Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 2/N 5/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Желудочковые нарушения ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью – возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента


Л.И.Ольбинская, И.А.Царьков, Ж.М.Сизова

Кафедра внутренних болезней №2 и курс клинической фармакологии и фармакотерапии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Резюме
Актуальность: Применение классических антиаритмических средств у больных с желудочковыми нарушениями ритма затруднено в связи с их отрицательным инотропным действием и проаритмической активностью. В то же время есть сведения об успешном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у больных имеющих симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН) и желудочковые нарушения ритма. Цель: изучить влияние ИАПФ на желудочковую эктопичскую активность сердца больных с ХСН, осложнившей течение ишемической болезни сердца (ИБС). Материал и методы: у 47 больных с ХСН II–III ФК и фракцией выброса левого желудочка Ќ 45% изучали желудочковую эктопическую активность на фоне лечения рамиприлом 5 мг/сут (n=25) и молсидомином 18 мг/сут (n=22). Результаты: через 48 нед лечения больных с ХСН рамиприлом уменьшается количество желудочковых аритмий высоких градаций: парных желудочковых экстрасистол на 53,2% и эпизодов желудочковой тахикардии на 63,6%. Однако снижение числа желудочковых экстрасистол не достигает критериев стабильного антиаритмического эффекта. Молсидомин у больных с ХСН не оказывает влияния на частоту желудочковых нарушений ритма сердца.

Summary
Urgency: Application of conventional antiarrhythmics is hampered in patients with ventricular rhythm disorders due to the negative inotropic effect and proarrhythmic activity of the drugs. At the same time there is evidence for successful treatment of patients with symptoms of chronic heart failure (CHF) and ventricular rhythm disorders with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Objective: To study the effect of ACE inhibitors on ventricular ectopic activity of the heart in patients with CHF that has complicated the course of ischemic heart disease (IHD). Material and Methods: Ventricular ectopic activity was studied in 47 patients with II/III NYHA class CHF and left ventricular ejection fraction Ќ45% against the background of ramipril 5 mg/day (n=25) and molsidomine 18 mg/day (n=22). Results: After 48 weeks of ramipril treatment, patients with CHF displayed a decrease in the amount of high grade ventricular arrhythmias, with paired ventricular extrasystoles decreased by 53,2% and episodes of ventricular tachycardia decreased by 63,6%. However the decrease in ventricular extrasystoles did not reach criteria of stable antiarrhythmic effect. Molsidomine did not influence the rate of ventricular rhythm disorders in patients with CHF.
   Нарушения ритма сердца являются одним из факторов, способным существенно осложнять течение и ухудшать прогноз хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2, 7, 13]. Внезапная "аритмическая" смерть регистрируется у 35–50% больных с ХСН [10–12]. Особенно неблагоприятны высокие градации желудочковых аритмий, которые у большого числа пациентов с ХСН могут быть причиной смерти, даже при адекватном контроле за симптомами декомпенсации [1, 2, 9].
   Анализ уровня годичной летальности и причин смерти при различных функциональных классах ХСН показал, что половина больных I–II функционального класса (ФК) ХСН умирает внезапно без нарастания явлений сердечной декомпенсации. Причиной летальных исходов больных III–IV ФК ХСН в большинстве случаев являются необратимые гемодинамические расстройства, и смерть наступает от прогрессирования сердечной недостаточности.
   Несмотря на то что желудочковые нарушения сердечного ритма являются одним из наиболее опасных для жизни проявлений заболевания больных с ХСН, применение у них классических антиаритмических препаратов затруднено в связи с их отрицательным инотропным действием и проаритмической активностью. Ряд лекарственных средств, применяемых для лечения ХСН (сердечные гликозиды, диуретики), могут повышать риск желудочковых аритмий [5, 6, 8].
   В то же время есть сведения об успешном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у больных, имеющих симптомы ХСН и желудочковые нарушения ритма сердца [3, 4, 11].
   В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение влияния ИАПФ на желудочковую эктопическую активность сердца у больных с ХСН, осложнившей течение ишемической болезнью сердца (ИБС).   

Материал и методы
   
Под наблюдением находилось 47 больных (39 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 43 до 70 лет с ХСН II–III ФК (NYHA), развившейся на фоне ИБС. Все больные перенесли инфаркт миокарда не ранее чем за 6 мес до начала исследования, имели клинически выраженную стенокардию напряжения I–III ФК и желудочковые нарушения ритма сердца. У всех больных по данным эхокардиографии отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) Ј45%.
   Лечение нарушений ритма сердца осуществлялось ИАПФ пролонгированного действия рамиприлом (Р) (тритаце) в таблетках по 5 мг и молсидомином (М) (корватон) в таблетках по 4 мг.
   Базисная терапия сердечными гликозидами и/или диуретиками в стабильных дозах не менялась в течение последних 2–3 мес. Открытым способом больные ХСН были разделены на 2 группы: 1-я (n=25) получала Р в дозе 5 мг однократно в сутки, 2-я (n=22) – М по 6 мг 3 раза в сутки. Длительность лечения Р и М составила 48 нед.
   Для качественной и количественной оценки нарушений ритма сердца использовали холтеровское мониторирование ЭКГ в течение суток (медицинский комплекс "Лента МТ"). Анализировали общее количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ), изолированных (ИЖЭ), парных желудочковых экстрасистол (ПЖЭ) и эпизоды желудочковой тахикардии (ЖТ). ЖЭ считали любое преждевременное сокращение сердца желудочкового происхождения, эпизодом ЖТ – желудочковые экстрасистолы 3 и более подряд. Критериями антиаритмического лечебного эффекта считали уменьшение ЖЭ на 50%, ПЖЭ на 90% при полном устранении эпизодов ЖТ.
   Клинические и инструментальные исследования проводили до начала лечения и через 12 и 48 нед непрерывной терапии.
   Статистический анализ антиаритмической эффективности проводился после логарифмического преобразования количества экстрасистол из-за значительного индивидуального разброса абсолютных значений этого показателя у обследованных больных по формуле: lg (n+1), где n – число экстрасистол.   

Результаты и обсуждение
   
Под влиянием лечения Р и М у всех больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом отмечалось уменьшение степени выраженности признаков сердечной декомпенсации: уменьшились одышка, слабость, отеки голеней, повысилась толерантность к повседневным физическим нагрузкам.
   Через 12 нед лечения у больных 1-й группы ФК ХСН снизился с 2,4 до 1,95 (-18,7%, р<0,001) , у больных 2-й группы – с 2,3 до 1,9 (-15,2%, р<0,05). К концу 48-й недели лечения ФК ХСН составил 1,5 и 1,65 под влиянием лечения Р и М соответственно (р<0,001).
   Влияние длительного непрерывного лечения Р и М на желудочковые нарушения ритма сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом представлено в табл. 1. Как видно из табл. 1, 12-недельное лечение Р (1-я группа) приводило к снижению общего числа ЖЭ преимущественно за счет недостоверного уменьшения частоты ПЖЭ и достоверного снижения эпизодов ЖТ. Через 48 нед лечения Р уменьшение ОЖЭ происходило за счет статистически достоверного снижения частоты ЖЭ высоких градаций ПЖЭ и эпизодов ЖТ. Более того, в 1-й группе отмечалась тенденция к уменьшению количества больных с ЖЭ высоких градаций и увеличению числа больных с ЖЭ меньших градаций. Так, через 12 и 48 нед лечения Р количество больных с градацией IV снизилось на 26,6 и 33,3% (р>0,05) соответственно.
   Во 2-й группе больных частота желудочковых аритмий практически не изменялась. Незначительное снижение ПЖЭ и эпизодов ЖТ через 12 и 48 нед лечения М было недостоверным и могло быть связано с проявлением индивидуальной изменчивости частоты ЖЭ при повторном выполнении суточного мониторирования ЭКГ. Отмечалось увеличение количества пациентов с ЖЭ высоких градаций, что было связано с появлением новых, не отмечавшихся ранее ПЖЭ и эпизодов ЖТ.
   Под влиянием длительной непрерывной терапии Р больных ХСН не отмечено ни одного случая появления ПЖЭ и эпизодов ЖТ у больных, у которых они отсутствовали до начала лечения Р.
   Индивидуальный анализ данных суточного мониторирования ЭКГ показал, что у больных, лечившихся Р, через 48 нед наблюдалось уменьшение частоты ЖЭ у 23,8% больных и достигло критериев антиаритмического эффекта, а в 33,3% случаев – полное исчезновение эпизодов ЖТ.
   Более того, длительная терапия Р не сопровождалась увеличением частоты персистирования или появлением новых ЖЭ высоких градаций. Р способствовал предупреждению развития прогностически опасных ПЖЭ и эпизодов неустойчивой ЖТ. Подобное действие Р в условиях длительной непрерывной терапии может быть даже более важным, чем просто снижение распространенности ЖЭ, поскольку предполагает профилактический эффект в отношении грозных аритмических осложнений при ХСН ишемической этиологии.
   Индивидуальный анализ результатов суточного мониторирования ЭКГ во 2-й группе показал увеличение случаев персистирования и появления новых желудочковых аритмий, в том числе высоких градаций. Это привело к увеличению средней градации ЖЭ к 48-й неделе лечения. Более того, через 17 нед лечения М один больной умер внезапно, предположительно от аритмии. Это позволяет предположить, что М практически не влиял на желудочковую эктопическую активность миокарда, а в ряде случаев проявлял незначительный аритмогенный эффект , вероятно, за счет рефлекторной активации САС и РААС в ответ на вазодилатацию. .
   Таким образом, влияние Р и М на желудочковую эктопическую активность сердца больных ХСН, осложнившей течение ИБС, различалось. У больных, получавших Р, наблюдалось наибольшее снижение частоты желудочковых аритмий, которое было максимальным к 48-й неделе лечения. Уменьшение ОЖЭ у больных этой группы достигалось преимущественно за счет достоверного снижения частоты прогностически неблагоприятных ЖЭ высоких градаций: ПЖЭ и эпизодов ЖТ. Однако снижение желудочковой эктопической активности при применении Р не достигало критериев антиаритмического эффекта у большинства больных.
   Существуют две противоположные точки зрения на способность ИАПФ снижать частоту желудочковых нарушений ритма сердца у больных ХСН. Непродолжительные исследования, проведенные во второй половине 80-х годов, показали, что у больных ХСН после добавления ИАПФ (каптоприла или эналаприла) к лечению сердечными гликозидами и диуретиками склонность к желудочковым аритмиям заметно снижалась [8]. При этом антиаритмическое действие этих препаратов сопровождалось достоверным уменьшением концентрации ангиотензина II и катехоламинов в плазме крови. Уменьшение частоты желудочковых аритмий авторы связывали со снижением активности симпатической нервной системы, улучшением функции сердца, коррекцией содержания ионов калия и магния в сыворотке крови. В отделении сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова было изучено влияние каптоприла на нарушения ритма сердца у больных ХСН. Продемонстрировано достоверное снижение количества желудочковых экстрасистол и пароксизмов ЖТ у больных ХСН.
Таблица 1. Динамика желудочковых экстрасистол у больных ИБС с ХСН и фракцией выброса левого желудочка Ј45% на фоне лечения рамиприлом и молсидомином (по данным суточного мониторирования ЭКГ)

Показатель

Группа больных

p

I

II

M±SD

D %

M±SD

D%

Lg общего числа ЖЭ:

         

1

2,48±0,7

 

2,46±0,6

 

н.д.

2

2,21±0,7

-10,9

2,43±0,6

-1,2

- " -

3

2,06±0,7

-16,9

2,42±0,6

-1,6

- " -

Lg изолированных ЖЭ:

         

1

2,46±0,7

 

2,444±0,6

 

- " -

2

2,2±0,7

-10,6

2,439±0,6

-0,2

- " -

3

2,05±0,7

-16,7

2,39±0,6

-2,2

- " -

Lg парных ЖЭ:

         

1

1,09±0,6

 

1,25±0,6

 

- " -

2

0,73±0,5

-33

1,16±0,7

-7,2

- " -

3

0,51±0,4*

-53,2

1,12±0,5

-10,4

<0,001

Lg эпизодов ЖТ:

         

1

0,55±0,2

 

0,52±0,2

 

н.д.

2

0,26±0,2**

-52,7

0,5±0,2

-3,8

<0,001

3

0,2±0,18**

-63,6

0,45±0,3

-13,5

<0,001

Примечание. Здесь и в табл. 2: 1 - до начала лечения; 2 - через 12 нед лечения; 3 - через 48 нед лечения. Lg-десятичный логарифм;

ЖЭ - желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; * pЈ0,05; ** pЈ0,01 по сравнению с исходными показателями у больных той же группы.

Таблица 2. Показатели гемодинамики и морфофункциональных параметров сердца у больных ИБС с ХСН и фракцией выброса левого желудочка Ј 45% на фоне леченения рамиприлом и молсидомином

Показатель

Группы больных

p

 

I (n=25)

II (n=22)

 

M±SD

D %

M±SD

D %

ЧСС в минуту:

         

1

72±10,7

 

71,9±6,5

 

н.д.

2

70,9±12,2

-1,5

73,2±7,2

+1,8

- " -

3

71,2±9,2

-1,1

72,8±6,1

+1,2

- " -

САД, мм рт. ст.:

         

1

158±14,7

 

152,5±17,4

 

- " -

2

148,5±13,1*

-6

146,5±18,1

-3,9

- " -

3

142±14,3**

-10,1

141,5±20,6

-7,2

- " -

ДАД, мм рт. ст.:

         

1

98±6,8

 

94,2±7,3

 

- " -

2

92,7±7,3*

-5,4

89,2±9,9

-5,3

- " -

3

88,7±7,4**

-9,5

88,5±9,2

-6

- " -

ОПСС, дин № с № см-5:

         

1

1917,6±372,2

 

2065,4±629,3

 

- " -

2

1758,9±396,5

-8,3

1885,5±447,3

-8,7

- " -

3

1697,6±405,2

-11,5

1882,5±646,1

-8,8

- " -

КСР, см:

         

1

5,04±0,5

 

5,04±0,7

 

- " -

2

4,78±0,5

-5,2

4,89±0,7

-3

- " -

3

4,69±0,4*

-7

4,79±0,6

-5

- " -

КДР, см:

         

1

6,17±0,5

 

6,09±0,7

 

- " -

2

6,03±0,5

-2,3

5,98±0,6

-1,8

- " -

3

5,93±0,6

-3,9

5,91±0,6

-2,9

- " -

ФВ ЛЖ, %:

         

1

37,5±5,6

 

35,5±6,6

 

- " -

2

41,6±6,3*

+10,9

37,3±7,2

+5,1

- " -

3

42,1±6*

+12,3

38,6±7,3

+8,7

- " -

   Изучение антиаритмического действия ИАПФ на показатели сердечно-сосудистой смертности проводилось в исследованиях SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) и V-HeFT II (Vasodilator Heart Failure Trial II). При сравнении влияния эналаприла на частоту и сложность желудочковых аритмий и плацебо в рамках протокола SOLVD, включившем больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (n=553) , ХСН (n=181) и ФВ ЛЖЈ35%, не было выявлено антиаритмического эффекта эналаприла ни через 4, ни через 12 мес лечения [13]. Определение влияния эналаприла на частоту желудочковых аритмий по сравнению с комбинацией гидралазина и изосорбида динитрата (Г-ИД) в исследовании, V-HeFT II у 715 больных ХСН II–III ФК (по NYHA) и ФВ ЛЖ<45% показало, что у больных, получавших эналаприл, частота ПЖЭ и эпизодов ЖТ существенно снизилась через 3 мес и 1 год лечения.
   Результаты нашего исследования во многом согласуются с результатами исследования V-HeFT II. Как видно из полученных данных, Р и М оказывали практически одинаковое благоприятное влияние на гемодинамику. Однако только терапия Р приводила к значимому уменьшению частоты желудочковых нарушений ритма сердца высоких градаций, которое было наибольшим к 48-й неделе лечения. Существенно, что в группе больных, получавших Р, не было отмечено появления новых пароксизмов ЖТ. Это позволяет предположить, что Р снижал количество ПЖЭ и эпизодов ЖТ как за счет подавления исходно повышенной эктопической активности, так и за счет предупреждения появления новых пароксизмов ЖТ.
   Под влиянием длительного непрерывного лечения Р и М уменьшались клинические признаки ИБС. Лечение М приводило к достоверному увеличению пороговой мощности нагрузки на 36,3% (р=0,02) , уменьшению количества эпизодов депрессии сегмента ST за сутки и их суммарной продолжительности (-44,6%, р<0,001). Лечение Р достоверно снижало суточное количество эпизодов депрессии сегмента ST, но суммарная продолжительность их (-25,6%, р=0,051) достоверно не изменялась.
   Р и М улучшали морфофункциональные показатели сердца больных ХСН, увеличивали ФВ ЛЖ на 12,3 и 8,7% (р<0,05) соответственно.
   Влияние Р и М на показатели гемодинамики больных обеих групп достоверно не различались (табл. 2).
   Переносимость Р была хорошей. Побочных эффектов на протяжении 48 нед лечения Р не отмечено
   При применении М у 5 больных отмечалась головная боль, потребовавшая отмены препарата в одном случае. 2 больных умерли. Смерть одного больного наступила на 26-й неделе терапии М от острой недостаточности кровообращения, развившейся в результате повторного инфаркта миокарда; второй больной умер внезапно на 17-й неделе лечения М, предположительно в результате аритмических осложнений. В группе больных, получавших Р, смертельных исходов не наблюдалось.   

Выводы
   
1. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ и АПФ рамиприл (тритаце) 5 мг/сут снижает частоту желудочковых нарушений ритма у больных с ХСН II–III ФК (NYHA) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВЈ45%.
   2. Через 48 нед непрерывного лечения больных с ХСН II–III ФК (NYHA) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВЈ45% рамиприлом (тритаце) уменьшается количество желудочковых аритмий высоких градаций: парных желудочковых экстрасистол на 53,2% и эпизодов желудочковой тахикардии на 63,6%. Рамиприл предупреждает появление новых эпизодов желудочковой тахикардии. Однако снижение числа желудочковых экстрасистол не достигает критериев стабильного антиаритмического эффекта.
   3. Периферический венозный вазодилататор молсидомин (корватон) у больных с ХСН II–III ФК (NYHA) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВЈ45% не оказывает влияния на частоту желудочковых нарушений ритма сердца.
   4. Молсидомин у больных с ХСН II–III ФК (NYHA) с постинфарктным кардиосклерозом и ФВЈ45% обладает антиишемическим эффектом, приводит к уменьшению количества и продолжительности эпизодов депрессии сегмента ST и увеличению пороговой мощности нагрузки на 36,3%.

Литература
1. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М.: Оверлей, 1995.
2. Мареев В.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца: проблемы лечения. Кардиология 1996; 12: 4-12.
3.
Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Царьков И.А. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Врач 1998; 8: 11-4.
4. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Царьков И.А. Влияние рамиприла и молсидомина на желудочковую активность сердца у больных хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 1999; 12: 14-9.
5. Опольски Г. Ингибиторы конвертазы ангиотензина при лечении сердечной недостаточности. Новости фармации и медицины 1997; 1-2: 23.
6. Birgersdotter-Green U, Rosenquist M, Ryden L. Effect of congestive heart failure treatment of incidence and prognosis of ventricular tachyarrhythmias. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl.6): S53-S58.
7. Campbell RWF. ACE inhibitors and arrhythmias. Heart 1996; 76 (Suppl.3): 79-82.
8. Captopril Digoxin Multicenter Research Group. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. J Am Med Assoc 1988; 259: 539-44.
9. De Graeff PA, De Langen CDJ, Van Gilst WH. et al. Protective effects of captopril against ischemia/reperfusion-induced ventricular arrhythmias in vitro and in vivo. Am J Med 1988; 84: 67-73.
10. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM. et al. Echocardiographic assesment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol 1986; 57: 450-8.
11. Greene H.L. Clinical significance management of arrhythmias in the heart failure patient. Clin Cardiol 1992; 15 (Suppl.1): I13-I21.
12. Kottkamp H, Budde T, Lamp B. et al. Clinical significance and management of ventricular arrhythmias in heart failure. Eur Heart J 1994; 15 (Suppl.D): 155-63.
13. Podrid PJ, Fogel RI, Fuchs TT. Ventricular arrhythmia in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992; 69: 82G-96G.



В начало
/media/heart/01_05/211.shtml :: Wednesday, 28-Nov-2001 20:47:31 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster