Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 4/2001 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

Новый век–эра применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии


В.Ю. Мареев

НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва

Резюме
Наступление нового века и бурный прогресс теоретических (прежде всего) генетических исследований предполагает серьезное обновление терапевтических подходов в кардиологии. Однако, созданные 30 лет назад и внедренные в клиническую практику 25 лет назад как гипотензивные препараты с вазодилатирующим эффектом, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) продолжают удивлять и остаются самыми востребованными препаратами в кардиологии. Обладающие свойствами не просто блокировать активность РААС и нарушать образование ангиотензина II, а оказывающие сбалансированное нейромодулирующее действие, нормализующее баланс различных по своим эффектам нейрогормональных систем, эти препараты (каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, периндоприл) стали основными средствами лечения артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и почечной недостаточности. ИАПФ доказали свои преимущества в прямых сравнениях с другими блокаторами нейрогормонов (например, с антагонистами рецепторов к ангиотензину II). Однако результаты последних завершившихся (НОРЕ, PROGRESS) и продолжающихся (EUROPA) исследований открывают новые перспективы ИАПФ в лечении и профилактике ишемической болезни сердца и мозговых инсультов. Это позволяет быть уверенным, что и новый век будет продолжать именоваться эрой ИАПФ и практикующих врачей ждет успешная работа с этими лекарствами.

Summary
The dawning of the new age and a rapid progress in theoretical (chiefly) genetic researches presume that therapeutical approaches in cardiology have been updated. However, both antihypertensive agents having a vasodilating effect and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, which were both designed 30 years ago and introduced into clinical practice 25 years ago, continue to be a surprise and remain the drugs of choice in cardiology. These agents (captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, fosinopril, perindopril) which are able not only to block the renin-angiotensin-aldesterone system and to impair the formation of angiotensin II, but also to exert a balanced neuromodulating action that normalizes the balance of the neurohormonal systems varying in their effects have become the drugs of choice in the treatment of essential hypertension, chronic heart failure, acute myocardial infarction, and renal failure. ACE inhibitors have shown their advantages when directly compared with other neurohormone blockers (such as, angiotensin II receptor antagonists). However, the results of recent completed (HOPE, PROGESS) and continued (EUROPA) studies open up opportunities for ACE inhibitors in the treatment and prevention of coronary heart disease and stroke. This allows one to be sure that the new century will be still called an era of ACE inhibitors and successful work with these drugs awaits practitioners.


  Наступление нового века заставило человечество критически посмотреть на достижения века минувшего и оценить перспективы принципиально новых достижений в различных областях знаний. Не исключение и медицина, в том числе и кардиология. Практически завершенная расшифровка генома человека ставит вопросы о появлении и внедрении в практику уникальных принципиально новых индивидуализированных способов лечения больных, связанных с коррекцией генных нарушений, явившихся причиной болезни. Однако наряду со светлым будущим имеется и вполне реальное настоящее, которое также требует тщательной оценки. Для лечения большинства кардиологических больных и для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) особенно символом успешного лечения в последней четверти XX века стали препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Попробуем коротко проанализировать причины их ошеломляющих успехов и представить себе их перспективы и место в лечении кардиологических пациентов в новом XXI веке.
   В 2001 г. ИАПФ отмечают сразу несколько юбилейных дат:
   30 лет назад (1971 г.) был выделен из яда змеи жарараки первый ИАПФ тепротид.
   25 лет назад (апрель 1976 г.) была опубликована первая статья об успешном применении орального ИАПФ каптоприла в лечении больных с артериальной гипертонией (АГ).
   20 лет назад начались первые исследования ИАПФ в России. 10 лет назад с легкой руки E.Braunwald ИАПФ стали называть "краеугольным камнем" лечения ХСН, подразумевая при этом и другую сердечно-сосудистую патологию
   В чем же особенность ИАПФ, позволяющая им столь долго удерживать лидирующие позиции в кардиологии?
    1. Они создавались как класс гипотензивных препаратов с периферическим сосудорасширяющим действием. Учитывая важную роль некоторых прессорных агентов, в частности ангиотензина II, казалось логичным нарушить его действие и тем самым достичь вазодилатации и снижения артериального давления (АД). Очень важно помнить, что в начале 70-х годов исследовались два возможных пути влияния на ангиотензин II – это блокада его действия антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА) и блокада его образования с помощью применения ИАПФ. Исторически первым было применение пептидного неселективного АРА сарапазина и лишь позже в клинике был использован первый ИАПФ тепротид. Поэтому представление о том, что создание АРА это достижение 70-х годов XX века – ошибка. Оба упомянутых препарата не прижились в клинической практике из-за внутривенного пути введения, короткого периода полураспада, высокой токсичности (для тепротида) и возможности парадоксальной ни гипо-, а гипертензивной реакции у 15% больных (для саралазина). Однако период между первой пробой пера и созданием реально эффективного препарата для ИАПФ занял лишь 4 года. В 1975 г. D.Cushman и M.Ondetti в лабораториях фирмы "Squibb" синтезировали первый оральный препарат этой группы, буквально "перевернувший" кардиологию, – каптоприл. Для АРА этот же период растянулся на два десятилетия.
   2. Как уже упоминалось выше, каптоприл, а затем эналаприл, первые препараты класса ИАПФ, вначале сравнивались с другими сосудорасширяющими средствами в лечении АГ и ХСН. Однако к середине 80-х годов стало ясно, что они имеют серьезные преимущества перед всеми препаратами сравнения по клинической эффективности и влиянию на прогноз декомпенсированных больных. В ставшем классическим многоцентровом исследовании V-HeFT II было убедительно доказано, что ИАПФ эналаприл имеет достоверные преимущества перед прямыми вазодилататорами (комбинацией нитратов и гидралазина) по влиянию на прогноз декомпенсированных больных (J.Cohn et а1., 1987). Причем гемодинамически ИАПФ не превосходили сосудорасширяющие препараты других групп, что было убедительно доказано также в середине 80-х годов (В.Ю.Марсов и др., 1985). Для объяснения высокой эффективности ИАПФ была создана нейрогормональная теория развития и прогрессирования ХСН, схематично представленная на рис. 1. Тщательные исследования доказали, что избыточная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАСС) приводит не только к задержке натрия и воды в организме, но и к изменениям непосредственно органов-мишеней – сердца, почек, мозга и периферических сосудов. Как видно, применение ИАПФ позволяет блокировать такие негативные процессы в сердце больного, как гипертрофию левого желудочка, ишемию, фиброз, апоптоз, аритмогенные эффекты, т.е. ремоделирование сердца. Теория нашла свое полное подтверждение в результатах практических исследований. Как при ХСН, так и после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) такие ИАПФ, как каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, трандапоприл, убедительно доказали способность снижать риск смерти пациентов с декомпенсацией. Уникальной особенностью программы исследований с ИАПФ за 20 лет стал тот факт, что практически все исследования завершились успехом. Сегодня рекомендации по применению ИАПФ у больных с ХСН и после OИM предельно просты – эти препараты показаны всем больным независимо от стадии болезни и этиологии (если речь идет о ХСН).
Рис. 1. Схема нейрогормональной модели патогенеза ХСН.

Рис. 2. Основные нейрогормональные блокаторы при ХСН.

Рис. 3. Роль (баланс) нейрогормонов в патогенезе ХСН.

Рис. 4. Обратная корреляция между толщиной стенок ЛЖ и степенью их уменьшения при лечении эналаприлом больных с ХСН.

   3. Однако в 90-е годы понимание роли различных нейрогормональных систем в патогенезе развития сердечно-сосудистых заболеваний существенным образом дополнилось и изменилось. Казалось бы, если схема, приведенная на рис. 1, верна, возможно попробовать блокировать РААС на разных уровнях и не только блокируя АПФ. Например, используя новую генерацию селективных антагонистов рецепторов к ангиотензину II первого типа, возможно достигать более полной степени блокады РААС. Мы подробно обсуждали этот вопрос в журнале "Сердечная недостаточность" (В.Ю.Мареев, 2000). Однако оконченные к настоящему времени исследования показали, что АРА по крайней мере не превосходят ИАПФ по влиянию на прогноз больных с ХСН и уступают в блокировании процессов ремоделирования органов-мишеней. По образному выражению B.Pitt (1999): "ИАПФ остались царем горы в лечении ХСН".
   4. Эксплуатация нейрогормональной теории развития сердечно-сосудистых заболеваний и бурный успех ИАПФ стимулировали поиски других нейрогормональных модуляторов. В последние годы практически все нейрогормоны, оказывающие вазоконстрикторное, антидиуретическое и пролиферативное действие, получили специфические блокаторы. Казалось, что успех не за горами. Однако, как оказалось, что не все так просто. На рис. 2 показаны некоторые подходы к блокаде нейрогормональных систем, которые были использованы в клинической практике. Как видно, кроме b-адреноблокаторов (БАБ), имеющих синергистическое с ИАПФ действие, блокаторы других нейрогормональных систем оказались неэффективными. Это касается антагонистов эндотелина и блокаторов одного из основных провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли a. Исследования с другими препаратами были прекращены весной 2001 г. досрочно "из-за невозможности достигнуть положительного результата". Не увенчалось успехом и применение ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), которая, разрушая натрийуретические пептиды, ослабляет их защитное диуретическое и вазодилатирующее действие. Получается, что чрезмерная эксплуатация нейрогормональной теории и бесконечное исследование все новых нейрогормональных блокаторов не гарантируют успеха в лечении.
   5. Для объяснения этой ситуации и преимуществ ИАПФ перед АРА необходимо посмотреть на схему на рис. 3. Сегодня правильнее говорить не о чрезмерной активации каких-то нейрогормональных систем, даже столь мощных как РААС или симпатоадреналовая система (САС), а о балансе разных по направлению своего действия факторов. Как видно, в норме в организме существует баланс двух групп нейрогормональных факторов – вазоконстрикторных, антидиуретических и вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование органов. К ним прежде всего относятся уже упоминавшиеся РААС, САС, а также эндотелии, вазопрессин и цитокины. Противостоят им системы защитные, вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные, защищающие органы-мишени от ремоделирования. К ним относятся оксид азота (или эндотелиальный расслабляющий фактор – ЭДРФ), натрийуретические пептиды – предсердный, мозговой и Ц-концевой [(ПНП, МНП, ЦНП), брадикинин, простациклин и эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭГПФ)]. Как видно на рис. 3, при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний, в частности при АГ, ХСН и ОИМ, весы наклонены в левую сторону и подобный дисбаланс нейрогормонов поддерживает прогрессирование болезни. Для успешной терапии необходимо восстановить нормальный баланс нейрогормонов. С этой точки зрения действие ИАПФ выглядит оптимальным: эти препараты снимают излишнюю нагрузку с левой чаши весов, блокируя РААС, частично САС, а некоторые препараты (фозиноприл) и эндотелии и одновременно усиливают защитное действие брадикинина, простациклина и оксида азота. Таким образом, ИАПФ правильнее называть не блокаторами РААС, а нейрогормональными модуляторами, тонко восстанавливающими нормальный баланс гормонов.
   6. Благодаря своему уникальному механизму действия ИАПФ способны не только лечить болезнь (устранять симптомы ХСН – одышку, отеки, снижать АД и т.п.), но и останавливать прогрессирование болезни и даже приводить к обратному развитию ремоделирования органов. Таких исследований было выполнено достаточно много. Для иллюстрации оптимального "органсохраняющего" действия ИАПФ хочется привести результаты влияния эналаприла на толщину стенок левого желудочка (ЛЖ) в процессе лечения больных с ХСН, полученные с помощью метода МР-томографии в исследованиях сотрудницы нашей группы Я.А.Орловой (1997). Как видно на рис. 4, динамика толщины межжелудочковой перегородки (ДТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ДТЗСЛЖ) при лечении эналаприлом находились с достоверной обратной корреляционной зависимости от их исходной толщины. На рис.4 отмечено стрелками как бы "стремление" стенок сердца к нормальной толщине 10 мм, представленной вертикальными линиями. При исходной толщине стенок менее 10 мм, т.е. при перерастяжении камер сердца, их толщина увеличивалась (за счет уменьшения объема ЛЖ) и, наоборот, при гипертрофии миокарда происходило уменьшение толщины стенок сердца. Подобное корригирующее действие и обеспечивает ИАПФ, единственное, из применяемых сегодня классов лекарственных средств, успех в лечении такой различной патологии, как АГ, ХСН, OHM, почечная недостаточность.
   7. Естественно столь уникальные механизмы действия и свойства ИАПФ позволили предположить, что потенциал этих препаратов не исчерпан. Еще в ранних исследованиях у больных после OИM было показано, что каптоприл и эналаприл на 23–25% снижали риск повторных инфарктов. Подобное действие могло быть связано с их влиянием на эндотелий сосудов и прогрессирование атеросклероза. Сегодня имеются доказательства, что некоторые ИАПФ (в частности, квинаприл) могут положительно влиять на эндотелиальную функцию и клинические проявления ишемической болезни сердца (ИБС). Сами по себе эти находки открывали возможности новых исследований с ИАПФ, но мы уже располагаем результатами двух крупных исследований, полностью соответствующих принципам медицины, основанной на доказательствах, полученными в начале третьего тысячелетия.
   Первым из таких исследований необходимо упомянуть протокол НОРЕ, включивший 9297 пациентов старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и не имевших ни одного из явных показаний к применению ИАПФ – ни ХСН, ни дисфункции ЛЖ, ни OИM, ни выраженной АГ. В течение 5 лет двойным слепым методом пациенты лечились ИАПАФ рамиприлом (10 мг/сут) в сравнении с плацебо. В итоге практически профилактическое назначение ИАПФ оказалось крайне успешным.
   Риск первичной точки, включавшей ОИМ+инсульт+смерть от сердечно-сосудистых причин при лечении рамиприлом снизился достоверно на 22%. Кроме того, риск общей смертности уменьшился на 16%, ОИМ – на 20% и инсульта – на 32%, а кроме того, снизился и риск развития ХСН на 23% и диабета на 31%. Учитывая, что средний уровень АД в исследовании НОРЕ был нормальным (138,5±78,9 мм рт. ст), минимальное его снижение (на 2,19 и 3,14 мм рт. ст. соответственно) никак не могло объяснить великолепных результатов применения рамиприла.
   Вторым исследованием, заслуживающим пристального внимания, явился протокол PROGRESS, завершенный в 2001 г. В этом исследовании 6105 пациентов с инсультом или транзиторным нарушением мозгового кровообращения в анамнезе лечились ИАПФ периндоприлом 4 мг (и его комбинацией с диуретиком индапамидом 2,5 мг) в сравнении с плацебо. Первичной точкой этого исследования было повторное нарушение мозгового кровообращения, что не имеет аналогов. Периндоприл был выбран как достаточно "мягкий" препарат, редко вызывающий гипотонию первой дозы и не нарушающий кровообращения в мозговых сосудах. И это исследование завершилось полным успехом: риск инсульта снижался на 28%, а комбинированной конечной точки (смерть+OИM+инсульт) на 26%. Очень важно, что даже у тех, у кого развился инсульт, периндоприл на 1/3 снизил частоту деменции и на 25% число пациентов, нуждающихся в уходе.
   После окончания этих двух исследований мы можем подтвердить, что потенциал ИАПФ отнюдь не исчерпан и три важнейших новых показания к их применению станут предметом исследований в ближайшие годы: это лечение ИБС (в этом направлении проводится крупномасштабное исследование EUROPA с периндоприлом), профилактика и лечение инсультов и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому мы можем с уверенностью подтвердить, что и XXI век остается эрой ИАПФ.



В начало
/media/heart/01_04/149.shtml :: Wednesday, 03-Oct-2001 21:01:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster