Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ  
Том 1/N 6/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Влияние периндоприла на клиническое течение, внутрисердечную гемодинамику и диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка


А.Г.Овчинников, Ф.Т.Агеев, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва

Резюме
Актуальность:
несмотря на успехи, достигнутые в диагностике диастолической хронической сердечной недостаточности (ХСН), вопрос лечения данного состояния продолжает оставаться открытым. До недавнего времени предпринимались лишь единичные попытки изучить эффективность тех или иных групп препаратов у данной категории пациентов. Цель: изучение влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на клиническое течение, внутрисердечную гемодинамику и диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ. Материал и методы: в исследование включено 18 мужчин с клиническими проявлениями ХСН, синусовым ритмом и фракцией выброса ЛЖ >40%. Всем пациентам помимо основной терапии назначали ингибитор АПФ периндоприл в суточной дозе 8 мг. Диастолический резерв ЛЖ определяли по степени изменения величины Ve/Va на высоте изометрической нагрузки или холодовой пробы. Результаты: периндоприл приводил к достоверному улучшению функционального класса (ФК) и увеличению дистанции прохождения за 6 мин. Кроме того, отмечено незначительное улучшение качества жизни пациентов. Периндоприл согласованно улучшал все основные показатели центральной гемодинамики, а в случае конечного систолического объема и фракции выброса ЛЖ это улучшение к 6 мес достигло уровня статистической значимости. В ходе 6-месячной терапии характер трансмитрального диастолического потока (ТМДП) претерпел некоторые изменения в виде увеличения пиковой максимальной скорости раннего диастолического потока (Ve), соотношения Ve/Va, а также уменьшения максимальной скорости предсердной систолы (Va) и продолжительности времени изоволюметрического расслабления (ВИВР) и времени замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT), что указывает на некоторую нормализацию ТМДП. Анализ динамики степени уменьшения величины Ve/Va в ответ на максимальную нагрузку свидетельствует об улучшении диастолического резерва во время обеих нагрузок, при этом к концу исследования нарастание степени снижения Ve/Va на холодовой пробе достигло предела достоверности. Таким образом, периндоприл улучшает клинический статус, оказывает благотворный эффект на объемы ЛЖ и его сократительную способность у пациентов с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ, а также диастолическую функцию ЛЖ как в покое, так и в условиях нагрузочных тестов.
Summary
Urgency:
Despite the progress achieved in the diagnosis of diastolic chronic heart failure (CHF), the problem of treatment for this condition has remained open. Until recently, only few attempts were made towards studying the efficacy of diverse drug groups in this category of patients. Objective: Studying the effect of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors on clinical course, intracardiac hemodynamics and left ventricular (LV) diastolic function in patients with CHF and safe LV systolic function. Material and methods: Eighteen male patients with clinical manifestations of CHF, sinus rhythm and LV ejection fraction >40% were enrolled in the study. In addition to basis therapy, all patients received the ACE inhibitor perindopril in the daily dose of 8 mg. The LV diastolic reserve was determined by the change in Ve/Va ratio at a peak isometric load or cold test. Results: Perindopril treatment significantly improved the functional class (FC) and increased the 6 min distance of walking. In addition, patients reported a slight improvement of life quality. Perinperidol consistently improved all major parameters of central hemodynamics, with a statistically significant improvement of end systolic volume and LV ejection fraction by 6 months. In the course of 6-month therapy, the pattern of transmitral diastolic flow (TMDF) underwent some changes evident as increases in the peak maximum velocity of early diastolic flow (Ve) and Ve/Va ratio and decreases in the maximum velocity of atrial systole (Va), isovolumetric relaxation time (IVRT) and time of slowing down of the early diastolic filling blood flow (DT). These changes indicated a certain normalization of TMDF. Analyzing the dynamics of Ve/Va decrease in response to maximum load showed an improvement of diastolic reserve under either load. Furthermore by the end of investigation, the increment of Ve/Va decrease during the cold test reached the limit of significance. Therefore perindopril improved the clinical status and exerted beneficial effects on LV volumes and LV contractile capability in patients with CHF and safe LV systolic function as well on the LV diastolic function both at rest and in the conditions of stress testing.
   Доказано, что примерно у 30–40% больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) остается практически неизмененной [1]. При этом в основе развития признаков ХСН у таких больных, как правило, лежит диастолическая дисфункция, которая определяет как клиническую картину заболевания, так и последующий прогноз [1, 2]. К сожалению, несмотря на успехи, достигнутые в диагностике диастолической ХСН, вопрос лечения данного состояния продолжает оставаться открытым. До недавнего времени предпринимались лишь единичные попытки изучить эффективность тех или иных групп препаратов у данной категории пациентов.
   В настоящее время внимание специалистов обращено на возможность назначения таким больным препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), поскольку в ряде как экспериментальных [3–5], так и клинических [6, 7] исследований была показана способность ингибиторов АПФ благотворно влиять на диастолические свойства ЛЖ. Целью настоящей работы явилось изучение влияния представителя группы ингибиторов АПФ периндоприла на клиническое течение, внутрисердечную гемодинамику и диастолическую функцию ЛЖ у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ.
Таблица 1. Исходные характеристики 18 пациентов

Показатель

Число больных

ФК ХСН:

 

I

9 (50%)

II

7 (38,9%)

III

2 (11,1%)

Диагноз:

 

АГ

15 (83,3%)

ПИКС

13 (72,2%)

ПМКС

2 (11,1%)

Примечание. АГ - артериальная гипертония; ПИКС - постинфарктный кардиосклероз; ПМКС - постмиокардитический кардиосклероз; ФК - функциональный класс.

Таблица 2. Изменение основных показателей клинического статуса больных на фоне терапии периндоприлом

Параметр

Исход

3 мес

%D**

6 мес

%D**

ФК ХСН

1,61±0,6

1,28±0,5

–20,5

1,11±0,5

–31,1*

6-минутная ходьба, м

436±67

471±57

+8

504±75

+15,6*

Опросник MLHFQ, баллы

29±18

26±17

–10,6

27±19

–6,9

Примечание. MLHFQ — Миннесотский опросник качества жизни; * - р<0,01; ** - изменение показателя в процентном отношении по сравнению с исходом.

Таблица 3. Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне терапии периндоприлом (M±m)

Параметр

Исход

3 мес

%D*

р**

6 мес

%D*

р**

КДР, см

6,53±0,7

6,30±0,5

–3,5

<0,3

6,16±0,5

–5,7

<0,09

КСР, см

4,65±0,7

4,41±0,5

–5,2

<0,3

4,23±0,6

–9

<0,08

ФУ, %

28,7±5,8

30,2±5,4

–5,2

нд

31,5±5,6

–9,8

0,16

КДО, мл

148,4±28,9

140,7±28,2

–5,2

<0,5

131,7±29,3

–11,3

0,12

КСО, мл

74,5±19,7

66,8±18,2

–10,3

<0,3

58,3±18,3

–21,8

<0,04

ФВ, %

50,7±6

52,9±5,3

+4,3

<0,3

55,9±5,8

+9,1

<0,05

Примечание. КДО - конечно-диастолический объем; КДР - конечно-диастолический размер; КСО - конечно-систолический объем; КСР - конечно-систолический размер; ФУ - фракция укорочения; * - изменение показателя в процентном отношении по сравнению с исходом;** - по сравнению с исходом; нд - недостоверно.

Таблица 4. Динамика показателей трансмитрального спектра в покое на фоне приема периндоприла

Параметр

Исход

3 мес

%D*

р**

6 мес

%D*

р**

Ve, см/с

58

61

+5,2

нд

64

+10

<0,4

Va, см/с

62

60

–3,2

нд

61

–1,6

нд

Ve/Va

0,99

1,05

+6,1

нд

1,09

+10

0,4

ВИВР, мс

111

110

–0,9

нд

105

–5,4

0,52

DT, мс

234

207

–12

нд

204

–13

<0,2

Примечание. DT - время замедления пика Е; Va - максимальная скорость диастолического потока во время систолы предсердий; Ve - максимальная скорость раннего диастолического потока;* - изменение показателя в процентном отношении по сравнению с исходом;** - по сравнению с исходом.

Таблица 5. Динамика показателя Ve/Va при изометрической нагрузке и холодовой пробе до лечения и на фоне терапии периндоприлом

Ve/Va

Исход

3 мес

6 мес

РС

до нагрузки

1,05

1,01

1,03

во время нагрузки

0,78

0,73

0,74

%D*

–21

–26,5

–26,8

р**

-

<0,3

<0,3

ХП

до нагрузки

0,99

1,05

1,09

во время нагрузки

0,87

0,77

0,79

%D*

–10,8

–26,7

–28,4

р**

-

<0,01

<0,01

Примечания. РС - ручное сжатие; ХП - холодовая проба; * - изменение показателя в процентном отношении по сравнению с исходом;
** - по сравнению с исходом.

Таблица 6. Изменение АД и ЧСС при проведении нагрузочных проб на рандомизационном визите

Показатель

АДс, мм рт. ст.

АДд, мм рт. ст.

ЧСС, ударов в 1 мин

 

до

max

%D

до

max

%D

до

max

%D

ХП

126

149

18,3*

84

97

15,5*

62

66

6,5

РС

130

145

11,5*

84

92

9,5

65

81

24,6*

Примечание. АДд - диастолическое АД; АДс - систолическое АД; max - на высоте нагрузки; * - р<0,05 по сравнению со значением показателя до нагрузки

   В данной работе оценку диастолической функции ЛЖ осуществляли путем регистрации трансмитрального диастолического допплеровского потока (ТМДП) как в покое, так и на высоте изометрической нагрузки и холодовой пробы (ХП). В свое время нами была предложена методика оценки диастолического резерва, согласно которой по степени уменьшения величины Ve/Va в ответ на изометрическую нагрузку можно довольно точно судить о тяжести имеющихся диастолических нарушений [8]. Данная методика позволяет оценивать изменение диастолических свойств ЛЖ на фоне той или иной терапии. Выбор ХП в качестве оценочного теста был продиктован схожестью тех изменений гемодинамики, которые наступают в ответ на оба эти вида нагрузки [9–11].   

Материал и методы
   
В исследование было включено 18 больных мужского пола в возрасте 57,2±10,1 года с клиническими проявлениями ХСН и практически сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (более 40% по данным двухмерной эхокардиографии – 50,7±6,0). Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.
   Как видно из табл. 1, у большинства пациентов основной причиной развития ХСН являлась АГ и/или ишемическая болезнь сердца (ИБС), что согласуется с имеющимися эпидемиологическими данными по синдрому диастолической ХСН [2].
   Для всех больных были обязательными наличие синусового ритма и увеличение конечно-диастолического размера ЛЖ более 5,5 см. К участию в исследовании не допускались пациенты, страдающие гипертиреозом или анемией любого генеза (провоцирующие развитие так называемой ХСН с высоким сердечным выбросом), обструктивными и рестриктивными формами кардиомиопатий, а также имеющие митральную регургитацию более II степени (в виду независимого влияния объемной перегрузки на диастолическую функцию ЛЖ). Включение пациентов проводилось при условии сохранения стабильности их состояния на протяжении последних 7–14 дней. Это достигалось путем подбора терапии диуретиками, нитратами, антиаритмическими препаратами и т.п., за исключением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотезину II, а также антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов (поскольку эти препараты способны оказывать самостоятельное влияние на диастолические свойства ЛЖ). По окончании периода стабилизации всем пациентам была начата терапия периндоприлом (пристариум фирмы "Servier") в суточной дозе 4 мг с последующим ее титрованием до 8 мг/сут.
   Пациентов обследовали до начала терапии и спустя
   3 и 6 мес лечения.
   У всех больных проводили тщательное клиническое
обследование, включавшее оценку их состояния, динамики функционального класса ХСН (по NYHA); проведение теста 6-минутной ходьбы.
   При оценке качества жизни использовался опросник Миннесотского университета (Minnesota Living With Heart Failure Questionna
ire), разработанный специально для больных с ХСН.
   Эхокардиографическое исследование проводили на приборе "Ultramark-8" (фирма "ATL", США) датчиком
   3 МГц. Регистрация изображения велась в М-, двухмерном и импульсно-волновом режимах на видеокассету со скоростью 100 см/с с синхронной записью ЭКГ. Расчет ФВ ЛЖ и его объемов в систолу (конечный систолический объем) и диастолу (конечный систолический объем), записанных из верхушечной 4-камерной позиции выполняли с использованием метода Simpson.
   Структуру диастолического наполнения ЛЖ исследовали путем регистрации допплеровского трансмитрального диастолического спектра как в покое, так и во время выполнения больным изометрической нагрузки и ХП. Для этого контрольный объем импульсно-волнового допплеровского режима выставлялся из 4-камерной верхушечной позиции над местом смыкания створок митрального клапана. При этом определяли максимальные скорости потока в период раннего (Ve) и позднего (Va) наполнения ЛЖ, их соотношение (Ve/Va) и время замедления пика раннего наполнения ЛЖ (DT, deceleration time) по стандартной методике. Кроме того, регистрировали время изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИВР), которое рассчитывали как интервал от начала II тона фонокардиограммы до клика открытия митрального клапана.
   Диастолический резерв ЛЖ определяли по степени изменения величины Ve/Va на высоте изометрической нагрузки или ХП.
   1. Ручная изометрическая нагрузка. После определения максимальной силы сжатия с помощью ручного динамометра больному предлагалось в течение 2 мин удерживать нагрузку, составляющую 50% от максимальной. При выполнении нагрузки пациенту не разрешалось глубоко дышать и/или задерживать дыхание (ввиду нежелательности выраженных изменений преднагрузки).
   2. ХП. Пациент опускал правую руку в ведро с ледяной водой (0–40С) до уровня дистальной трети предплечья и удерживал ее в таком положении в течение 5 мин.
   Во время проведения обеих проб у всех обследованных лиц определяли динамику частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления
(АД).
   Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартных методов вариационной статистики. Определяли значения среднего арифметического (М), стандартного отклонения (SD) и ошибки среднего арифметического (m). Достоверность различий полученных данных в ходе лечения оценивали с помощью критериев Стьюдента и парного t-теста. Достоверным считали различия при p<0,05.

Результаты исследования
   1. Влияние длительной терапии периндоприлом на клинический статус больных с ХСН и практически неизмененной систолической функцией ЛЖ

   Исследование завершили все 18 пациентов. В 2 случаях титрование препарата было приостановлено на уровне 4 мг/сут в связи с тенденцией к артериальной гипотонии. За время наблюдения только у 1 пациента на фоне приема периндоприла развился незначительный сухой кашель, не потребовавший отмены препарата.
   Данные об изменении показателей клинического статуса больных представлены в табл. 2. Периндоприл приводил к улучшению ФК ХСН (при этом ни у одного пациента не было отмечено ухудшения ФК) и увеличению дистанции прохождения за 6 мин. Кроме того, отмечено незначительное улучшение качества жизни пациентов.
   2. Динамика показателей функции ЛЖ на фоне терапии периндоприлом
   
Данные об изменении показателей центральной гемодинамики на фоне приема периндоприла представлены в табл. 3.
   Как видно из табл. 3, периндоприл согласовано улучшал все основные показатели центральной гемодинамики, а в случае конечного систолического объема и ФВ ЛЖ это улучшение к 6-му месяцу достигло уровня статистической значимости.
   Влияние длительной терапии периндоприлом на параметры ТМДП в покое
   Данные об изменении параметров ТМДП в покое приведены в табл. 4.
   Полученные результаты указывают, что в ходе 6-месячной терапии характер ТМДП претерпел некоторые изменения в виде увеличения Ve, соотношения Ve/Va, а также уменьшения Va и продолжительности ВИВР и DT. Хотя ни в одном случае указанные изменения не достигли уровня статистической значимости, при рассмотрении всех этих изменений в совокупности можно говорить о том, что произошла некоторая нормализация ТМДП.   

Влияние длительной терапии периндоприлом на параметры ТМДП при изометрической нагрузке и во время холодовой пробы
   
Анализ динамики степени уменьшения величины Ve/Va в ответ на максимальную нагрузку свидетельствует об улучшении диастолического резерва во время обеих нагрузок (табл. 5), при этом к концу исследования нарастание степени снижения Ve/Va на ХП достигло предела достоверности.
   Обращает на себя внимание несколько отличный характер динамики ЧСС и АД при проведении проб. Так, если в случае изометрической нагрузки отмечалось существенное увеличение как АД, так ЧСС, то при холодовой пробе ЧСС существенно не менялась (табл. 6).   

Обсуждение результатов
   
Полученные нами данные свидетельствуют о положительном воздействии периндоприла на процесс ремоделирования ЛЖ (уменьшение КДО и КСО на 11,3 и 21,8% соответственно, увеличение ФВ на 9,1%). Кроме того, препарат благотворно влиял на диастолическую функцию ЛЖ, что проявлялось в характерном изменении параметров ТМДП как в покое, так и в ответ на нагрузку. Так, по данным допплеровского исследования, в покое отмечалось увеличение Ve (на 10%) и соотношения Ve/Va (на 10%), уменьшение продолжительности ВИВР и DT (на 5,4 и 13% соответственно). Подобные изменения ТМДП могли свидетельствовать как о тенденции к истинно нормальному типу диастолического наполнения ЛЖ, так и об усугублении диастолических расстройств и приближении ТМДП к так называемому псевдонормальному типу. Как известно, тип ТМДП довольно тесно связан с функциональным состоянием пациента [12]. Учитывая отмечавшееся существенное улучшение клинического статуса пациентов (улучшение ФК ХСН, увеличение дистанции, пройденной за 6 мин), можно предположить, что произошедшие за время наблюдения изменения в характере ТМДП свидетельствуют именно об улучшении характера диастолического наполнения ЛЖ. В пользу этого говорят и данные нагрузочных проб, в ходе которых по степени уменьшения соотношения Ve/Va на высоте нагрузки производилась оценка так называемого диастолического резерва.
   Величина диастолического резерва отражает способность левого предсердия (ЛП) увеличивать свою сократительную активность в ответ на определенные гемодинамические условия (например, увеличение ЧСС при физической
нагрузке или повышение сосудистого сопротивления при холодовой и изометрической пробе), при которых в силу ряда причин затрудняется раннее диастолическое наполнение и создаются предпосылки для смещения акцента заполнения на систолу предсердий. По величине диастолического резерва можно косвенно судить о степени выраженности диастолических нарушений.
   В норме в ответ на нагрузку организм эффективно "включает" предсердную подкачку (через механизм Франка–Старлинга на уровне предсердий), и должное наполнение
ЛЖ осуществляется без параллельного повышения давления в ЛП. Однако по мере усугубления диастолических нарушений ЛП утрачивает свою способность активно "проталкивать" кровь в ЛЖ (за счет высокой постнагрузки со стороны регидного ЛЖ и снижения сократительной способности миокарда ЛП на фоне длительной перегрузки давлением), что находит отражение в снижении диастолического резерва. В ответ на указанные гемодинамические условия адекватный ударный объем может быть поддержан лишь путем повышения давления в ЛП и, соответственно, в венозном русле легочной циркуляции.
   Согласно результатам нашего исследования на фоне терапии периндоприлом отмечалось прогрессивное нарастание степени снижения величины Ve/Va (с 21 до 26,8% при изометрической нагрузке и с 10,8 до 28,4
% при холодовой пробе), что свидетельствует о создании более благоприятных условий для опорожнения ЛП во время предсердной систолы и об улучшении функционирования механизма "предсердной подкачки".
   Посредством чего периндоприл мог оказывать свое положительное влияние на диастолическую функцию ЛЖ?
   Как известно, ингибиторы АПФ за счет блокады синтеза циркулирующего ангиотензина II способны снижать уровень как пред-, так и постнагрузки, что само по себе будет благотворно сказываться на диастолическом наполнении ЛЖ, поскольку:
   
·уменьшение венозного возврата сердца снижает КДО и давление заполнения ЛЖ, что сопровождается уменьшением диастолического стресса миокарда ЛЖ и увеличением податливости камеры ЛЖ.
   
· уменьшение ОПСС приводит к улучшению опорожнения ЛЖ и снижению конечно-диастолического давления, а также улучшению активной релаксации ЛЖ [13] и уменьшению выраженности митральной регургитации, что также будет способствовать снижению трансмитрального градиента давления.
   Кроме того, периндоприл обладает выраженной тканевой специфичностью в отношении локальных ренин-ангиотензиновых систем, избыточная активация которых служит пусковым моментом ремоделирования ЛЖ, одним из проявлений которого и является диастолическая дисфункция. Как было показано во многих экспериментальных исследованиях [14], ингибиторы АПФ эффективно подавляют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, что сопровождается снижением жесткости миокарда ЛЖ.
   В заключение представляется важным обсудить отмеченные различия результатов нагрузочных проб. Так, при ХП отмечалась более выраженная динамика прироста диастолического резерва, чем во время выполнения изометрической нагрузки (см. табл. 5). Это может быть связано с не совсем одинаковым характером изменений, наступающих в ответ
на изометрическую и холодовую нагрузки. Согласно данным табл. 6 в отличие от ХП, во время которой отмечалось практически изолированное повышение АД (без параллельного прироста ЧСС), при изометрической нагрузке существенно возрастало как значение АД, так и величина ЧСС. Как известно, в ответ на внезапное увеличение системного сосудистого сопротивления (повышение уровня АД) наблюдается замедление процесса активной релаксации [15], в результате чего акцент заполнения ЛЖ смещается на систолу предсердий. Однако то же самое случается и при резком повышении ЧСС, когда кровь просто "не успевает" перетечь в ЛЖ во время фазы быстрого диастолического наполнения. Таким образом, во время выполнения изометрической нагрузки на ЛП накладывается "двойная" нагрузка (со стороны системного сосудистого сопротивления и ЧСС), которая может оказаться в некотором роде избыточной для адекватной активизации "предсердной подкачки". Это может препятствовать реальной оценке тех тонких изменений в функционировании ЛП (диастолического резерва), которые случаются на фоне того или иного вида лечения, что может ограничить значимость изометрической нагрузки в оценке диастолического резерва.   

Выводы
   
1. Периндоприл улучшает клинический статус оказывает благотворный эффект на объемы ЛЖ и его сократительную способность у пациентов с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ.
   2. У этой категории больных длительный прием периндоприла ассоциируется с улучшением диастолической функции ЛЖ как в покое, так и в условиях нагрузочных тестов.
   3
. Методом выбора в оценке диастолических свойств и диастолического резерва ЛЖ у больных ХСН и сохраненной систолической функцией может служить холодовая проба.
Литература
1. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1565-74.
2. Philbin E, R
occo T. Am Heart J 1997; 134: 188-95.
3. Brilla ChG, Janicki JS, Weber KT. Circulation 1991; 83: 1771-9.
4. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Circ Res 1985; 57: 84-95.
5. Litwin ShE, Litwin ChM, Raya ThE. et al. Circulation 1991; 83: 1028-37.
6. Friedrich SP, Lorell BH, Rousseau MF.et al. Circulation 1994; 90: 2761-71.
7. Haber HL, Powers ER, Gimple LW. et al. Circulation 1994; 89: 2616-25.
8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Кардиология 1996; 9: 38-50.
9. Hayashi K, Dote K, Sunaga Y. et al. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 106-11.
10. Mizushige K, Matsuo H, Nozaki Sh. et al. Am Heart J 1996; 131: 131-7.
11. Oren RM, Roach PJ, Schobel HP. e
t al. Am J Cardiol 1991; 67: 993-1001.
12. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М. и др. Кардиология 1995; 11: 4-12.
13. Brutsaert DL, Sys SU. J Cardiovasc Pharm 1996; 28 (Suppl. 2): S1-S8.
14. Weber KT, Brilla ChG. Circulation 1991; 83: 1849-65.
15. Hori M
, Inoue M, Kitakaze M. et al. Am J Physiol 1985; 249: H747-H754.
   



В начало
/media/heart/01_06/280.shtml :: Sunday, 16-Dec-2001 19:02:04 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster