Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 2/2000 ЛЕКЦИЯ

Клинико-микробиологические обоснования выбора антибактериальных препаратов при обострении хронического бронхита


С.В.Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Хронический бронхит (ХБ) относится к наиболее частым инфекциям в амбулаторной практике. В отличие от острого трахеобронхита, вызываемого преимущественно различными вирусами, в этиологии обострения ХБ преобладают бактериальные возбудители.
   В большинстве проведенных эпидемиологических исследований отмечено, что наиболее актуальными возбудителями заболевания являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis. На долю этих трех возбудителей приходится 2/3 всех случаев обострения ХБ. Реже встречаются другие микроорганизмы - Haemophilus parainfluenza
e, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенную роль в этиологии ХБ могут играть и атипичные внутриклеточные микроорганизмы - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, однако гораздо меньшую по сравнению с внебольничной пневмонией.
   При разработке программы рационального выбора антибактериальных препаратов при обострении ХБ необходимо оценить несколько важных моментов: частоту выделения возбудителей ХБ, их чувствительность к антибиотикам, а также возможности применения тех или иных антибактериальных препаратов с точки зрения их сравнительной эффективности и безопасности. Прежде всего следует остановиться на характеристике основных возбудителей, вызывающих обострение ХБ.   
   
Haemophilus influenzae
   
Является самым частым возбудителем обострения ХБ у больных всех возрастных групп. Этот микроорганизм выделяется в 25-40% случаев заболевания. Основной механизм устойчивости H.influenzae связан с продукцией ферментов b-лактамаз, которые разрушают некоторые b-лактамные антибиотики - природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения, частично - цефаклор. b-Лактамазы, продуцируемые H.influenzae, эффективно подавляются ингибиторами (клавулановая кислота, сульбактам), поэтому высокую активность проявляют ингибитор-защищенные пенициллины, в частности, амоксициллин/клавуланат. Среди других b-лактамов эффективны цефалоспорины II-III поколения. Частота продукции b-лактамаз у H.influenzae, по данным Европейского многоцентрового исследования Alexander Project, составляет от 1 до 26%, в среднем 15%, однако имеются существенные межрегиональные различия. В России серьезные исследования по оценке антибиотикочувствительности H.influenzae не проводились, на основании ограниченных наблюдений имеются данные, что в московском регионе частота распространения b-лактамаз у этого микроорганизма составляет менее 10%.
Таблица 1. Этиологическая структура обострения ХБ

Микроорганизм (%)

Группы больных

нетяжелое течение

бронхоэктазы

моложе 60 лет старше 60 лет или тяжелое течение  
H.influenzae

42

25

18

S.pneumoniae

28

14

6

S.aureus

6

7

24

Enterobacteriaceae

12

37

26

P.aeruginosa

2

7

19

E.faecalis

0

3

3

Другие

10

7

4

Таблица 2. Эмпирическая антибактериальная терапия обострения ХБ

Группы больных

Наиболее значимые возбудители

Препарат выбора

Альтернативные средства

1-я: больные до 60 лет H.influenzae S.pneumoniae Амоксициллин или ампициллин 1 Амоксициллин/клавуланат

Цефуроксим аксетил

Цефаклор

Доксициклин

Макролид 2

Ко-тримоксазол 3

2-я: старше 60 лет или с тяжелым течением (более 2 обострений в год) H.influenzae
S.pneumoniae
Enterobacteriaceae
Амоксициллин/клавуланат
Цефуроксим аксетил
Фторхинолон 4
Доксициклин
Ко-тримоксазол 3
3-я: с бронхоэктазами Enterobacteriaceae
S.aureus
P.aeruginosa
H.influenzae
Фторхинолон 5 Цефтазидим
Цефоперазон
Амоксициллин/клавуланат+/- аминогликозид
Примечание.
   
1 Амоксициллин предпочтительнее, так как ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь, чаще дозируется (каждые 6 ч) и хуже переносится.
   
2 Эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин. Клиническая эффективность всех макролидов одинакова. Следует учитывать невысокую активность макролидов против H.influenzae и нарастающую устойчивость S.pneumoniae.
   
3 Следует учитывать высокий уровень устойчивости пневмококков к препарату.
   
4 Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин. Все препараты I поколения характеризуются слабой антипневмококковой активностью.
   
Преимущество имеют препараты II поколения, находящиеся в стадии клинического изучения: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин.
   
5 Наиболее выраженной активностью против P.aeruginosa среди фторхинолонов обладает ципрофлоксацин.

   При инфекциях, вызванных штаммами H.influenzae, не продуцирующими b-лактамазы, надежной эффективностью обладают аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), которые можно считать средствами выбора, так как по эффективности они не уступают ингибитор-защищенным пенициллинам и цефалоспоринам II поколения.
   Чувствительность H.influenzae к другим антибактериальным препаратам варьирует. Высокая чувствительность сохраняется к фторхинолонам и доксициклину (частота устойчивых штаммов менее 1%), несколько меньшая - к ко-тримоксазолу (частота устойчивых штаммов в Европе составляет от 6 до 35%, в среднем около 13%).
   Хотя большинство штаммов H.influenzae чувствительны к макролидным антибиотикам, эти препараты нельзя рассматривать как эффективные средства в отношении этого микроорганизма. Это связано с тем, что для макролидов характерны пограничные значения МПК в отношении
H.influenzae (от 1 до 8 мг/л). Концентрации макролидных антибиотиков в крови, мокроте и тканях бронхолегочной системы, как правило, ниже значений их МПК в отношении H.influenzae, что не позволяет рассчитывать на эрадикацию возбудителя. Это характерно для всех макролидов, в том числе азитромицина, который рассматривается как самый активный in vitro в отношении H.influenzae. Данное утверждение нашло подтверждение в клиническом исследовании, в котором было показано, что на фоне применения азитромицина не достигается эрадикация возбудителя из полости среднего уха у больных с острым отитом (R.Dagan, 1997).   
   
Streptococcus pneumoniae
   Является вторым по частоте возбудителем обострения ХБ (15-30%). Пневмококки облают разнообразными механизмами устойчивости к антибиотикам. В последние годы наблюдается неуклонная тенденция нарастания устойчивости пневмококков к пенициллинам и некоторым другим антибиотикам. В Европе частота устойчивых к пенициллину штаммов пневмококков в разных регионах колеблется от 0 до 32%, приводятся данные и о более высоком уровне резистентности (до 60%). В нашей стране данные об устойчивости пневмококков к пенициллину ограничены. По данным С.В.Сидоренко (1999), в Москве 5% пневмококков являются высокоустойчивыми к пенициллину, 32% характеризуются промежуточной устойчивостью.
   Пенициллинрезистентные штаммы S.pneumoniae, как правило, устойчивы также к аминопенициллинам, цефалоспоринам I и II поколения; обычно сохраняют активность цефалоспорины III-IV поколения и карбапенемы. Устойчивость к
пенициллину часто ассоциируется с устойчивостью к макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу. Ингибитор-защищенные пенициллины в этом случае не имеют преимуществ перед амоксициллином, так как механизм устойчивости пневмококков связан не с продукцией b-лактамаз, а с модификацией мишени - пенициллинсвязывающих белков.
   Интерес вызывает тот факт, что пенициллины и цефалоспорины сохраняют на сегодняшний день эффективность при инфекциях дыхательных путей, вызванных пенициллинрезистентными штаммами пневмококка. Например, при бронхитах пневмококковой этиологии высокую эффективность проявляет амоксициллин в больших дозах (3 г в сутки) независимо от чувствительности возбудителя к этому препарату.
   Гораздо более важным является проблема устойчивости пневмококков к другим антибактериальным препаратам, например, макролидам, так как в этом случае устойчивость к антибиотику может сопровождаться неэффективностью лечения. Частота устойчивости пневмококков к макролидам в Европе составляет в среднем около 20%, достигая
в некоторых странах 40%. Имеются данные, что частота устойчивости пневмококков к макролидам в Москве составляет 12%. Часть штаммов S.pneumoniae, устойчивых к 14-членным макролидам (эритромицину, кларитромицину, рокситромицину), могут сохранять чувствительность к 16-членным макролидам (спирамицину, мидекамицину). Какое это может иметь клиническое значение, сказать сложно, так как клиническая оценка этих различий не проводилась.
   В настоящее время можно утверждать, что макролидные антибиотики не являются оптимальными средствами для лечения пневмококковых инфекций.
   Следует также отметить высокий уровень устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу. В разных странах Европы частота устойчивых штаммов стабильно составляет 30-40%. Устойчивость пневмококков к тетрациклинам также достаточно велика - около 20%.
   Аминогликозидные антибиотики (в частности, гентамицин) не обладают природной активностью в отношении пневмококков и поэтому не могут рассматриваться в качестве эффективных средств для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей.
   Фторхинолоны I поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) обладают низкой природной активностью в отношении пневмококков. Несмотря на то, что, по данным Европейского исследования Alexander Project
, устойчивость S.pneumoniae к офлоксацину не велика (1-6%), из-за низкой активности эти препараты не могут быть рекомендованы для лечения пневмококковых инфекций дыхательных путей. Перспективны в этом отношении новые препараты - фторхинолоны II поколения, обладающие повышенной антипневмококковой активностью. К ним относятся моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и другие, однако их появление в клинической практике ожидается через 1-2 года.   
   
Moraxella catarrhalis
   Значение этого микроорганизма в этиологии бронхитов и других инфекций дыхательных путей дискутабельно и, по всей видимости, несколько переоценивается. В любом случае лечение инфекции, вызванной M.catarrhalis, не представляет каких-либо сложностей. Хотя примерно 90% штаммов этого микроорганизма продуцирует b-лактамазы, последние эффективно подавляются ингибиторами, в связи с чем высокоэффективен амоксициллин/клавуланат. Среди других антибиотиков высокую природную активность в отношении M.catarrhalis проявляют цефалоспорины II-III поколения, фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол.    
   
Staphylococcus aureus
   Стафилококки являются нечастыми возбудителями ХБ, однако их значение может возрастать у пациентов пожилого возраста и при наличии бронхоэктазов (см. далее).
   Стафилококки проявляют высокий уровень природной чувствительности к b-лактамам, причем наименьшие значения МПК характерны для природных и аминопенициллинов. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению активность несколько снижается, однако реального клинического
значения это не имеет. Исключением являются оральные цефалоспорины цефтибутен и цефиксим, которые практически лишены антистафилококковой активности.
   В то же время уровень приобретенной резистентности стафилококков к природным пенициллинам и аминопенициллинам, связанной с продукцией b-лактамаз, достаточно высок (60-80%), что делает эти препараты неэффективными при стафилококковых инфекциях. Стафилококковые b-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат). Также стабильны к стафилококковым b-лактамазам цефалоспориновые антибиотики.
    Наиболее важной современной проблемой стафилококковых инфекций является увеличение частоты штаммов S.aureus, устойчивых к метициллину (оксациллину), однако при внебольничных инфекциях дыхательных путей эти штаммы практически не встречаются. Другой существенной проблемой является увеличение резистентности S.aureus к макролидным антибиотикам, причем в отношении некоторых штаммов стафилококка, устойчивых к 14-членным макролидам и азитромицину, могут сохранять активность 16-членные макролиды.   
   
Enterobacteriaceae
   
Значение этих микроорганизмов в этиологии бронхитов невелико. Однако в некоторых клинических ситуациях (например, пожилой возраст, сопутствующие заболевания) их роль может возрастать. Среди них наибольшее значение имеют Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Основной механизм устойчивости этих микроорганизмов связан с продукцией плазмидных b-лактамаз широкого спектра и расширенного спектра. В первом случае разрушаются природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины I поколения; активность сохраняют ингибитор-защищенные пенициллины и цефалоспорины II-III поколения. Во втором случае разрушаются все пенициллины и цефалоспорины; активность среди b-лактамов сохраняют только карбапенемы и в части случаев ингибитор-защищенные пенициллины. В то же время следует отметить, что штаммы энтеробактерий, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра, наиболее часто выделяются в стационарах и во внебольничных условиях встречаются редко. Среди других групп антибактериальных препаратов наиболее высокую активность в отношении Enterobacteriaceae проявляют фторхинолоны.   
   Этиологическая структура бронхитов
   В большинстве фармакоэпидемиологических исследований ХБ изучались этиологическая структура заболевания и чувствительность возбудителей к антибиотикам без учета особенностей течения заболевания. В то же время имеются данные, что возраст больного, тяжесть заболевания, наличие осложнений могут влиять на этиологию заболевания.
   Нами изучена этиологическая структура заболевания у 80 больных с обострением ХБ, причем данные проанализированы с учетом возраста больных, тяжести заболевания и наличия осложнений (табл.1).
    У больных молодого и среднего возраста с нетяжелым течением заболевания в этиологии преобладают гемофильная палочка и пневмококк, другие микроорганизмы имеют меньшее значение. В то же время у больных пожилого возраста (как правило, с наличием сопутствующих заболеваний) значительно увеличивается частота выделения грамотрицательных бактерий, прежде всего K.pneumoniae, E.coli. При тяжелом течении заболевания (частота инфекционных обострений более 2 раз в год) или при наличии бронхоэктазов в этиологической структуре преобладают Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa, что следует учитывать при выборе оптимальной антибактериальной терапии.   
   Программа антибактериальной терапии ХБ
   Выбор оптимального антибактериального препарата начальной эмпирической терапии должен основываться на данных о частоте выделения возбудителей и их чувствительности к препаратам. С учетом изложенных данных может быть предложена программа выбора антибиотиков (табл. 2).
   При нетяжелом течении ХБ у больных молодого и среднего возраста препаратами выбора являются аминопенициллины, не уступающие по клинической эффективности защищенным пенициллинам и цефалоспоринам II поколения. Это объясняется достаточно высокой активностью препаратов в отношении основных возбудителей бронхита в этой группе больных
- пневмококка и гемофильной палочки. Также эффективны доксициклин и ко-тримоксазол, однако следует учитывать возросшую в последние годы устойчивость основных возбудителей к этим препаратам. Возможность и целесообразность применения макролидов при бронхите обсуждалась ранее.
   У больных пожилого возраста или при частых обострениях в этиологии заболевания приобретают значение Enterobacteriaceae, что необходимо учитывать при планировании антибиотикотерапии. Незащищенные аминопенициллины мало эффективны у этих больных. В этом случае оптимальными препаратами следует считать амоксициллин/клавуланат и цефуроксим аксетил, которые проявляют наиболее высокую активность в отношении всех указанных патогенов. Амоксициллин/клавуланат в настоящее время рассматривается в качестве стандарта лечения бронхитов.
   У больных с бронхоэктазами в программу антибактериальной терапии желательно включать препараты с антипсевдомонадной активностью. Оптимальными средствами являются фторхинолоны, которые возможно применять как внутрь,
так и парентерально. В тяжелых случаях у госпитализированных больных возможно парентеральное применение цефалоспорина III поколения цефтазидима.
   



В начало
/media/infektion/00_02/54.shtml :: Friday, 18-Aug-2000 23:20:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster