коэффициент 1,35 [11]. Отношение фактического МОК к должному для условий физиологического покоя – коэффициент резерва (КР), по некоторым данным, позволяет точнее, чем СИ, оценить
направление и величину индивидуальных изменений МОК. Однако в связи с тем что при расчете должного МОК используются усредненные значения основного обмена, определяемые по таблицам Гарриса-Бенедикта и Кестнера-Книппинга в зависимости только от пола, роста, возраста и массы тела исследуемого, без учета дополнительных факторов, влияющих на метаболизм, и этот подход позволяет лишь приблизительно судить о соответствии уровня кровообращения энергетическим потребностям организма конкретного больного.
   В некоторых работах оценка МОК производилась путем сопоставления его фактического значения с должной величиной, рассчитанной с учетом индивидуального энергетического обмена на основании результатов измерения потребления кислорода организмом больного в момент исследования гемодинамики [12, 13]. МОК для условий фактического обмена (МОКдфо) рассчитывается по формуле
   

ПО2 ґ ККф

МОКдфо = ----------------------------

АВРО2норм ґ ККнорм

  где ПО2 - потребление кислорода (в мл/мин), ККф - фактический калорический коэффициент кислорода (в кал/л), АВРО2норм - нормальная артериовенозная разница по кислороду (50 мл/л), ККнорм - нормальный калорический коэффициент кислорода (4,86 кал/л).
   Величина МОКдфо характеризует уровень кровообращения, необходимый для обеспечения фактического потребления кислорода только за счет деятельности сердца, без участия компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на увеличение артериовенозной разницы по кислороду. Теоретически сопоставление измеренного МОК с его расчетной величиной для условий фактического обмена позволяет составить наиболее точное представление о гемодинамическом обеспечении организма при состояниях, сопровождающихся интенсификацией обменных процессов.
   При сравнительной оценке трех перечисленных методических приемов были получены следующие данные. В группах здоровых и больных ИБС вне обострения без клинических признаков ХСН значения фактического МОК и его должных величин для условий физиологического покоя и фактического обмена существенно не различались, поэтому значения КР и МОК/МОКдфо были близки к 1,0. У больных ИМ должный МОК для условий физиологического покоя оказался меньше, чем должный МОК для условий фактического обмена, поэтому КР был больше, чем отношение МОК/МОКдфо. Причем это различие, наиболее выраженное в остром периоде заболевания, для которого характерна выраженная активация симпатико-адреналовой системы, сохранялось и на последующих этапах стационарной фазы реабилитации. В 78% наблюдений, при которых КР сохранялся в нормальных пределах, и в 22% наблюдений, при которых отмечалось повышение этого показателя, отношение МОК/МОКдфо было меньше 1,0, т. е. МОК оказался недостаточным для удовлетворения индивидуальных энергетических потребностей организма.
   Таким образом, величина МОК, соответствующая норме физиологического покоя и даже превышающая ее, нередко оказывается недостаточной для удовлетворения индивидуальных энергетических потребностей организма и поэтому не должна рассматриваться как доказательство гемодинамического благополучия. Сопоставление фактической величины МОК с должной для условий фактического обмена позволяет выявить несостоятельность кровообращения при нормодинамическом и гипердинамическом состоянии гемодинамики.
  
 Известно, что отклонения СИ от средней, принимаемой за норму, величины нередко отмечаются у здоровых, среди которых гипердинамический и гиподинамический типы кровообращения встречаются почти в половине случаев [14, 15]. У здоровых лиц, обследованных нами, повышение и снижение СИ отмечалось соответственно в 16 и 9% наблюдений. Исходя из этого, нельзя исключить, что у части больных, в том числе и страдающих ХСН, повышение и снижение СИ могут быть обусловлены причинами как патологического, так и физиологического характера.
   Различия производительности сердца, выявленные в 1-е сутки ИМ, имели довольно стойкий характер и сохранялись до окончания стационарной фазы реабилитации. Клинические симптомы застойной сердечной недостаточности чаще выявлялись у больных со сниженным СИ, однако они не были редким явлением и у больных с нормальным СИ, а также отмечались у отдельных пациентов с повышенным СИ. У 23% больных с повышенным СИ в 1-е сутки ИМ отношение МОК/МОКдфо было больше 1,0 на всех этапах наблюдения. Причем у этих пациентов не было выявлено ни патологии органов внешнего дыхания, ни анемии, которые являются основными причинами приспособительного увеличения сердечного выброса. Эти наблюдения позволили высказать предположение о том, что повышение потребности в кровоснабжении и как следствие этого формирование гипердинамического типа гемодинамики у части больных может быть объяснено не только интенсификацией метаболизма, но и индивидуальными особенностями кислородного обеспечения, не связанными с воздействием каких-либо патологических факторов. Поскольку стабильное снижение СИ далеко не во всех случаях сопровождалось симптоматикой сердечной недостаточности, нельзя исключить, что и гиподинамический тип гемодинамики у части больных формируется вследствие уменьшения потребности в кровоснабжении, которое в свою очередь также может быть обусловлено физиологическими особенностями кислородного обеспечения.
   Под индивидуальными особенностями кислородного обеспечения организма, которые могут повлиять на потребность в кровоснабжении и величину МОК, подразумеваются прежде всего лежащие в пределах физиологической нормы отклонения тканевой экстракции кислорода от среднего значения. При низкой экстракции кислорода тканями необходимый объем его потребления должен достигаться увеличением МОК, высокая тканевая экстракция кислорода позволяет обеспечить тот же объем его потребления при малом сердечном выбросе. Поскольку при расчете МОКдфо учитывается средняя, принимаемая за норму, артериовенозная разница по кислороду, у лиц с низкой тканевой экстракцией кислорода отношение МОК/МОКдфо будет повышено, а у лиц с высокой тканевой экстракцией кислорода – снижено. Кроме того, величину отношения МОК/МОКдфо целесообразно оценивать с учетом содержания кислорода в артериальной крови, снижение которого должно компенсироваться увеличением МОК, а повышение позволяет удовлетворить метаболические потребности организма при его субнормальных значениях.
   Анализ полученных данных позволил прийти к выводу, что показатель МОК/МОКдфо позволяет точнее, чем СИ и КР, оценить состояние кровообращения, однако для объективной оценки гемодинамики и обоснования показаний к фармакологической коррекции МОК необходимо учитывать функциональные характеристики других компонентов системы транспорта кислорода.    

Оценка кислородного обеспечения организма
   
Транспорт кислорода кровью зависит от его содержания в артериальной крови, величины МОК, содержания гемоглобина в крови и его насыщения кислородом. Для оценки оксигенации организма необходимо рассчитывать индекс транспорта кислорода (ИТК), индекс потребления кислорода (ИПК), а также коэффициент тканевой экстракции кислорода (КТЭК), который представляет собой отношение ИПК к ИТК. В связи с тем что многократное получение проб артериальной крови сопряжено с возрастающим риском осложнений пункции артерии и вызывает негативную реакцию больного, при динамическом контроле кислородного транспорта исследуется артериализированная капиллярная кровь, которая по своему газовому составу близка к артериальной. Артериализация капиллярной крови производится путем прогревания пальца исследуемого в воде 500С в течение 3 мин перед взятием пробы.
   Уменьшение МОК, представляя собой основу циркуляторной гипоксии, не является ее безусловным признаком, так как функциональное напряжение периферического звена системы транспорта кислорода позволяет компенсировать снижение его доставки. У некоторых из обследованных нами больных с выраженным уменьшением МОК КТЭК достигал 70% и более, т. е. в 3 раза превосходил нормальную величину. Вместе с тем очевидно
, что возможности данного компенсаторно-приспособительного механизма не безграничны. Критическим уровнем снижения доставки кислорода, по-видимому, следует считать такую величину ИТК, при достижении которой уменьшается ИПК, т.е. снижается интенсивность аэробного метаболизма.
   Для выяснения значения ИТК, при котором происходит срыв механизмов адаптации, у больных ИМ в динамике стационарной фазы реабилитации было проведено около 500 измерений показателей транспорта кислорода. Сравнительная оценка средних значений ИПК в 6 диапазонах изменений доставки кислорода не выявила достоверных различий между ними при ИТК более 300 мл/мин.мл. В диапазоне ИТК 200–300 мл/мин.мл величина ИПК была достоверно меньше, чем в диапазонах ИТК более 400 мл/мин.мл, а при снижении ИТК до значений менее 200 мл/мин.мл величина ИПК резко уменьшалась и становилась достоверно меньше, чем во всех других диапазонах. КТЭК достоверно возрастал от диапазона к диапазону по мере снижения ИПК до 200 мл/мин.мл. Дальнейшее снижение ИТК уже не сопровождалось статистически значимым увеличением КТЭК (табл. 1). Отрицательная корреляционная связь между ИТК и КТЭК становилась недостоверной при снижении доставки кислорода до величин менее 300 мл/мин.мл, а положительная корреляционная связь между ИПК и КТЭК
исчезала при снижении ИТК до величины менее 200 мл/мин.мл (табл. 2).
   Таким образом, снижение доставки кислорода до 300 мл/мин.мл уже не сопровождалось адекватным усилением его тканевой экстракции и приводило к уменьшению потребления кислорода организмом. При более выраженном снижении ИТК наблюдалось отчетливое замедление прироста КТЭК и резкое падение ИПК. Полученные результаты согласуются с данными K.Shibutani и соавт. [16], которые отмечали возникновение прямой связи между доставкой и потреблением кислорода при снижении ИТК до 330 мл/мин.мл. Вместе с тем у больных с септическим шоком и респираторным дистресс-синдромом, т.е. при патологических состояниях, сопровождающихся выраженной интенсификацией тканевого метаболизма, зависимость потребления кислорода от его доставки отмечалась и при более высоких значениях ИТК [17, 18]. Очевидно, критический уровень доставки кислорода определяется индивидуальными особенностями конкретного больного, в частности интенсивностью обменных процессов и активностью компенсаторно-приспособительных механизмов. Однако для решения практических задач (например, оценки состояния и эффективности лечения больного с ХСН) снижение ИТК до 300 мл/мин.мл следует рассматривать как предел, при достижении которого в большинстве случаев наступает срыв адаптационных реакций.
   Сравнение основных показателей оксигенации организма у больных ИМ с различными типами кровообращения на этапах стационарной фазы реабилитации выявило существенные различия между ними по доставке кислорода, что, однако, сочеталось с отсутствием разницы по его потреблению в связи с компенсаторным усилением тканевой экстракции кислорода у пациентов с гиподинамическим типом гемодинамики. Таким образом, поддержание одинакового уровня энергетического обмена может достигаться различными путями: при гипердинамическом типе гемодинамики – за счет активизации циркуляторного компонента системы транспорта кислорода, а при гиподинамическом типе гемодинамики – за счет функционального напряжения других звеньев системы, обеспечивающего увеличение артериовенозной разницы по кислороду.
   У больных с гипердинамическим типом гемодинамики и стойким повышением МОК/МОКдфо ИПК не отличался от его величины у здоровых, а КТЭК был снижен. Эти данные позволяют полагать, что формирование гипердинамического типа гемодинамики у части больных обусловлено недостаточной экстракцией кислорода тканями, которая является их физиологической особенностью. Не исключено, что и усиление тканевой экстракции кислорода, характерное для больных с гиподинамическим типом
кровообращения, в ряде случаев представляет собой не следствие, а причину уменьшения МОК, т. е. механизм, позволяющий экономить ресурсы нормально функционирующей системы кровообращения. Данные литературы о значительном увеличении частоты гиподинамического типа гемодинамики у спортсменов [19] согласуются с этим предположением.
   Распределение функциональной нагрузки между звеньями системы транспорта кислорода, находящимися в тесной взаимосвязи, зависит как от воздействия патологических факторов, так и от физиологических особенностей индивида. Отклонение показателей, характеризующих функциональное состояние того или иного звена системы транспорта кислорода от средней ("нормальной") величины, может быть связано с его повреждением или компенсаторной активизацией, а также обусловлено индивидуальными особенностями системы, не выходящими за рамки физиологической нормы. Однозначное суждение о причинах функциональных сдвигов компонентов системы у конкретного больного возможно лишь при их значительной выраженности, что на практике встречается относительно редко. Для объективной оценки оксигенации в условиях клиники наряду с характеристиками функционального состояния отдельных звеньев системы и их изменениями в процессе лечения целесообразно использовать интегральный показатель кислородного обеспечения, позволяющий определить, в какой степени и каким образом удовлетворяются индивидуальные метаболические потребности организма больного.   

Количественная оценка циркуляторной гипоксии
   
На основе определения реального МОК и должного МОК для условий фактического обмена, содержания кислорода в артериализированной капиллярной крови и показателей кислотно-основного состояния предлагается [20] рассчитывать коэффициент кислородного обеспечения организма (ККО) по следующей формуле
   ККО = CаО
2/СаО2д · МОК/МОКдфо · (SB + BE)/ (SB + BE)д,
   где СаО
2 – содержание кислорода в артериализированной капиллярной крови; СаО2д – должное содержание кислорода в артериализированной капиллярной крови (20 мл/100 мл); МОК – реальный минутный объем кровообращения (в л/мин); МОКдфо – должный минутный объем кровообращения для условий фактического обмена (в л/мин); (SB + BE) - алгебраическая сумма фактических значений стандартного бикарбоната и сдвига буферных оснований в артериализированной капиллярной крови (в мэкв/л); (SB + BE)д - алгебраическая сумма должных значений стандартного бикарбоната и сдвига буферных оснований в артериализированной капиллярной крови (24 мэкв/л).
   ККО позволяет оценить соответствие доставки кислорода индивидуальным метаболическим потребностям организма. Составляющие формулы дают возможность раздельно охарактеризовать функцию гемического (по СаО2/СаО2д), гемодинамического (по МОК/МОКдфо) компонентов системы транспорта кислорода и удовлетворения потребности организма в кислороде (по (SB + BE)/(SB + BE)д). Поскольку при расчете СаО2 учитывается насыщение крови кислородом и напряжение кислорода в крови, этот показатель характеризует функцию внешнего дыхания как компонента системы транспорта кислорода. Все составляющие формулы и величина ККО при условии нормального состояния кислородного обеспечения организма должны быть близки к 1,0.
   При исследовании контрольной группы 32 здоровых были получены следующие значения входящих в расчетную формулу показателей и ККО (М±m): СаО
2/СаО2д = 0,98 ± 0,009; МОК/МОКдфо = 1,01 ± 0,03; (SB + BE)/(SB + BE)д = 0,99 ± 0,002; ККО = 0,98 ± 0,03. Среднеквадратичное отклонение (s) ККО составило 0,15. Это позволяет считать нормальными значения ККО, лежащие в пределах от 0,85 до 1,15. Величина ККО менее 0,85 свидетельствует о гипоксии. Повышение ККО до значений более 1,15 может быть обусловлено гипердинамическим состоянием кровообращения, гипергемоглобинемией, алкалозом. Обеспечение организма кислородом при этом не страдает. Возможность диагностики циркуляторной гипоксии по величине ККО ограничивается применением ощелачивающих средств, непосредственно влияющих на показатели кислотно-основного состояния. Оценка циркуляторной гипоксии по степени снижения ККО представлена в таблице 3 .
   Формула расчета
ККО предполагает равное влияние ее составляющих на степень циркуляторной гипоксии. Это облегчает интерпретацию и практическое применение результатов расчетов. Однако в реальных условиях взаимоотношения между компонентами системы транспорта кислорода, его потреблением и метаболическими потребностями организма более сложны. В связи с этим при оценке степени гипоксии по величине ККО целесообразно учитывать и значения других показателей кислородного обеспечения организма. Ниже приведены несколько примеров практического применения ККО в комплексе с основными показателями центральной гемодинамики и другими параметрами кислородного обеспечения организма для оценки состояния больных с наличием и отсутствием клинических признаков сердечной недостаточности.
   Больной Т. (5-е сутки ИМ). Симптомов застойной сердечной недостаточности нет, но имеются цианоз губ и небольшая одышка при физической нагрузке. Показатели центральной гемодинамики: ударный индекс (УИ) 31 мл/мл (умеренное снижение), фракция выброса левого желудочка (ФВ) 48%, СИ 2,60 л/мин.мл (в пределах нормы). При исследовании кислородного обеспечения организма получены следующие данные: ИПК – 155 мл/мин.мл, ИТК – 433 мл/мин.мл, КТЭК – 35,8%, МОК/МОКдфо – 0,81, СаО2/СаО2д – 0,83, (SB+BE)/(SB+BE)д – 0,88, ККО – 0,
59. В данном случае у больного с нормодинамическим типом кровообращения величина МОК не соответствует потребностям организма. Неполноценность гемодинамического компонента транспорта кислорода усугубляется недостаточностью гемического компонента. Несмотря на усиление тканевой экстракции кислорода, это приводит к развитию метаболических расстройств. Величина ККО соответствует выраженной степени циркуляторной гипоксии.
   Больной Ж. (7-е сутки ИМ). Клинические признаки застойной сердечной недостаточности отсутствуют. Занятия лечебной физкультурой переносит хорошо, одышки и тахикардии при умеренной физической нагрузке не возникает. Показатели центральной гемодинамики снижены: УИ 29,7 мл/мл, ФВ 38%, СИ 1,96 л/мин.мл. При исследовании кислородного обеспечения организма получены следующие данные: ИПК – 105 мл/мин.мл, ИТК – 373 мл/мин.мл, КТЭК – 28,2%, МОК/МОКдфо – 0,82, СаО
2/СаО2д – 0,96, (SB+BE)/(SB+BE)д –1,03, ККО – 0,81. В данном случае у больного с выраженным снижением МОК тканевая экстракция кислорода была увеличена незначительно. В связи с этим отмечалось низкое потребление кислорода, которое, однако, не сопровождалось развитием метаболических расстройств. Величина ККО соответствовала умеренной степени циркуляторной гипоксии. Основным фактором, препятствующим развитию гипоксии, по-видимому, было уменьшение потребности организма в кислороде.
   Больной Т. (3-и сутки ИМ). Симптомы застойной сердечной недостаточности отсутствуют. Во время физической нагрузки возникает чувство нехватки воздуха. Показатели центральной гемодинамики повышены: УИ 57,5 мл/мл, ФВ 58%, СИ 4,36 л/мин.мл. При исследовании кислородного обеспечения организма получены следующие данные: ИПК – 150 мл/мин.мл, ИТК – 731 мл/мин.мл, КТЭК – 20,5%, МОК/МОКдфо – 1,18, СаО
2/СаО2д – 0,84, (SB+BE)/(SB+BE)д – 0,75, ККО – 0,74. В данном случае у больного с гипердинамическим типом кровообращения в связи с недостаточностью гемического компонента системы транспорта кислорода и его низкой тканевой экстракцией повышение МОК оказывается недостаточным для удовлетворения метаболических потребностей организма и развивается циркуляторная гипоксия умеренной степени.
   Применение предложенного способа количественной оценки циркуляторной гипоксии в клинической практике показало, что величина ККО в целом и значения отдельных составляющих его расчетной формулы позволяют оценить степень гипоксии и составить представление о механизмах ее развития в каждом конкретном случае. В сочетании с другими показателями кислородного обеспечения организма ККО может с успехом использоваться для выбора и контроля эффективности лечения больных с нарушениями центральной гемодинамики.   

Повышение резистентности тканей к гипоксии как направление терапии ХСН
   
В поисках новых средств лечения ХСН, возможно, стоит обратиться к хорошо забытым старым лекарственным соединениям, которые активно исследовались (главным образом фармакологами) в 70–80-х годах и в литературе именовались расплывчатым термином "антигипоксанты". Действие антигипоксантов направлено на коррекцию негативных последствий уменьшения
доставки кислорода к тканям или нарушений его утилизации, в результате чего предотвращается развитие или уменьшается выраженность внутриклеточного энергодефицита, что препятствует снижению функциональной активности клеток.
   К антигипоксантам прямого действия относятся натрия оксибутират, гутимин, олифен, амтизол, фосфокреатин и др. Их применение в терапевтической клинике в основном ограничивалось состояниями, обусловленными острой ишемией или гипоксией (мозговой инсульт, инфаркт миокарда, крупозная пневмония). Между тем опыт нашей работы с некоторыми препаратами, повышающими устойчивость тканей к гипоксии, позволяет считать перспективным их применение для лечения больных с ХСН [21–24]. Естественно, эти лекарственные соединения следует относить к категории вспомогательных средств лечения ХСН. Они могут применяться лишь в дополнение к препаратам первой линии. Большинство антигипоксантов прямого действия не предназначено для проведения продолжительной терапии. Сфера их клинического применения – выведение больного с ХСН из состояния декомпенсации. Однако повторные курсы лечения этими препаратами в амбулаторных условиях могут способствовать сокращению частоты и продолжительности госпитализаций больных с ХСН.
   К антигипоксантам непрямого действия относят широкий круг лекарственных препаратов разных фармакологических классов, для которых повышение резистентности тканей к гипоксии не является основным эффектом. Определенное антигипоксическое действие, безусловно, оказывают и нейрогормональные модуляторы. Ведущей
причиной положительного влияния нейрогуморальной блокады на прогноз больных с ХСН считается торможение процесса сердечно-сосудистого ремоделирования. Вместе с тем очевидно, что воздействие на нейрогуморальные системы не может не сказаться на функционировании механизмов экстракардиальной компенсации расстройств гемодинамики. Эти влияния, которые, по-видимому, играют определенную роль в улучшении прогноза и качества жизни больных, до настоящего времени подробно не изучались.
   В соответствии с современной концепцией патогенеза ХСН комплекс количественных критериев, необходимых для объективной оценки состояния больного, должен включать результаты исследования внутрисердечной, центральной гемодинамики и кислородного обеспечения организма. Применение общепринятых методов исследования и изложенных выше методических приемов для наблюдения за больными в процессе лечения может расширить представления о механизмах терапевтического действия фармакологических средств с доказанной эффективностью и выявить новые классы лекарственных препаратов, не оказывающих прямое влияние на состояние кровообращения, но препятствующих развитию циркуляторной гипоксии.

Литература
1. Bonneaux L., Barendregt J.J., Meetr K. et al. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart failure: future rise of heart failure//Am J Public Health 1994; 84: 20-8.
2. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца? (Сообщение 1)//Кардиология 1993; 12: 6-14.
3. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время
b-адреноблокаторов//Кардиология 1998; 12: 4-11.
4. Ю.Н.Беленков, Ф.Т.Агеев, В.Ю.Мареев Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность//Сердечная недостаточность 2000; 2: 40-4.
5. Franci
osa J.A., Park M., Levine T.B. Lack correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure//Am J Cardiol 1981; 47: 33-9.
6. Davies S.W., Fussel A.L., Jordan S.L. et al. Abnormal diastolic filling patterns in chronic heart failure-relationship to exercise capacity//Eur Heart J 1992; 13: 749-57.
7. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности//Кардиология 1995; 11: 4-12.
8. Перепеч Н.Б. К оценке минутного объема кровообращения у больных инфарктом миокарда//Физиология человека 1992; 3: 71-6.
9. Перепеч Н.Б., Острецова И.Н. Механизмы циркуляторной гипоксии при инфаркте миокарда//Физиология человека 1994; 4: 88-94.
10. Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики.- 3-е изд. Л., 1974; 311с.
11. Звонарев Г.П. Пределы нормальных колебаний гемодинамических показателей у молодых людей//Воен.-мед. журн. 1974; 6: 60-2.
12. Винницкая Р.С. Дыхание при врожденных пороках сердца. М.: Медицина, 1970; 204с.
13. Голиков А.П., Рябинин В.А., Майоров Н.И. Оценка функции сердца при инфаркте миокарда с учетом энергетического обмена//Врач. дело. 1980; 6: 54-8.
14. Дзизинский А.А., Черняк Б.А., Куклин С.Г. и др. Толерантность к физической нагрузке и особенности ее гемодинамического обеспечения у здоровых людей в зависимости от типа гемодинамики//Кардиология 1984; 2: 68-72.
15. Шхвацабая И.К., Константинов Е.Н., Гундарев И.А. О новом подходе к пониманию гемодинамической нормы//Кардиология
1981; 3: 10-4.
16. Shibutani K., Komatsu T., Kubal K. et al. Critical level of oxygen delivery in anesthetized man//Crit Care Med 1983; 11: 640-3.
17. Gilbert E.M., Haupt M.T., Mandanas R.I. et al. The effect of fluid loading blood transfusion and catecholamine infusion on oxygen delivery and consumption in patients with sepsis//Am Rev Respir Dis 1986; 134: 873-8.
18. Mohsenifar Z., Goldbach P., Tashkin D.P. et al. Relationship between O2 delivery and O2 consumption in adult respiratory distress syndrome//Chest 1983; 84: 267-71.
19. Полунина Е.Л. Типы кровообращения в оценке функционального состояния сердца спортсменов: Автореф. дис. …канд. мед. наук–Л., 1989.
20. Перепеч Н.Б. Способ оценки кислородного обеспечения организма.-Патент № 2064186 от 20.07.96.
21. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца – первые результаты и перспективы клинического применения//Международные медицинские обзоры 1993; 4: 328-33.
22. Недошивин А.О., Перепеч Н.Б. Применение неотона (экзогенного фосфокреатина) в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности//Клин. медицина 1996; 6: 45-8.
23. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности//Клин. медицина 1999; 3: 4
1-3.
24. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Опыт лечения цитопротекторами больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью//Российский национальный конгресс кардиологов. Тезисы докладов. М., 2000; 217.



В начало
/media/heart/01_02/74.shtml :: Sunday, 29-Jul-2001 20:14:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster