Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 3/2000 РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА

Обоснование режима дозирования имипенема при госпитальных инфекциях


С.В. Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

   В последние годы наблюдается неуклонная тенденция к увеличению устойчивости госпитальных штаммов микроорганизмов к наиболее используемым в клинике антибактериальным препаратам широкого спектра. В результате отмечается снижение эффективности некоторых антибиотиков (в частности, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов, гентамицина). В связи с этим актуальным вопросом лечения госпитальных инфекций является оптимизация применения антибактериальных препаратов широкого спектра. В понятие оптимизации следует включать не только проблему адекватного выбора средств стартовой терапии, но и адекватность режима дозирования антибиотиков. Режим дозирования антибиотика при эмпирической или этиотропной терапии зависит от вида возбудителя инфекции и его чувствительности к препарату, а также от фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика.
Таблица 1. Средние значения МПК90 имипенема для клинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов [6-8]

Микроорганизм

МПК90, мг/л

Escherichia coli

0,125

Klebsiella spp.

0,25

Proteus mirabilis

0,5-1

Citrobacter freundii

0,5

Enterobacter spp.

0,5-2

Serratia spp.

0,5-2

Providencia stuartii

1-2

Acinetobacter spp.

1-2

Pseudomonas aeruginosa

4-8

   Клиническая и бактериологическая эффективность антибактериальной терапии может быть с высокой вероятностью предсказана на основании сопоставления фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика. Это стало возможным в результате полученных в экспериментальных исследованиях данных по соотношению выраженности бактерицидного действия антибиотиков и некоторых фармакокинетических параметров. В частности, для b-лактамных антибиотиков, к которым относятся пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы, показано, что выраженность эффекта определяется в большей степени не величиной максимальных концентраций препарата в крови, а временем, в течение которого концентрации препарата в крови превышают значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) возбудителей инфекции [1]. Адекватный клинический и бактериологический эффекты b-лактамного антибиотика можно ожидать в тех случаях, когда его концентрация в крови превышает МПК возбудителей в течение 40% интервала между введениями (интервал дозирования) и более [1-2].
Таблица 2. Время сохранения в крови эффективных концентраций1 имипенема при внутривенном и внутримышечном введении в дозе 0,5 г в зависимости от значений МПК90 микроорганизмов

МПК90, мг/л

Время, ч

внутривенно внутримышечно

8

4

1

4

6

9

2

9

13

1

10

18

0,5

12,5

24

0,25

15

30

1 Т > МПК = 40% интервала дозирования.

   В настоящее время возросла роль карбапенемовых антибиотиков (имипенем и меропенем) при лечении госпитальных инфекций, их все чаще рассматривают не только как средства глубокого резерва, но и в качестве препаратов для стартовой эмпирической терапии тяжелых инфекций в стационаре. К таким инфекциям относятся, в частности, инфекционные осложнения панкреонекроза, вентилятор-ассоциированная пневмония, послеродовый сепсис, которые имеют достаточно серьезный прогноз. Высокую эффективность карбапенемы проявляют при госпитальных инфекциях, вызванных мультирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий, при которых мало эффективны цефалоспорины и в некоторых случаях фторхинолоны.
   Имипенем применяется в клинической практике около 15 лет, причем за это время не отмечено существенного увеличения уровня резистентности к нему большинства возбудителей госпитальных инфекций, за исключением Pseudomonas aeruginosa. Имипенем обычно применяют в суточных дозах от 1,5 до 4 г в зависимости от тяжести инфекции: при среднетяжелой или тяжелой инфекции его рекомендуют назначать внутривенно по 0,5 г с интервалом 6 ч, при жизнеопасной инфекции - по 1 г с интервалом 6-8 ч. Имипенем также выпускают в лекарственной форме для внутримышечного введения.
   Мы провели анализ адекватного режима дозирования имипенема при различных возбудителях госпитальных инфекций. Прогноз эффективности имипенема рассчитывали на основании сопоставления его фармакодинамических и фармакокинетических показателей. В качестве прогноза эффективности использовали время, в течение которого концентрации препарата в крови превышали значения МПК возбудителей. На основании экспериментальных и клинических исследований было установлено, что адекватный эффект при применении имипенема достигается, если его концентрации в крови превышают значения МПК в течение как минимум 40% интервала дозирования [2, 3].
   Динамика сывороточных концентраций имипенема после однократного внутривенного или внутримышечного введения в дозе 500 мг представлена на рисунке. В табл. 1 даны средние значения МПК
90 для некоторых грамотрицательных микроорганизмов, имеющих наиболее важное значение в этиологии госпитальных инфекций.


   На основании сопоставления сывороточных концентраций имипенема после однократного введения и значений МПК
90 для грамотрицательных микроорганизмов мы провели расчет времени, в течение которого сохраняются эффективные концентрации препарата в крови (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют, что у большинства грамотрицательных микроорганизмов значения МПК90 имипенема не превышают 2 мг/л и эффективные концентрации в крови будут достигаться при назначении препарата в дозе 0,5 г с интервалом 8 ч при внутривенном введении и с интервалом 12 ч при внутримышечном введении. Более того, в случае высокочувствительных микроорганизмов, таких как E.coli, Klebsiella spp, C. freundii, P.mirabilis (значения МПК90 составляют 0,5 мг/л и ниже), адекватный эффект имипенема ожидается и в меньших дозах: внутривенно 0,25 г с интервалом 8 ч или 0,5 г с интервалом 12 ч; внутримышечно 0,25 г с интервалом 12 ч или 0,5 г с интервалом 24 ч.
   Для P.aeruginosa значения МПК
90 оказываются существенно выше - 4-8 мг/л, что позволяет прогнозировать эффект имипенема в более высоких дозах - внутривенно по 1 г с интервалом 6-8 ч. При внутримышечном введении имипенема наблюдаемые максимальные концентрации превышают значения МПК90 для P.aeruginosa в течение минимального периода (около 1 ч), что не позволяет рекомендовать эту лекарственную форму препарата для лечения псевдомонадных инфекций.
   Проведенные расчеты позволяют прогнозировать эффективность имипенема в средних дозах - 1,5 г в сутки при всех госпитальных инфекциях, за исключением псевдомонадных. Полученные данные важны для практической медицины, так как позволяют снизить курсовую стоимость лечения имипенемом.    
   Режим дозирования имипенема при госпитальных инфекциях
   
1. Pseudomonas aeruginosa и заболевания с высоким риском ее выделения (поздняя вентилятор-ассоциированная пневмония, фебрильная нейтропения, муковисцидоз):

   2. Другие микроорганизмы и эмпирическая терапия:

    3. Высокочувствительные микроорганизмы (E.coli, Klebsiella spp., C.freundii) - МПК90 Ј 0,5 мг/л:

  Литература:
   1. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26: 1-12.
   2. Craig WA, Anders D. Pharmacokinetics and pharmacodynami
cs of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 255-9.
   3. Drusano GL, Craig WA. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. L Chemother 1997; 9 (Suppl. 3): 38-44.
   4. Kahan FM, Rogers JD. Imipenem/cilastatin: evolution of the sustained-release intramuscular formulation. Chemotherapy 1991; 37 (Suppl. 2): 21-5.
   5. Kuemmerle H-P, Murakawa T, Nightingale CH. Pharmacokinetics of antimicrobial agents. Ecomed, Landsberg/Lech, Germany, 1993.
   6. Buckley MM, Brogden RN, Barradell LB, Goa KL. Imipenem/cilastatin. A reappraisal of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1992; 44 (3): 408-44.
   7. Inoue K, Hamana Y, Mitsuhashi S. Antbacterial activity of panipenem, a new carbapenem antibiotic. Chemotherapy 1991; 39 (Suppl. 3): 1-13.
   8. Stratchounsky LS and Russian NPRS Study Group. Antimicrobial resistance patterns among aerobic Gram-negative bacilli isolated from patients in intensive care units: results of a multicenter study in Russia. Clin Microbiol Infect 1998; 4 (9): 497-507.
   
   



В начало
/media/infektion/00_03/83.shtml :: Thursday, 10-Aug-2000 22:30:22 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster