Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 3/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Сравнительная эффективность применения амоксициллин/клавуланата в терапии послеродового эндометрита


А.П. Никонов, Н.И. Размахнина, Т.Ю. Гурская, О.В. Волкова

Клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова

Введение
   
Ведущая роль в этиологии послеродового эндометрита (ПЭ) в настоящее время принадлежит условно-патогенным микроорганизмам, составляющим нормальную (индигенную) флору половых путей женщин [1-3]. В подавляющем большинстве случаев (85-90%) речь идет об ассоциациях факультативных анаэробов и облигатной неклостридиальной анаэробной микрофлоры [1-4]. Именно это обстоятельство в свое время обосновало целесообразность использования в терапии ПЭ комбинаций антибиотиков, эффективных в отношении как аэробной, так и анаэробной инфекции. Классическими комбинациями стали: гентамицин + клиндамицин и цефалоспорины + метронидазол [3, 5, 6, 7].
Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика обследованных пациенток

Показатель

Амоксициллин/клавуланат(n=52)

Цефалоспорины + метронидазол (n=42)

Гентамицин+ линкомицин (n=40)

Р

Возраст (лет)

28,1+1,1

28,7+0,9

29,4+1,3

НД

Паритет

1,31+0,1

1,25+0,1

1,40+0,1

НД

Срок беременности (нед)

39,3+0,2

39,0+0,2

39,4+0,3

НД

Продолжительность родов (ч)

7,2+0,9

7,0+0,7

7,1+0,8

НД

Безводный промежуток (ч)

4,6+0,7

4,2+0,5

4,5+0,8

НД

Кесарево сечение

22 (42,3%)

21 (50%)

20 (50%)

НД

(в том числе экстренное)

11 (50%)

9 (42,9%)

9 (45%)

НД

Антибиотикопрофилактика

24 (46,1%)

21 (50%)

21 (52,5%)

НД

Продолжительность лечения (сут)

6,5+0,9

7,0+1,0

6,8+0,5

НД

Койко-день

17,5+1,1

17,8+1,2

17,9+0,9

НД

Примечание. НД - недостоверно.

Таблица 2. Клиническая эффективность применения различных антибиотиков при ПЭ

Результат Амоксициллин/клавуланат (n=52) Цефалоспорины + метронидазол (n=42) Гентамицин + линкомицин (n=40)
 

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Излечение

38

73,1

30

71,4

29

72,5

Улучшение

11

21,1

7

16,7

6

15

Неудача

3

5,8

5

11,9

5

12,5

Таблица 3. Бактериологическая эффективность применения различных антибиотиков при ПЭ

  Амоксициллин/ клавуланат (n=52) Цефалоспорины + метронидазол (n=42) Гентамицин + линкомицин (n=40)
 

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Элиминация первичного возбудителя

33

63,4

23

54,8

25

62,5

Резкое снижение титра микробной            
обсемененности (>5 lg KOE/мл)

7

13,5

5

11,9

4

10

Элиминация первичного возбудителя            
с последующей колонизацией            
Персистирование первичного            
возбудителя

5

9,6

9

21,4

8

20

Таблица 4. Общая эффективность применения различных антибиотиков в терапии ПЭ

Эффективность Амоксициллин/клавуланат (n=52) Цефалоспорины + метронидазол (n=42) Гентамицин + линкомицин (n=40)
 

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Удовлетворительная

46

88,5

32

76,2

32

80

Низкая

6

11,5

10

23,8

8

20

   Однако в последнее время в связи с изменениями этиологической структуры заболевания и широким распространением микроорганизмов, устойчивых к действию b-лактамных антибиотиков, эффективность применения аминогликозидов и цефалоспоринов в терапии ПЭ значительно снизилась [1, 2, 4, 6, 7]. Это обусловливает необходимость поиска новых, более рациональных подходов к антибиотикотерапии ПЭ. В настоящем исследовании проведено сравнительное рандомизированное исследование эффективности традиционного комбинированного применения антибиотиков и монотерапии ПЭ амоксициллин/клавуланатом (препарат аугментин фирмы “SmithKline Beecham”, Великобритания).   
   Материалы и методы
   У 134 пациенток с ПЭ проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности применения различных схем антибиотикотерапии. У 52 пациенток (30 после самопроизвольных родов и 22 после операции кесарева сечения) использовали амоксициллин/клавуланат, у 42 пациенток (21 после самопроизвольных родов и 21 после кесарева сечения) применяли комбинацию цефалоспоринов (цефазолин, цефтриаксон или цефтазидим) с метронидзолом и у 40 пациенток (20
после самопроизвольных родов и 20 после кесарева сечения) комбинацию гентамицина с клиндамицином (или линкомицином).
   Диагностику эндометрита и контроль за проводимым лечением осуществляли на основании клинических данных (неоднократный подъем t?37,5
со 2 суток после родов, лейкоциты в общем анализе крови ?12000/мл3, палочкоядерные нейтрофилы ? 10%, болезненность и пастозность матки при пальпации, гноевидные лохии) и результатов качественного и количественного бактериологического исследования содержимого полости матки до и после лечения.
   Амоксициллин/клавуланат назначали внутривенно в суточной дозе от 3,6 г (по 1,2 г 3 раза) до 4,8 г (по 1,2 г 4 раза) в течение 2-3 сут с последующим переходом на таблетированную форму (по 625 мг 3 раза). Курс терапии обычно составлял 5-8 дней.
   В сравнительных группах применяли цефазолин (по 1 г 3-4 раза в сутки внутримышечно, а также цефтриаксон (по 2 г 1 раз в сутки) или цефтазидим (по 1-2 г 2 раза в сутки внутримышечно) в комбинации с метронидазолом (0,5 г 3 раза в сутки). При необходимости препараты вводили внутривенно.
   Гентамицин назначали в дозе 160-240 мг в сутки (по 80 мг 2-3 раза внутримышечно в комбинации с линкомицином или клиндамицином (600 мг 3 раза в сутки внутримышечно). Курс терапии обычно составлял 5-8 дней.   
   Результаты
   
Основные демографические и клинические характеристики обследованных женщин представлены в табл.1.
   Как видно из приведенных данных, по основным характеристикам рассматриваемые группы родильниц практически не различались, что дает основание для проведения объективного сравнительного анализа. Обращает на себя внимание значительная продолжительность нахождения пациенток в стационаре после родоразрешения (в среднем 17-18 сут). Это было обусловлено поздней клинической манифестацией заболевания и как следствие запоздалым переводом во II акушерское отделение (в среднем на 7-8-е сутки). Продолжительность же самого лечения была примерно одинакова во всех наблюдаемых группах и в среднем составила 6-7 сут.
   Возбудителями ПЭ в подавляющем большинстве случаев (90%) были ассоциации факультативной и облигатной анаэробной микрофлоры. Среди факультативных анаэробов чаще всего высевались энтеробактерии - 42,3% (в частности, Е. сoli - 26,9%) и энтерококки - 37,2% (S.faecalis). Из облигатных анаэробов наиболее часто обнаруживали бактероиды - 34,6%.
   Количество микробов-ассоциантов в каждом случае ПЭ колебалось от 2 до 9 и в среднем составило 3,7.
   При оценке результатов проводимой терапии учитывали клиническую и бактериологическую эффективность сравниваемых препаратов. Клинические результаты трактовали как: 1. Излечение - исчезновение всех симптомов и признаков заболевания и нормализация температуры. 2. Улучшение - частичное купирование симптоматики, но не полное ее исчезновение. 3. Неудача - отсутствие значительной ремиссии базисных симптомов и признаков.
   Бактериологическую реакцию оценивали как удовлетворительную при: 1) ликвидации первичного возбудителя, 2) резком снижении титра микробной обсемененности полости матки (более чем на 5 lg KOE/мл), 3) элиминации первичного возбудителя с последующей бессимптомной колонизацией.
   Неудовлетворительной бактериологическую реакцию расценивали при персистировании первичного возбудителя в высоком титре.
   Сравнительная клиническая оценка эффективности применяемых антибиотиков представлена в табл.2.
   При применении амоксициллин/клавуланата клинические результаты расценены как “излечение” у 38 (73,1%) пациенток, как “улучшение” у 11 (21,1) и как “неудача” у 3 (5,8%). Клиническая неудача, потребовавшая в итоге назначения дополнительной антибактериальной терапии другими препаратами, отмечена у 3 пациенток с эндометритом после операции кесарева сечения.
   При применении цефалоспоринов с метронидазолом и гентамицина с линкомицином отмечена четко выраженная тенденция к снижению клинической эффективности: “неудачи” терапии отмечены у 5 пациенток в каждой группе (11,9 и 12,5% случаев соответственно).
   Оценка бактериологической эффективности применения различных антибиотиков при ПЭ представлена в
табл.3.
   При контрольном бактериологическом исследовании после окончания курса лечения амоксициллин/клавуланатом бактериологическая эффективность терапии расценена как “удовлетворительная” у 47 (90,4%) родильниц, в том числе: а) элиминация первичного возбудителя и стерилизация очага инфекции отмечена у 33 (63,4%) пациенток, б) резкое снижение титра микробной обсемененности - у 7 (13,5 %) больных, в) элиминация первичного возбудителя с колонизацией наблюдалась у 7 (13,5%) родильниц.
   При колонизации выделяли главным образом энтерококки и эшерихии в количестве не более 5 х 10
4 КОЕ/мл. Как “неудовлетворительная” бактериологическая эффективность оценена у 5 (9,6%) больных (все после оперативного родоразрешения). При повторном обследовании у них выделены первичные возбудители в высоком титре (105 - 108 КОЕ/мл).
   Персистирование первичного возбудителя в матке в высоком титре (т.е. “неудовлетворительная” бактериологическая реакция) в 2 раза чаще была отмечена при применении цефалоспоринов с метронидазолом и
гентамицина с линкомицином (у 21,4 и 20% пациенток соответственно).
   Побочные реакции в виде очаговой сыпи на коже и легкой диареи отмечены после окончания курса терапии у 2 больных при применении амоксициллин/клавуланата и у 1 больной при назначении гентамицина с линкомицином. У всех пациенток эти проявления быстро купировались без какой-либо дополнительной терапии.
   В итоге общая эффективность амоксициллин/клавуланата (с учетом клинических и микробиологических данных) составила 88,5% (табл. 4).
   При применении традиционных комбинаций гентамицина с линкомицином и цефалоспоринов с метронидазолом общая эффективность оказалась ниже и составила 80 и 76,2 % соответственно (различия не достоверны).
   Обсуждение
   
Этиологическая структура ПЭ остается весьма динамичной и зависит от ряда факторов, важнейшим из которых в настоящее время является антибактериальная терапия. Так, в последние два десятилетия чрезвычайно широкое и не всегда оправданное применение в акушерской практике цефалоспоринов и аминогликозидов привело к резкому увеличению этиологического значения энтерококков, как известно, нечувствительных к указанным антибиотикам [1, 2, 4, 6, 7]. В нашем исследовании энтерококки также оказались наиболее часто выделяемыми возбудителями ПЭ (37,1%). Именно это обстоятельство заставляет некоторых исследователей вернуться к добавлению ампициллина в традиционные комбинированные схемы лечения ПЭ [6]. Однако на фоне внедрения в практику все новых поколений
b-лактамных антибиотиков широкое распространение в клинике получили устойчивые к ним микроорганизмы, что связано с продукцией ими b-лактамаз - ферментов, гидролизующих b-лактамное кольцо антибиотиков.
   Разработка комбинированных препаратов - полусинтетических пенициллинов с ингибиторами
b-лактамаз - позволила успешно решить целый ряд проблем. В состав препарата аугментин входят амоксициллин, обладающий широким спектром бактерицидного действия, и клавулановая кислота - ингибитор b-лактамаз. Такое сочетание открывает возможности для проведения монотерапии ПЭ, так как этот препарат высокоэффективен в отношении как факультативных, так и облигатных анаэробов, определяющих практически весь спектр этиологически значимых возбудителей ПЭ.
   Проведенное сравнительное исследование эффективности различных схем антибиотикотерапии ПЭ показало тенденцию к более высокой общей эффективности амоксициллин/клавуланата (88,5%) по сравнению с традиционными комбинациями гентамицина с линкомицином (80%) и цефалоспоринов с метронидазолом (76%). Причем и клинические неудачи, и “неудовлетворительная” бактериологическая оценка в 2 раза чаще наблюдается при применении стандартных схем антибиотикотерапии. В подавляющем большинстве случаев это было связано с устойчивостью выделенных энтерококков к цефалоспоринам и гентамицину. Кроме того, некоторые штаммы облигатных анаэробов, выделенные у наблюдаемых больных (
Bacteroides ovatus, B. intermedium, B. rubinicola, Streptococcus intermedius), оказались устойчивыми к метронидазолу - препарату, наиболее часто используемому в клинике в качестве антианаэробного.
   Таким образом, широкое распространение в клинике условно-патогенных микроорганизмов, продуцирующих
b-лактамазы, высокая эффективность амоксициллина/клавуланата в отношении как факультативных (в том числе и энтерококков), так и облигатных анаэробов, хорошая переносимость у большинства пациенток, возможность монотерапии по сравнению с традиционной комбинированной антибиотикотерапией дают основание считать амоксициллин/клавуланат в настоящее время препаратом выбора для лечения острого ПЭ.   
   Литература:
   1. Никонов А.П.//Послеродовый эндометрит как проявление раневой инфекции: Автореф. дисс… д-ра мед.наук. М., 1993.
   2. Никонов А.П., Анкирская А.С.// Антибиотики и химиотер. 1991; 36(6): 25-7.
   3. Gibbs R.// Med Clin North Am 1989; 73 (3): 7
13-21.
   4. Newton R., Prihoda T., Gibbs R// Obstet Gynecol 1990; 75(3, Pt 1): 402-6.
   5. Carlson C., Duff P. // Obstet Gynecol 1990; 3: 343-6.
   6. Resnik E., Harger J., Kuller J.// J Reprod Med 1994; 39 (6): 467-72.
   7. Stovall T., Thorpe E., Ling F.// J Reprod Med 1993; 38(11): 843-8.

   
   



В начало
/media/infektion/00_03/81.shtml :: Thursday, 10-Aug-2000 22:30:13 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster