Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 4/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Гипотония первой дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии


Ю.М.Лопатин, В.В.Иваненко, Н.В.Рязанцева, A.T.Яковлев

Волгоградская медицинская академия, Волгоградский областной кардиологический центр

Резюме
Актуальность:
гипотонии первой дозы при терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) способствуют такие факторы риска, как гипонатриемия и гиповолемия при терапии диуретиками, исходно низкое систолическое артериальное давление (АД), высокие значения уровня активности ренина плазмы и уровня альдостерона, большая доза препарата, пожилой и старческий возраст пациентов. В последние годы появились сообщения о существенном различии в частоте и степени выраженности артериальной гипотонии у больных с ХСН при применении отдельных представителей группы ИАПФ. Цель: проверка гипотезы о зависимости выраженности эффекта первой дозы от конкретного представителя класса ИАПФ. Материалы и методы: в слепом рандомизированном исследовании у 55 больных постинфарктным кардиосклерозом, ХСН и стабильной стенокардией напряжения изучена гипотония первой дозы 5 ИАПФ. Доза ИАПФ составила для периндоприла 2 мг, эналаприла 2,5 мг, каптоприла 6,25 мг, рамиприла 1,25 мг и цилазаприла 1,25 мг. Результаты: при мониторировании АД было установлено, что для периндоприла характерно плавное снижение АД к 3-му часу после приема препарата, затем постепенный возврат к исходному уровню к 5-му часу исследования. Для эналаприла снижение АД наблюдалось в течение всего периода исследования, максимально к 4-му часу, затем оно повышалось и далее, начиная с 7-го часа, АД вновь снижалось с выраженным его падением к 10-му часу исследования. У больных с ХСН, получавших каптоприл и цилазаприл, отмечалось резкое снижение АД с максимальным эффектом к 3-му часу, причем в группе каптоприла возврат к исходному уровню АД происходил к 6-му часу, а в группе цилазаприла снижение АД наблюдалось на протяжении всего периода наблюдения. При приеме рамиприла наблюдалось постепенное снижение АД к 3-му часу исследования, затем возврат к исходному уровню через 6 ч, далее резкое падение АД с максимальным эффектом к 10-му часу исследования. С учетом проведения исследования на фоне терапии изосорбидом динитратом при приеме всех исследуемых препаратов была отмечена более выраженная артериальная гипотония. Вместе с тем следует отметить, что даже при этих условиях периндоприл был более предпочтительным, чем другие ИАПФ.
Summary
Topicality:
Hypotension due to the first angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dose during therapy of patients with chronic heart failure (CHF) is promoted by risk factors such as hyponatriemia and hypovolemia during diuretic therapy, low baseline systolic blood pressure (BP), high plasma renin activity, elevated aldosterone levels, large drug doses, elderly and old ages. There are recent reports on a great differences in the incidence and severity of arterial hypotension in patients with CHF when some ACE inhibitors are used. Aim: To test a hypothesis for a relationship of the magnitude of effects of the first drug dose to the a specific representative of the ACE inhibitor class. Material and Methods: A blind randomized investigation studied hypotension due to the first ACE inhibitor dose in 55 patients with postinfarct cardiosclerosis, CHF and stable angina on exertion. The doses of the ACE inhibitors were as follows: perindopril, 2 mg; enalapril, 2.5 mg; captopril 6.25 mg; ramipril, 1.25 mg; and cilasapril 1.25 mg. Results: BP monitoring indicated that perindopril showed a progressive lowering of BP at hour 3 of it use, then its gradual return to the baseline values at hour 5 of the trial. Enalapril decreased BP throughout the study, at hour 4 of its administration at most, then elevated BP at hour 7, BP again lowers with its drastic fall at hour 10 of the study. Patients with CHF treated with captopril and cilasapril showed a drastic drop in BP with the maximum effect at hour 3; in the capropril group, BP returning to the baseline values at hour 6. In the cilasapril group, BP lowered throughout the study. With ramipril, there was a gradual reduction in BP at hour 3 of the study, then its return to the baseline values 6 hours later and a drastic fall in BP with the maximum effect at hour 10. More severe arterial hypotension was observed during isosorbide dinitrate therapy when all the study drugs were used. At the same time it should be noted that under these conditions perindopril is more preferable than other ACE inhibitors.
   Развитию хорошо известного побочного эффекта ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при хронической сердечной недостаточности (ХСН) – гипотонии первой дозы способствуют такие факторы риска, как гипонатриемия и гиповолемия при терапии диуретиками, высокие дозы мочегонных средств, исходно низкое систолическое артериальное давление (САД) (<100 мм рт. ст.), высокие значения активности ренина плазмы и уровня альдостерона, большая доза препарата, степень тяжести ХСН, пожилой и старческий возраст пациентов, а также лечение вазодилататорами в больших дозах [1, 2]. Последний фактор играет особо важную роль у больных ХСН ишемической этиологии, комплексная терапия которых часто предусматривает применение и антиангинальных средств. У данной категории пациентов развитие гипотонии первой дозы может стать не только причиной отказа от начала применения ИАПФ или увеличения дозы препаратов до рекомендуемых в клинических исследованиях [1, 3, 4], но и привести к ухудшению кровоснабжения миокарда. В последние годы стали появляться сообщения о существенном различии в частоте и степени выраженности артериальной гипотонии у больных с ХСН при применении отдельных представителей группы ИАПФ [5–8]. В этой связи целью нашей работы явилась проверка гипотезы о том, что эти различия сохраняются и у больных с постинфарктным кардиосклерозом при сочетании ХСН со стабильной стенокардией напряжения.    

Исходные характеристики больных с ХСН

Показатель

Периндоприл

Эналаприл

Каптоприл

Рамиприл

Цилазаприл

Возраст, годы

55,9±2,9

57,6±2,4

54,7±3,8

56,2±3,6

60,4±1,9

ФК (NYHA)

2,7±0,1

2,5±0,1

2,5±0,2

2,5±0,2

2,4±0,2

Стенокардия ФК II

4

5

7

7

6

Стенокардия ФК III

7

6

4

4

5

АДср, мм рт. ст.

91,7±3

87,9±2,7

84,8±2,1

91,8±2,6

93,1±2,9

ЧСС, в минуту

60,5±1,4

62,5±1,8

68,8±2,6

72,6±4,2

63,2±2,1

ФВ, %

32,0±2,0

31,6±1,3

32,9±1,1

32,8±1,2

32,9±1,9

К+, ммоль/л

4,1±0,1

4,0±0,1

4,1±0,1

4,0±0,2

4,1±0,1

Na+, ммоль/л

130,6±11,6

131,1±9,7

140,9±0,9

141,8±1,1

141,3±0,7

Креатинин, мкмоль/л

116,4±7,1

105,1±6,1

98,4±7,5

106,6±10,0

98,2±5,8

Прием препаратов

Аспирин

11

11

11

11

10

Изосорбида динитрат, 40-80 мг/сут

11

11

11

11

11

Кордарон

1

1

2

2

0

Фуросемид, 40-60 мг/сут

8

       

Материал и методы
   
В слепое рандомизированное исследование были включены 55 мужчин в возрасте от 31 года до 69 лет (средний возраст 57,0±1,3 года) со стабильным течением ХСН II–III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца – NYHA (в среднем ФК составил 2,5±0,1). Все пациенты имели постинфарктный кардиосклероз и стабильную стенокардию напряжения II-III ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов. Критериями включения пациентов в исследование были: клинические признаки ХСН II–III ФК по NYHA, фракция выброса (ФВ) левого желудочка <40%, креатинин плазмы <200 мкмоль/л, калий плазмы (К+) <5,0 ммоль/л, прекращение приема диуретиков не менее чем за 24 ч до приема исследуемого ИАПФ, неизменная терапия в течение 10 дней, включающая нитраты и диуретики. Критериями исключения пациентов из исследования являлись: нестабильное клиническое состояние, инфаркт миокарда в предшествующие 2 мес, нестабильная стенокардия, САД <100 мм рт. ст., назначение любого ИАПФ в период менее его 5-кратного периода полувыведения, значимый аортальный стеноз, натрий плазмы (Na+) <135 ммоль/л, непереносимость ИАПФ в анамнезе, инсульт в предшествующие 3 мес, клинически значимое хроническое обструктивное заболевание легких и тяжелые соматические заболевания.
   Характеристики больных с ХСН на момент их включения в исследование приведены в таблице.

Рис. 1. Снижение АДср на прием первой дозы ИАПФ.

Рис. 2. Изменения АДср по сравнению с исходными показателями.

Рис. 3. Максимальное снижение АДср после первого приема ИАПФ.

Рис. 4. Индекс времени гипотонии САД.

Рис. 5. Индекс времени гипотонии ДАД.


   Больные с ХСН были рандомизированы на 5 групп, в каждую из них вошло 11 пациентов. Доза ИАПФ составила для периндоприла 2 мг, эналаприла 2,5 мг, каптоприла 6,25 мг, рамиприла 1,25 мг и цилазаприла 1,25 мг.
   Пациент с ХСН, включенный в исследование, должен был пропустить прием утренней дозы фуросемида, но продолжить терапию изосорбида динитратом. Мониторирование АД проводилось на портативном аппарате "SpaceLabs 90207" (США). Мониторирование АД начиналось с 9 ч утра и продолжалось 12 ч. Анализ результатов мониторирования производился при наличии не менее 85% достоверных измерений. Регистрация АД в первые 2 ч производилась каждые 15 мин. Три первых измерения не анализировались. По данным 5 последующих измерений рассчитывалось среднее значение, которое принималось за исходный уровень АД. После приема ИАПФ в последующие 10 ч регистрация АД осуществлялась каждые 30 мин. Пациенты в этот период пребывали в горизонтальном положении. После окончания периода исследования пациенты получали ИАПФ в соответствии с выбором исследователя. На следующие сутки возобновлялась терапия диуретиками.
   Анализировались следующие показатели: среднее АД (АДср), которое рассчитывалось по стандартной методике: АДср=ДАД+(САД–ДАД)/3, где ДАД – диастолическое АД.
   При проведении статистического анализа АДср было представлено как в абсолютных величинах, так и в изменениях от исходных значений.
   Оценивалось максимальное снижение АД, а также время до достижения минимальных значений АД. За гипотонию первой дозы принималось снижение АДср на 20 мм рт. ст. и более.
   Производился расчет индекса времени гипотонии для САД и ДАД (ИВгСАД, ИВгДАД) как процент измерений ниже 101 мм рт. ст. для САД и 61 мм рт. ст. для ДАД [9].
   Параметры систолической функции левого желудочка определяли при ультразвуковом исследовании на приборе "Acuson 128 ХРЮ" (США). Содержание К+ и Na+ в плазме крови определяли на аппарате "Radiometer ABL 625" (Дания), креатинина – на аппарате "MicroLab 2000" (Германия).
   На проведение исследования было получено разрешение независимого локального этического комитета. У всех больных было получено письменное информированное согласие. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 97.    

Результаты и их обсуждение
   
Клинически значимая артериальная гипотония при приеме первой дозы ИАПФ была отмечена в группах эналаприла (2 пациента, 18,2%), каптоприла (2 пациента, 18,2%), рамиприла (4 пациента, 36,4%), цилазаприла (3 пациента, 27,3%), но не в группе периндоприла. Ни у одного из больных с ХСН снижение АД не спровоцировало приступ стенокардии.
   Динамика АДср у больных с ХСН при приеме первой дозы ИАПФ приведена на рис. 1. При мониторировании АД было установлено, что периндоприл вызывал постепенное плавное снижение АД у исследуемых пациентов с ХСН с максимальным эффектом через 3 ч после приема препарата. По сравнению с исходными значениями статистически достоверное снижение АДср к 3-му часу приема препарата составило 4,2 мм рт. ст. (p=0,021). У больных с ХСН, получавших эналаприл, отмечалось статистически достоверное снижение АД по сравнению с исходными показателями на протяжении длительного периода исследования: через 3 ч на 5,1 мм рт. ст. (р=0,041), через 4 ч на 6,4 мм рт. ст. (p=0,015), через 5 ч на 3,1 мм рт. ст. (p=0,032), через 8 ч на 4,7 мм рт. ст. (p=0,026), через 10 ч на 6,7 мм рт. ст. (p=0,019). В группе больных с ХСН, получавших каптоприл, отмечалось статистически достоверное снижение АДср по сравнению с исходными показателями к 3-му часу после приема препарата и оно составило 11,4 мм рт. ст. (p=0,001), через 4 ч 5,5 мм рт. ст. (p=0,029). К 6-му часу отмечался возврат АД к исходному уровню. Но в дальнейшем к 9-му и 10-му часу вновь отмечалось достоверное снижение АД, соответственно на 4,2 мм рт. ст. (p=0,034) и 4,2 мм рт. ст. (р=0,049). У пациентов с ХСН рамиприл вызывал плавное постепенное снижение АД к 3-му часу на 4,8 мм рт. ст. (p=0,05), затем наступал его возврат к исходному уровню через 6 ч и далее резкое падение АД.
   При анализе среднего максимального снижения АД в сравнении с исходными значениями было установлено, что для группы периндоприла оно составило 16,1±2,8 мм рт. ст. (на 17,2%), для группы эналаприла – 18,8±1,7 мм рт. ст. (на 21,3%), для группы каптоприла –22,0±2,9 мм рт. ст. (на 25,6 %), для группы рамиприла –22,4±3,3 мм рт. ст. (на 24,6 %) и для группы цилазаприла – 22,0 ±2,6 мм рт. ст. (на 23,5%) – 3,5±0,8 ч. Среднее время достижения минимального значения АД для групп периндоприла, эналаприла, каптоприла, рамиприла и цилазаприла составило соответственно 3,3±0,6, 4,6±0,7, 3,7±0,8, 4,7±1,0 и 3,5±0,8 ч. Во всех группах максимальное снижение АД было статистически достоверным по сравнению с исходным уровнем АД. Следует отметить, что показатели среднего максимального снижения АД в группе каптоприла статистически достоверно превосходили таковые значения в группе периндоприла (рис. 3).
   За весь период наблюдения индексы времени гипотонии для САД и ДАД (ИВгСАД, ИВгДАД) в группе периндоприла составили соответственно – 9,2±3,4 и 10,3±3,3%, в группе эналаприла – 18,9±5,0 и 15,0±3,7%, в группе каптоприла – 34,2±10,0 и 26,1±5,2%, в группе рамиприла – 12,8±5,3 и 18,2±5,9%, в группе цилазаприла – 18,3±7,1 и 16,2±6,1% (рис. 4, 5).
   Статистически достоверная разница в отношении ИВгСАД и ИВгДАД была получена в группах периндоприла и каптоприла (р<0,05).
   При проведении корреляционного анализа достоверных связей между максимальным снижением АД и возрастом пациентов, ФК по NYHA, исходными показателями АД и ЧСС, ФВ, уровнем Na+ в плазме крови, а также суточной дозой изосорбида динитрата как у всех больных с ХСН, так и в каждой отдельной группе ИАПФ обнаружено не было.
   Точные механизмы развития гипотонии первой дозы ИАПФ при ХСН продолжают оставаться неясными. В качестве факторов риска рассматриваются пожилой и старческий возраст пациентов, низкий уровень САД, гипонатриемия при терапии диуретиками, гиповолемия и ряд других [1, 2, 10]. Высказываются предположения об участии рефлекса Бецольда–Яриша в развитии эффекта первой дозы ИАПФ [11], а различия в частоте и степени выраженности артериальной гипотонии при приеме отдельных представителей группы ИАПФ объясняют фармакокинетическими характеристиками препаратов [5, 7, 8], а также особенностями их взаимодействия с циркулирующей и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системой [12].
   Результаты нашего исследования подтвердили гипотезу о том, что различия в частоте и степени выраженности артериальной гипотонии у больных с ХСН при применении отдельных представителей группы ИАПФ сохраняются и у больных с постинфарктным кардиосклерозом при сочетании ХСН со стабильной стенокардией напряжения. Вместе с тем наши данные несколько отличаются от результатов двойных слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, проведенных ранее [5, 8]. Отличительной особенностью нашей работы стало изучение гипотонии первой дозы ИАПФ у больных постинфарктным кардиосклерозом, ХСН и стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии изосорбида динитратом, что, по-видимому, определило более выраженную артериальную гипотонию на прием всех исследуемых препаратов. Вместе с тем нельзя не отметить, что даже при этих условиях периндоприл выглядел более предпочтительно, чем другие ИАПФ. На наш взгляд, не менее интересным является и тот факт, что у 4 изучаемых ИАПФ, но не у периндоприла, к 7–10-му часу отмечалась выраженная гипотензивная реакция, которая, возможно, зависела и от циркадных ритмов АД у больных с ХСН.
   Таким образом, у больных постинфарктным кардиосклерозом, ХСН и стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии изосорбида динитратом отмечаются специфические различия между отдельными ИАПФ в отношении гипотонии первой дозы, что необходимо учитывать при выборе оптимального препарата у данной категории пациентов.  

Литература
1. SOLVD (Studies of Left Ventricular Disfanction) Investigators. N Engl J Med 1991; 1325: 293- 302.
2. Lange MR, Di Bianco R, Broderick GN. et al. Am Heart J 1994; 128: 551- 6.
3. Pteffer MAA, Braunwald E,
Мое LA. et al. N Engl J Med 1992; 327: 669- 77.
4. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993; 342: 821- 8.
5. MacFaden RJ, Lees KR, Reid JL. Br Heart J 1991; 66: 206- 11.
6. Otterstadt JE, Froeland G. Am J Cardiol 1992; 70: 132- 4.
7. Haiat R, Plot O, Gallois H. et al. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 29: 131- 7.
8. Navookarasu NT, Rahman A, Abdullah A. Int J elm Prac 1999; 53: 25- 30.
9. Staessen JA, Bieniaszewski L, O'Brien ET. et al. Blood Pressure Monitoring 1996; 1: 13- 26
10. Latini R, Maggioni AP, Flather M. et al. Circulation 1995; 92: 3127- 32.
11. Semple PF, Thoren P, Lever AF. Vasovagal reactions to cardiovascular drugs: the first dose effect. mypertens. 1988; 6: 601- 6.
12. Opie LN. Angiotensin converting enzyme inhibitors: scientific basis for clinical use. New York: Wiley-Liss; 201- 4.



В начало
/media/heart/01_04/168.shtml :: Wednesday, 03-Oct-2001 21:02:04 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster