Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 3/2000 НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Расширение показаний к применению фторхинолонов: ломефлоксацин в химиотерапии туберкулеза


Е.Н. Падейская - д.м.н.

профессор, г. Москва

   За последние годы во всем мире, включая Россию, резко возросла заболеваемость туберкулезом, в том числе тяжелыми формами, вызванными штаммами микобактерий, устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам (ОПТП).
   В связи с этим понятен интерес клиницистов к оптимизации схем лечения туберкулеза и к новым препаратам с противотуберкулезной активностью. Несомненный интерес представляют препараты группы фторхинолонов (ФХ): некоторые ФХ характеризуются значительной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий или микобактерий лепры [1].ФХ - хорошо известная к концу ХХ века группа химиотерапевтических препаратов широкого спектра действия с доказанной высокой клинической эффективностью при инфекциях различной этиологии и локализации, вызванных в первую очередь аэробными грамотрицательными бактериями и стафилококками; некоторые ФХ эффективны также при хламидийной и микоплазменной инфекциях [1-4]. К настоящему времени за рубежом и в России наиболее широко изучены и применяются в клинической практике пять ФХ: монофторхинолоны - норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и дифторхинолон - ломефлоксацин. Последние три препарата характеризуются и значительной активностью в отношении микобактерий туберкулеза и некоторых быстрорастущих атипичных микобактерий. Ряд свойств ФХ являются крайне важными с точки зрения проблемы химиотерапии туберкулеза. К ним относятся:
   - высокая бактерицидная активность в отношении микобактерий, в том числе в отношении штаммов, резистентных к ОПТП;
   - фармакокинетические свойства, обеспечивающие высокую биодоступность при пероральном применении, высокие тканевые концентрации, хорошее проникновение в клетки фагоцитарной системы, высокие внутриклеточные концентрации (превышающие сывороточные), медленное выведение из организма, отсутствие кумуляции при длительных курсах лечения;
   - эффективность при пероральном применении;
   - хорошая переносимость, низкий процент нежелательных реакций, отсутствие гепато-, нефро-, ототоксичности.
   Все эти свойства характерны и для ФХ ломефлоксацина, который разрешен к применению и с 1992 г. выпускается за рубежом и в России под названием “максаквин” [2-6]. Целесообразность применения ломефлоксацина как одного из препаратов второго ряда в комплексной терапии осложненных лекарственно-устойчивых форм туберкулеза к настоящему времени обоснована серией экспериментальных и расширенных клинических исследований. Одним из важных новых направлений клинического применения этого ФХ является включение его в комплексную терапию туберкулеза легких. Изучение и широкая апробация ломефлоксацина как противотуберкулезного препарата начаты и в широких клинических исследованиях 1993-2000 гг. в России [2, 3, 6]. Ранее для этого были рекомендованы ФХ ципрофлоксацин и офлоксацин [1, 2].

   Ломефлоксацин активен в отношении микобактерий туберкулеза в концентрациях от 0,5-4 до 12,5 мг/л [1-4]. В сравнительном исследовании с пятью ФХ дифторхинолон проявлял активность в отношении M.tuderculosis, M.kansasii, M.fortuitum, M.phlei в диапазоне МПК 0,25-2,0 мг/л; бактерицидные концентрации превышали МПК в 2-4 раза. МПК в отношении M.bovis, M.avium-intracellulare (MAI) находились на уровне 8 мг/л, а бактерицидные в опытах с MAI превышали МПК в 16-32 раза [2, 3, 7 - 9]. Степень активности ломефлоксацина в отношении микобактерий туберкулеза и быстрорастущих микобактерий сопоставима или несколько ниже активности офлоксацина и ниже таковой ципрофлоксацина, препарат высокоэффективен в отношении быстрорастущих микобактерий и, также как и другие ФХ, как правило, слабо активен в отношении микобактерий группы MAI [2, 3]. Установлена активность препарата на модели остротекущего генерализованного туберкулеза мышей [3, 7, 9]. Показана его высокая активность на модели культуры легочной ткани мышей, инфицированной микобактериями туберкулеза, включая бактерицидный эффект. На этой же модели установлено синерогидное действие на микобактерии туберкулеза сочетаний ломефлоксацина с изониазидом и в еще большей степени с пиразинамидом (повышение эффекта в 20 раз по сравнению с монотерапией пиразинамидом) [7, 9, 10]. Синергизм между ломефлоксацином и пиразинамидом, ломефлоксацином и этамбутолом показан на модели туберкулеза мышей. Ломефлоксацин повышал также эффективность сочетаний изониазида с этамбутолом [7, 9, 10]. С точки зрения рекомендаций для наиболее рациональных схем лечения больных туберкулезом, установлен важный факт: антагонизм между ломефлоксацином и рифампицином [10]. Электронно-микроскопические исследования показывают, что этот ФХ вызывает глубокие структурные изменения в клетках микобактерий [7, 9].
   Ломефлоксацин успешно применен в комплексной терапии больных с различными осложненными формами туберкулеза, вызванными штаммами микобактерий, как чувствительными, так и устойчивыми к ОПТП, в том числе и полирезистентными штаммами [3, 8, 10, 11]. Препарат назначали также при возникновении нежелательных реакций на ОПТП и для лечения осложнений вторичной бактериальной инфекцией. Следует учесть, что ломефлоксацин эффективен при бактериальной инфекции дыхательных путей, вызванной в первую очередь грамотрицательными аэробными бактериями и стафилококками, у ряда больных - при пневмококковой инфекции [2-4].
   При специфической комбинированной химиотерапии туберкулеза ломефлоксацин назначали в сочетании с изониазидом, стрептомицином, пиразинамидом, этамбутолом, этионамидом, в ряде случаев - и с амикацином.
   В специальных клинико-экспериментальных исследованиях показано, что нет отрицательного взаимодействия между ломефлоксацином и изониазидом по фармакокинетическим показателям [3, 8, 10].
   Препарат в комплексной терапии туберкулеза применяли по 400 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 30-60 дней. Суточные дозы и длительность терапии варьировали в зависимости от особенностей клинического течения. При вторичной бактериальной инфекции ломефлоксацин применяли в суточной дозе 400 мг в 1 прием в течение 2-3 нед.
   Применение ломефлоксацина в комплексной химиотерапии туберкулеза в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и стрептомицином у больных с казеозной пневмонией было эффективно у большинства больных [3, 8, 10 - 15].
   Применение ломефлоксацина у 391 больного с распространенным лекарственно-чувствительным впервые выявленным туберкулезом легких в сочетании с изониазидом, стрептомицином, пиразинамидом и этамбутолом приводило к негативации мокроты (по данным микроскопии и посева) через 1, 2, 3 и 6 мес у 29,9, 70,6, 90,0 и 95,5% больных соответственно; в контрольной группе у 147 больных, получавших изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин, эти показатели в указанные сроки составили - 12,5, 32,1, 65,3 и 82,3%.
   Включение ломефлоксацина в комплексную терапию лекарственно-резистентного туберкулеза легких у 59 больных при устойчивости микобактерий к изониазиду, рифампицину, стрептомицину позволило добиться негативации мокроты через 1, 2, 3 и 6 мес у 22, 64,4, 79,7 и 86,4% больных соответственно; в контрольной группе в первый месяц негативация мокроты отсутствовала, на 2, 3 и 6-й месяцы достигалась только у 7,1, 16,8 и 29,4% больных [10].
   Показана эффективность включения ломефлоксацина вместо рифампицина в комплексную терапию туберкулеза легких, вызванного устойчивыми к рифампицину штаммами микобактерий [12].
   У 50 больных с осложненным деструктивным туберкулезом легких, вызванным устойчивыми к изониазиду, рифампицину и стрептомицину штаммами микобактерий, применяли ломефлоксацин в комплексной терапии с пиразинамидом, этамбутолом, этионамидом и амикацином. Этот ФХ назначали в течение 2 мес в суточных дозах в зависимости от массы тела больного: при массе тела более 60 кг по 400 мг 2 раза в сутки или 20 мг на 1 кг в 2 приема; при массе тела больного менее 60 кг по 400 мг 1 раз в сутки или 15 мг на 1 кг массы тела. Получен выраженный терапевтический эффект; негативация мокроты (по данным микроскопии и посева) достигалась через 2 мес в 53,5% случаев; в контрольной группе больных, не получавших ФХ, эффективность через 2 мес, по данным негативации мокроты, составила 28,8% [13, 14].
   Показана возможность применения ломефлоксацина в комплексной терапии туберкулеза легких (при лекарственно-резистентных штаммах микобактерий) у больных на фоне лекарственного гепатита, вызванного ОПТП. Терапевтический эффект (негативация мокроты, рассасывание перифокальной инфильтрации, уменьшение размеров очагов и фокусов в легких) через 1-2 мес получен у 7 из 10 больных [15].
   Ломефлоксацин в сочетании с изониазидом был успешно применен у 42 больных при лечении спондилитов туберкулезной этиологии в суточной дозе 400 мг в течение 40-60 дней; включение препарата в комплексную терапию позволило в достаточно короткие сроки обеспечить формирование костной мозоли и реабилитацию больных [16].
   В проведенных клинических наблюдениях отмечается в целом хорошая переносимость комбинированной терапии туберкулеза при включении в схему этого дифторхинолона.
   На основании наблюдений более чем на 500 больных разработаны схемы и показания для включения ломефлоксацина в комбинированную терапию туберкулеза легких [10, 17-19]. Показаниями к включению препарата в комбинированную терапию являются:
   - остро-прогрессирующие формы туберкулеза (инфильтративная, инфильтративно-казеозная и казеозная пневмония), в первую очередь вызванные лекарственно-устойчивыми к ОПТП штаммами микобактерий или при прогнозировании лекарственной устойчивости;
   - плохая переносимость противотуберкулезных препаратов;
   - вторичная бактериальная инфекция, осложняющая туберкулезный процесс.
   Полученные данные при лечении туберкулеза легких и туберкулезных спондилитов обосновывают дальнейшую клиническую апробацию препарата при туберкулезе другой локализации за исключением туберкулеза центральной нервной системы. Ломефлоксацин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и кроме того выпускается в лекарственной форме только для перорального применения.
   Проведенные исследования существенно расширяют область применения ломефлоксацина в клинической практике. Возможные показания к применению этого ФХ при инфекциях различной этиологии и локализации представлены на схеме.   
   Литература:
   
1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. “Логата”, М., 1998; 351.
   
2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. - Ломефлоксацин (максаквин) - антимикробный препарат группы фторхинолонов. “Универсум Паблишинг”, Москва, 1998; 80.
   
3. Максаквин. Новый антимикробный препарат группы фторхинолонов, ред. Е.Н.Падейская. - Пульмонология, 1993; Приложение: 107 стр.
   4. Wadworth A.N., Goa K.L. Lomefloxacin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetics properties, and therapeutic use. Drugs. 1991; 42: 1018-1060.
   
5. Падейская Е.Н. Дифторхинолон, ломефлоксацин (максаквин): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы. - Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43 (10): 4-9.
   
6. Падейская Е.Н. Антимикробный препарат широкого спектра действия ломефлоксацин (максаквин): результаты и итоги 10 лет применения в клиниках России. Там же, 2000; 45: (1).
   
7. Можокина Г.Н. Препараты фторхинолонового ряда в комплексной терапии туберкулеза (экспериментальное исследование). - Дисс…. докт. мед. наук, М., 1998.
   
8. Соколова Г.Б., Куничан А.А., Корякин В.А. и др. Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза легких. - Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43 (10): 10-12.
   
9. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н. и др. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза.- Там же: 13-16.
   
10. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких. Дисс…. докт. мед. наук, научный доклад. М., 2000; 67.
   
11. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н. Пути повышения эффективности лечения больных туберкулезом. - Практикующий врач 1997; 2 (9): 24-5.
   
12. Песоцкая Л.Р. Индивидуальные режимы и сроки химиотерапии больных с деструктивным туберкулезом легких. - Автореф. дисс. …канд. мед. наук. М., 1996.
   
13. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Мартынова Л.П. Эффективность применения ломефлоксацина в комплексном лечении больных с полирезистентным туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией. Пробл. туб. 1999; 6: 20-2.
   
14. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Мартынова Л.П. Эффективность ломефлоксацина в комбинированной химиотерапии больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью. - Информационное письмо, ЦНИИ туберкулеза РАМН, Московск. гос. медиц. стоматол. университет, М., 2000.
   
15. Гришин В.К., Полунина Т.Е. Ломефлоксацин в практике фтизиатра. - Антибиотики и химиотерапия 1998; 43 (10): 17-8.
   
16. Лавров В.Н., Щапов А.Ю., Алагуни А.Э. Фторхинолоны в терапии спондилитов. - Практикующий врач 1997; 2(9): 27-8.
   
17. Соколова Г.Б., Аюшева Л.В., Макарова О.В. и др. Препараты фторхинолонового ряда в комплексной химиотерапии туберкулеза. - Пособие для врачей-фтизиатров. М., 1999; 31.
   
18. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н. и др. Ломефлоксацин (максаквин) в комплексном лечении туберкулеза. - Пособие для врачей фтизиопульмонологов. М., 1999; 16.
   
19. Соколова Г.Б., Можокина Г.Н., Куничан А.Д. и др. Максаквин в комплексном лечении туберкулеза. - Практикующий врач, 2000; в печати.   



В начало
/media/infektion/00_03/93.shtml :: Thursday, 10-Aug-2000 22:30:30 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster