Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 4/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Динамика активности ангиотензинпревращающего фермента плазмы крови под действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с хронической сердечной недостаточностью


В.И.Маколкин, Е.П.Голикова

Кафедра внутренних болезней №1 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Резюме
Актуальность. Исследование динамики активности АПФ под действием ингибиторов АПФ у больных с сердечной недостаточностью может способствовать лучшему пониманию механизма действия этих препаратов. Цель работы. Изучение динамики активности АПФ под влиянием продолжительного лечения ингибиторами АПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью. Материалы и методы. Обследовано 52 пациента в трех группах наблюдения. Первую группу составили 19 пациентов с хронической сердечной недостаточностью, вторую – 14 пациентов с артериальной гипертензией, третью – группу контроля – 19 здоровых добровольцев. Терапия иАПФ проводилась в группе больных с ХСН. Коррекцию артериальной гипертонии (группа 2) проводили с применением бета-блокаторов, антагонистов кальция, мочегонных. Измерение активности АПФ проводили до начала терапии, на 4 и 17-е сутки приема препаратов. Результаты. У больных с хронической недостаточностью кровообращения до начала лечения ингибиторами АПФ уровень АПФ плазмы крови составил 38,8±3,1 мкмоль/мин•л и достоверно не отличался от уровня АПФ плазмы крови у больных гипертонической болезнью без признаков сердечной недостаточности (группа сравнения) и здоровых доноров (контрольная группа). Максимальное достоверное снижение активности АПФ в группе больных с сердечной недостаточностью под действием ингибиторов АПФ отмечалось на 4-е сутки лечения (16,8±5,0 мкмоль/мин•л). На 17-е сутки лечения ингибиторами АПФ активность АПФ оставалась достоверно ниже исходной (21,2±3,6 мкмоль/мин/л).
Summary
Topicality.
To study the time course of changes in the activity of angiotensin-converting enzyme (ACE) in patients with chronic heart failure (CHF) treated with its inhibitors may provide a more profound insight into the mechanism of action of these agents. Aim. To study the time course of changes in ACE activity, caused by long-term treatment with ACE inhibitors in patients with chronic heart failure. Material and methods. Fifty two patients were examined in 3 groups. Group 1 included 19 patients with CHF, Group 2 comprised 14 patients with essential hypertension, Group 3 consisted of 19 healthy volunteers. Therapy with ACE inhibitors was used in Group 1. In Group 2, essential hypertension was corrected with b-blockers of calcium, and diuretics. The activity of ACE was estimated before and on days 4, and 17 of therapy. Results. Prior to therapy with ACE inhibitors, plasma ACE levels was 38.8±3.1 mmol/min№l in patients with CHF and did not differ significantly from those in hypertensive patients without signs of heart failure (a comparison group) and healthy volunteers (a control group). In Group 1, the maximum significant reduction in the activity of ACE, induced by its inhibitors was seen on day 4 of therapy (16.8±5.0 mmol/min№l). On day 17 of therapy with ACE inhibitors, ACE activity remained significantly lower than the baseline values (21.2±3.6 mmol/min№l).

   Первый ингибитор ангиотензинпревращаюшего фермента (АПФ) каптоприл был синтезирован в1977 г. и стал родоначальником большой группы препаратов, различающихся по времени наступления и длительности эффекта. Первоначально ингибиторы АПФ предназначались для лечения артериальной гипертензии, однако за последние десятилетия эти препараты стали неотъемлемой частью терапии различных сердечно-сосудистых заболеваний [1]. В 1987 г. результаты многоцентрового исследования CONSENSUS впервые показали, что лечение эналаприлом приводит к значительному увеличению продолжительности жизни больных с тяжелой сердечной недостаточностью. Эти данные положили начало широкому изучению роли ингибиторов АПФ и их целенаправленному применению при недостаточности кровообращения. В дальнейшем была продемонстрирована способность ингибиторов АПФ улучшать сократительную функцию миокарда и толерантность к физической нагрузке при сердечной недостаточности [2], антиаритмическое и антиишемическое действие. Такая политропная эффективность ингибиторов АПФ вызывает неослабевающий интерес к этой группе препаратов, свидетельством чему являются многочисленные клинические и экспериментальные исследования, изучающие эффекты ингибиторов АПФ на организменном, клеточном и субклеточном уровнях. Однако механизмы действия ингибиторов АПФ остаются недостаточно изученными.
Изменение активности АПФ у больных с ХСН на фоне лечения.

   Исследование динамики активности АПФ под действием ингибиторов АПФ у больных с сердечной недостаточностью может способствовать лучшему пониманию механизма действия этих препаратов. В отдельных работах изучалось влияние ингибиторов АПФ на уровень фермента только в течение первых часов после однократного приема препарата здоровыми добровольцами и больными с недостаточностью кровообращения. Целью настоящего исследования является изучение динамики активности АПФ под влиянием продолжительного лечения ингибиторами АПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Материал и методы
   
Обследовано 2 группы больных. В 1-ю группу вошли 19 больных с сердечной недостаточностью II–III ФК по классификации NYHA (11 мужчин, 8 женщин) в возрасте 25–76 (в среднем 62,1±2,8) лет, находившихся на стационарном лечении в связи с нарастанием выраженности симптомов сердечной недостаточности. Длительность существования сердечной недостаточности составляла 6,0±1,2 года. С помощью эхокардиографии определяли размеры полостей сердца, общую сократительную способность миокарда по величине фракции выброса (ФВ). Больных с гемодинамически значимыми пороками сердца, нормальными значениями ФВ (не менее 50%) или нормальным конечным диастолическим размером левого желудочка (не более 5,7 см) в исследование не включали. До поступления в клинику из 17 больных, получавших лечение по поводу сердечной недостаточности, 11 больных принимали ингибиторы АПФ (капотен, энап). Таким больным при поступлении отменяли ингибиторы АПФ на 3–5 дней. Больным проводили терапию мочегонными препаратами (гипотиазид, арифон, фуросемид, триампур), антиагрегантами, нитратами
, сердечными гликозидами, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов.
   Лечение ингибиторами АПФ энапом (эналаприлом), престариумом (периндоприлом), моноприлом (фозиноприлом) начинали на следующий день после поступления у больных, ранее не получавших препараты этой группы, и на 4–6-й день после отмены препаратов у больных, принимавших их до поступления. Дозу ингибитора АПФ постепенно увеличивали до максимальной переносимой, определяемой по уровню артериального давления (АД). Активность АПФ определяли перед началом лечения ингибиторами АПФ, на 4 и 17-е сутки лечения.
   Во 2-ю группу вошли 14 больных с гипертонической болезнью I–II стадии (5 мужчин, 9 женщин) в возрасте 32–87 (в среднем 55,7±5,5) лет, госпитализированных для обследования и подбора антигипертензивной терапии. С помощью эхокардиографии определяли размеры полостей сердца, общую сократительную способность миокарда по величине фракции выброса. Больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, снижением систолической функции сердца (ФВ<50%) или расширением левого желудочка (конечный диастолический размер левого желудочка более 5,7 см) в исследование не включали. До поступления в клинику больные не принимали ингибиторы АПФ. Больным проводили подбор антигипертензивной терапии с использованием бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, мочегонных препаратов. В этой группе ингибиторы АПФ в качестве антигипертензивной терапии не использовали (группа сравнения). Активность АПФ определяли в первые сутки после поступления, затем на 4-е и 17-е сутки.
   Контрольную группу составили 19 здоровых доноров (14 мужчин. 5 женщин) в возрасте 32–78 (в среднем 52±5,1) лет.
   Для определения активности АПФ в сыворотке крови использовали метод GA.Maguire и CP.Price. При этом исследуемую сыворотку вносили в 2 пробирки (по 0,02 мл), затем в одну пробирку добавляли 0,1 мл 1 мМ забуференного (50 мМ трис-(гидроксиметил)-аминометан, 300 мм хлорид натрия, рН 8,3) раствора фурилакрилоилфенилаланилглицилглицина (ФАПГГ) – опыт, в другую 0,1 мл раствора ЭДТА (20 мм) – контроль. Пробы инкубировали в термостате в течение 30 мин при температуре 37°С. Затем пробирки помещали в ледяную баню и в одну из них добавляли 0,1 мл раствора ЭДТА (опыт), а в другую – 0,1 мл раствора субстрата (контроль), тщательно перемешивали. Через 5 мин в обе пробирки вносили по 2,3 мл буферного раствора и на спектрофотометре определяли оптическую плотность сред при 334 нм против воды. По различию в экстинкции между контрольной и опытными пробами определяли активность АПФ.

   При статистической обработке материала рассчитывали средние величины и величину стандартной ошибки. Достоверность различий между группами определяли по величине критерия Стьюдента t (при р<0,05). Статистическую обработку результатов производили на компьютере Pentium-166 с помощью лицензионной копии Excel 95.    

Результаты исследования и обсуждение
   
У больных с сердечной недостаточностью (группа 1) активность АПФ плазмы крови до начала лечения ингибиторами АПФ составляла 38,8±3,1 мкмоль/мин/л. На 4-е сутки после начала терапии активность АПФ снизилась в 2,3 раза и составила 16,8±5,0 мкмоль/мин/л (р<0,01). На 17-е сутки активность АПФ была в 1,8 раза ниже исходной и составляла 21,2±3,6 мкмоль/мин/л (р<0,01). Данные отражены на рисунке.
   На фоне проводимого лечения в группе сольных с недостаточностью кровообращения практически у всех больных отмечен регресс симптомов сердечной недостаточности. У 5 больных ФК ОТЦА уменьшился с III до II, у 1 больного – с III до I ФК. Отмечена тенденция к улучшению сократимости миокарда левого желудочка, ФВ увеличилась с 40,4±2,5 до 43,3±4,5% (р>0,05). Выявлено снижение систолического АД с 145±5,2 до 128,0±3,9 мм рт. ст. (р<0,05) и диастолического – с 89,4±3,8 до 80±2,2 мм рт. ст. (p<0,05).
   В плазме крови больных с гипертонической болезнью, не получавших ингибиторы АПФ (группа 2), исходная активность АПФ составила 36,8±3,7 мколь/мин/л. На 4-е сутки уровень АПФ был 32,1±3,6 мкмоль/мин/л (p>0,05), на 17-е сутки – 37,6±4,0 мкмоль/мин/л (p>0,05) (см. рисунок). Следовательно, изучение активности АПФ в динамике у больных с гипертонической болезнью, не принимавших ингибиторы АПФ, не выявило достоверных изменений активности фермента. В группе больных с гипертонической болезнью под действием проводимого лечения отмечено снижение систолического АД с 159±8 до 130±3,1 мм рт. ст. (р<0,05) и диастолического – с 89,3±2,8 до 81,4±1,4 мм рт. ст. (p>0,05). ФВ у этих больных при поступлении составляла 62±3,0% и впоследствии не изменялась.
   У здоровых доноров (контрольная группа) активность АПФ плазмы крови составила 35,0±1,5 мкмоль/мин/л. Достоверные различия в исходной активности АПФ между группами и по сравнению с контрольной группой отсутствовали.
   Обнаруженное стабильное снижение активности АПФ у больных с хронической недостаточностью кровообращения под действием ингибиторов АПФ свидетельствует о том, что их эффект сохраняется и при относительно длительном применении. Однако обращает на себя внимание низкая степень ингибирования АПФ, что, по-видимому, обусловлено патогенетическими особенностями заболевания и спецификой биосинтеза АПФ.
   АПФ является компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Его основная роль – это образование ангиотензина II, наиболее мощного естественного вазоконстриктора, участвующего в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний. Благодаря высокой активности АПФ эндотелия сосудов малого круга кровообращения в легких происходит образование большого количества ангиотензина II, который оказывает прямой вазопрессорный эффект, а также стимулирует секрецию альдостерона надпочечниками, вызывая ретенцию натрия почками, задержку воды, увеличение объема внеклеточной жидкости и повышение АД [3]. В последние годы показано существование локальной тканевой РАС, в которой возможно образование ангиотензина и без участия циркулирующего в крови ренина и ангиотензиногена. Такой локальный ангиотензин II обладает рядом эффектов на тканевом уровне, в том числе стимулирует клеточный рост и гипертрофию кардиомиоцитов, а также развитие фиброза, увеличивает высвобождение норадреналина нервными окончаниями и повышает чувствительность бета-адренергических рецепторов. Блокада синтеза ангиотензина II препятствует развитию этих эффектов. АПФ сохраняет свою ключевую роль в формировании ангиотензина II и на тканевом уровне. Однако показано, что выделенный из тканей фермент отличается по своей активности и ряду физико-химических свойств от АПФ системы кровообращения. Нельзя исключить, что регуляция активности тканевого АПФ происходит автономно, вне зависимости от изменения уровня АПФ
плазмы крови.
   Показано, что терапия ингибиторами АПФ позволяет снизить летальность больных с сердечной недостаточностью в среднем на 23% и уменьшить общее число случаев смерти и декомпенсации сердечной недостаточности на 32%, под действием этих препаратов увеличиваются толерантность больных к физической нагрузке и фракция выброса [2]. Ингибиторы АПФ способны предотвращать развитие жизнеугрожающих аритмий. И тем не менее, согласно полученным нами результатам, на фоне лечения стандартными дозами ингибиторов АПФ снижение активности АПФ плазмы крови составляет только около 50%. Выявленные особенности позволяют предположить, что благоприятный эффект ингибиторов АПФ у больных с хронической недостаточностью кровообращения прежде всего связан с блокадой АПФ на тканевом уровне и в меньшей мере – со снижением активности АПФ в системной циркуляции. Косвенным подтверждением этому могут служить результаты ряда клинических и экспериментальных исследований. Так, экспериментально установлено, что даже при компенсированной сердечной недостаточности, при которой отсутствует повышение активности АПФ плазмы крови и другие признаки активации внутрисосудистой РАС, отмечается возрастание активности АПФ в миокарде. Это приводит к увеличению образования тканевого ангиотензина II и развитию связанных с ним неблагоприятных эффектов.
   Известно, что ингибиторы АПФ по-разному угнетают активность АПФ в различных тканях организма. При длительном приеме ингибиторов АПФ снижение уровня АПФ в разных слоях сосудистой стенки соответствует его снижению в плазме крови, однако в других органах изменение активности АПФ не всегда происходит параллельно изменениям в крови. Показано, что у спонтанно гипертензивных крыс однократное введение ингибиторов АПФ вызывало выраженное снижение активности АПФ
и синтеза локального ангиотензина II в миокарде. Для достижения этого эффекта требовались меньшие дозы ингибиторов АПФ, чем для снижения АД. Таким образом, нельзя исключить, что применение ингибиторов АПФ даже в дозах, которые не вызывают значительного снижения АД и активности АПФ плазмы крови у больных с ХСН, способно привести к адекватной блокаде миокардиального АПФ.    

Выводы
   
У больных с хронической недостаточностью кровообращения до начала лечения ингибиторами АПФ уровень АПФ плазмы крови составил 38,8±3,1 мкмоль/мин/л и достоверно не отличался от уровня АПФ плазмы крови у больных гипертонической болезнью без признаков сердечной недостаточности (группа сравнения) и здоровых доноров (контрольная группа).
   Максимальное достоверное снижение активности АПФ в группе больных с сердечной недостаточностью под действием ингибиторов АПФ отмечалось на 4-е сутки лечения (16,8±5,0 мкмоль/мин/л). На 17-е сутки лечения ингибиторами АПФ активность АПФ оставалась достоверно ниже исходной (21,2±3,6 мкмоль/мин/л).
   

Литература
1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Рос. мед. журн. 2000; 8 (2): 94-8.
2. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Демидова И.В. и др. Тер. архив. 1997; 69 (7): 55-6.
3. Дроздова Г.А. Пат. физиол. 2000; 3: 26-30.



В начало
/media/heart/01_04/157.shtml :: Wednesday, 03-Oct-2001 21:01:45 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster