Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 4/2000 ОБЗОРЫ

Моксифлоксацин - препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей


С.В. Яковлев, О.И. Мохов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

   Фторхинолоны относительно недавно применяются в клинической практике. Эти препараты характеризуются широким спектром антимикробной активности и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Первые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточно широко применяются в клинике при лечении различных инфекций - мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и малого таза, кишечных, пневмонии, сепсиса, гонореи. Однако к недостаткам ранних фторхинолонов следует отнести невысокую активность этих препаратов в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что ограничивает их применение при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
   В последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются в клинике препараты нового поколения фторхинолонов, характеризующиеся повышенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин, однако его применение лимитировано проблемами переносимости (фототоксичность, удлинение интервала
QT), кроме того, в настоящее время стали доступными в клинике другие препараты, превосходящие его по уровню активности. К таким препаратам относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин. Препарат моксифлоксацин в июне 2000 г. был разрешен к клиническому применению в Российской Федерации под торговой маркой “Авелокс”.
Таблица 1. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [4-8]

Микроорганизм Моксифлоксацин Ципрофлоксацин
Staphylococcus aureus MS

0,06

0,5

Staphylococcus aureus MR

2-4

3-64

Staphylococcus epidermidis MS

0,13

1

Staphylococcus epidermidis MR

0,13

1

Staphylococcus haemolyticus

0,13

1

Staphylococcus saprophyticus MS

0,06

0,5

Staphylococcus saprophyticus MR

1

0,5

Streptococcus pneumoniae

0,12-0,25

1-4

Streptococcus pyogenes

0,25

1

Streptococcus viridans

0,25

1-2

Streptococcus agalactiae

0,5

2

Enterococcus faecalis

1-8

2-32

Enterococcus faecium

4

4-16

Listeria monocytogenes

0,5

1

Corynebacteria spp.

0,25

-

Actinomyces spp.

0,2

0,5

Nocardia spp.

8

16

Примечание. MS - метициллин-чувствительные штаммы;
MR - метициллин-резистентные штаммы.

   Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала QT).    

Таблица 2. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий [4-6, 8, 21]

Микроорганизм

Моксифлоксацин

Ципрофлоксацин

Neisseriaceae
Neisseria gonorrhoeae AMP-S

0,016

0,002-0,12

Neisseria gonorrhoeae AMP-R

0,03

0,002-0,12

Neisseria meningitidis

0,015

0,004-0,12

Enterobacteriaceae
Escherichia coli AMP-S

0,008

0,016

Escherichia coli AMP-R

8

16

Klebsiella pneumoniae CAZ-S

0,13

0,06

Klebsiella pneumoniae CAZ-R

8

8

Klebsiella oxytoca

0,13-0,5

0,06-0,2

Proteus mirabilis

0,25

0,06-0,25

Proteus vulgaris

0,5

0,06

Morganella morganii

0,13-0,25

0,03

Providencia rettgeri

0,5

0,12

Providencia stuartii

0,5

0,13

Serratia marcescens

0,25-8

0,25-4

Enterobacter cloacae

0,06

0,03

Enterobacter aerogenes

0,5-2

0,16-1

Enterobacter agglomerans

2

0,03-0,5

Citrobacter freundii

1

0,4

Citrobacter diversus

0,25

0,06

Salmonella spp.

0,06-0,13

0,03

Shigella spp.

0,03

0,01

Yersinia enterocolitica

0,06

0,1

Другие аэробные грамотрицательные
Haemophilus influenzae AMP-S

0,06

0,008-0,06

Haemophilus influenzae AMP-R

0,06

0,008-0,06

Moraxella catarrhalis

0,06

<0,03-0,25

Acinetobacter baumanii

0,03-0,25

0,13-1

Acinetobacter calcoaceticus

0,06-0,25

0,03-0,25

Pseudomonas aeruginosa

8->32

1-8

Pseudomonas spp.

4

1-2

Burkholderia cepacia

>128

>128

Stenotrophomonas maltophilia

4

4-16

Brucella spp.

0,5

0,25-0,5

Campylobacter spp.

0,5

0,12-1

Helicobacter pylori

0,13

0,25-0,5

Pasteurella multocida

0,016

-

Vibrio spp.

0,25

<0,008-0,2

Bacillus pertussis

0,03-0,06

0,01

Примечание. AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы; AMP-R - ампициллин-резистентные штаммы; CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы; CAZ-R - цефтазидим-резистентные штаммы.

Антимикробная активность
   
Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы - основного фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуется высокой бактерицидной активностью [1], при этом бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях, превышающих МПК в 2-4 раза [2]. Моксифлоксацин обладает клинически значимым постантибиотическим эффектом (для
S.pneumoniae - 1,25-2 ч, для S.aureus - 2 ч, для E.coli - 0,35-1,75 ч, для K.pneumoniae - 0,5-1,75 ч) [1, 3].
Таблица 3. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий [4, 5, 8, 24]

Микроорганизм Моксифлоксацин Ципрофлоксацин
Bacteroides fragilis

0,25-2

8

Bacteroides spp.

2-4

8-16

Fusobacterium spp.

0,25-1

2-4

Prevotella spp.

0,5-2

2

Veillonella parvula

0,25

1-4

Actinomyces spp.

0,2

0,5

Clostridium perfringens

0,5

1-2

Clostridium spp.

0,25-1

2

Clostridium difficile

2

32

Peptostreptococcus spp.

0,12-2

0,5-8

Propionibacterium acnes

0,25

-

   Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, сходным с другими фторхинолонами. В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмов с МПК ? 2 мг/л рассматриваются как чувствительные к моксифлоксацину, штаммы с МПК ? 4 мг/л - как устойчивые.

Таблица 4. Активность моксифлоксацина и других антибиотиков in vitro (МПК90, мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов [5, 8, 21, 25]

Микроорганизм

Моксифлоксацин

Офлоксацин

Эритромицин

Доксициклин

Рифампицин

Clamydia pneumoniae

0,06

1

0,25

0,25

-

Clamydia trachomatis

0,06-0,12

2

0,25

0,03

0,01

Chlamydia psittaci

0,06

1-2

0,5

0,06

-

Mycoplasma pneumoniae

0,12

1

<0,015

0,12

-

Mycoplasma hominis

0,06

0,5

>32

0,03

-

Ureaplasma urealyticum

0,25

4

1

0,5

-

Legionella pneumophila

0,06

0,05

0,12

8

0,008

   Грамположительные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий - стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и умеренной активностью в отношении энтерококков (табл. 1).
   Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков в 4-16 раз выше, чем ципрофлоксацина и офлоксацина. Причем активность препарата не различается в отношении пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных штаммов [5, 8-12]. Моксифлоксацин также проявляет активность против штаммов пневмококков, устойчивых к цефалоспоринам [13] и эритромицину [14]. Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков сходна с таковой тровафлоксацина, клинафлоксацина и превышает активность грепафлоксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина [5, 15]. Показано, что 100% штаммов пневмококков подавляются моксифлоксацином в концентрации 2 мг/л и ниже, причем 96,6% штаммов - в концентрации 0,25 мг/л и ниже [16].
Таблица 5. Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МПК90, мг/л) в отношении микобактерий [8, 21, 28-29]

Микроорганизм

Моксифлоксацин

Офлоксацин

Левофлоксацин

Спарфлоксацин

Ломефлоксацин

Mycobacterium tuberculosis

0,25

0,5-1

0,25

0,06-0,5

2

Mycobacterium tuberculosis M-Res

0,5

-

0,25

0,125

-

Mycobacterium avium-intracellulare

1-4

2-16

8

1-8

8

Mycobacterium kansasii

0,06-0,125

0,5-2

4

0,12-2

0,5

Примечание. M-Res - штаммы с множественной устойчивостью

   Сходную высокую активность моксифлоксацин проявляет в отношении стрептококков, в частности, S.pyogenes - МПК90 составляет 0,12-0,25 мг/л. По действию на стрептококки моксифлоксацин, наряду с клинафлоксацином и тровафлоксацином, превосходит другие фторхинолоны нового поколения [5, 6]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении штаммов S.pyogenes, резистентных к эритромицину и другим макролидам [17].
Таблица 6. Сравнительная активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина и других антибиотиков
в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей [10-11, 30-32]

Микроорганизм Мокси флоксацин Офло ксацин Амокси циллин Амо/клавуланат Цефу роксим Азитромицин Кларитро мицин Докси циклин Ко-три моксазол
Streptococcus pneumoniae PS

0,25

1

0,03

0,03

0,25

0,25

0,06

0,06

1

Streptococcus pneumoniae PI

0,12

1

1-2

1

4

>64

>64

8

>4

Streptococcus pneumoniae PR

0,25

2

4-8

4

16

>64

>64

>16

>4

Streptococcus pyogenes

0,25

1

0,25

0,25

0,25

>16

16

-

-

Staphylococcus aureus MS

0,12

1

4

0,25-1

2

1->8

1-8

-

1-2

Staphylococcus aureus MR

2

16

R

R

R

R

R

-

-

Haemophilus influenzae BL-

0,03

0,03

1

0,5

0,5-2

2

8

0,5

2

Haemophilus influenzae BL+

0,06

0,03

R

2

2

2

16

2

>4

Moraxella catarrhalis

0,12

0,12

8

0,12-0,5

2-4

0,12

0,12-0,25

0,12-0,5

1

Klebsiella pneumoniae

0,12-0,25

0,25

R

8

8-16

R

R

-

>4

Legionella pneumophila

0,015

0,015

R

R

R

0,05

0,05

-

-

Chlamydia pneumoniae

0,06-0,12

2

R

R

R

0,06-0,12

0,03

0,12-0,25

-

Mycoplasma pneumoniae

0,06-0,12

2

R

R

R

0,06-0,12

0,03

0,12

-

Примечание. PS - штаммы, чувствительные к пенициллину; PI - штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину; PR - штаммы, устойчивые к пенициллину; MS - штаммы, чувствительные к метициллину; MR - штаммы, устойчивые к метициллину; BL- - штаммы, не продуцирующие бета-лактамазы; BL+ - штаммы, продуцирующие бета-лактамазы; R - резистентные микроорганизмы.

Таблица 7. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь и внутривенного введения [21, 40-42]

Параметр

Дозы при приеме внутрь (мг)

Дозы при внутривенном введении (мг)

100

200

400

100

200

400

Cmax, мг/л

0,6

1,2

2,5

1,2

2,1

4,6

Tmax, ч

2

2,5

1,5

-

-

-

Биодоступность, %

92

86

86

-

-

-

T1/2, ч

12,2

14,0

13,1

13,0

12,7

13,4

Vd, л/кг

2,9

3,3

3,6

2,0

1,9

1,8

Clt, мл/мин

196

217

254

187

186

181

Clr, мл/мин

39,7

44,0

50,0

37,0

37,0

47,0

Выведение с мочой, %

18,9

19,8

20,1

19,5

19,7

25,7

Примечание. Cmax - максимальные концентрации в крови; Tmax - время достижения максимальных концентраций; T1/2 - период полувыведения; Vd - объем распределения; Clt - общий клиренс; Clr - почечный клиренс.

   Моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и большинство других фторхинолонов в отношении метициллин-чувствительных стафилококков. Моксифлоксацин сохраняет умеренную активность (равную тровафлоксацину) в отношении метициллин-резистентных стафилококков, которая превосходит активность других ранних и новых фторхинолонов [7, 18]. Моксифлоксацин и клинафлоксацин обладают наиболее высокой активностью среди фторхинолонов в отношении штаммов S.aureus, резистентных к ципрофлоксацину [5].
Таблица 8. Результаты контролируемых сравнительных клинических исследований моксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательных путей

Ссылка, дизайн исследования Диагноз

Число больных

Препарат

Доза (г), кратность применения

Длительность лечения, дни

Эффективность, %

Нежелатель ные реакции, % *

Заключение

Клиническая

Бактериологическая

[49] Пневмония

194

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

95

94

35

Мокси=Клар

ДС, МЦ

188

Кларитромицин

0,5 х 2

10

95

93

34

 
[50] Пневмония

16

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

94

89

38

Мокси=Амокс

ДС, МЦ

19

Амоксициллин

1 х 3

10

95

80

58

 
[51] Пневмония

180

Моксифлоксацин

0,2 х 1

10

91

91

 

КЭ: Мокси=Клар

ДС, МЦ

177

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

93

90

**

БЭ: Мокси>Клар

 

174

Кларитромицин

0,5 х 2

10

92

85

   
[52]
О, МЦ
Пневмония

196

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

93

91

33

 
[53] Хронический бронхит

143

Моксифлоксацин

0,4 х 1

5

89

89

26

Мокси (5 или 10 дней) = Клар (10 дней)

ДС, МЦ

148

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

91

91

30

 
 

129

Кларитромицин

0,5 х 2

10

91

85

33

 
[54] Хронический бронхит

322

Моксифлоксацин

0,4 х 1

5

89

77***

21

КЭ: Мокси=Клар БЭ: Мокси>Клар Мокси=ЦА

ДС, МЦ

327

Кларитромицин

0,5 х 2

7

89

62

22

[55] Острый синусит

223

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

90

-

37***

 
ДС, МЦ

234

Цефуроксим аксетил

0,5 х 2

10

89

-

26

 
[56] Острый синусит

253

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

88

-

33

Мокси=Трова

ДС, МЦ

260

Тровафлоксацин

0,2 х 1

10

89

-

37

 
Примечание. ДС - двойное слепое; МЦ - многоцентровое; О - открытое; КЭ - клиническая эффективность; БЭ - бактериологическая эффективность; * - связанные с препаратом; ** - частота одинаковая, цифры не приводятся; *** - различия достоверны (р < 0,05).

   В отношении энтерококков моксифлоксацин более активен, чем ципрофлоксацин, однако уровень активности более низкий (МПК90 от 1 до 4 мг/л), чем против других грамположительных кокков. Моксифлоксацин в отношении энтерококков несколько уступает по активности клинафлоксацину, тровафлоксацину и превосходит грепафлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин [5, 6].
   In vitro и в эксперименте показано, что моксифлоксацин не способствует возникновению и селекции резистентных штаммов S.pneumoniae и S.aureus [19, 20].
   Грамотрицательные бактерии. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий: в отношении большинства представителей
Enterobacteriaceae МПК90 составляет меньше 1 мг/л, для нейссерий - меньше 0,03 мг/л; в отношении неферментирующих бактерий активность моксифлоксацина различается - от высокой (Haemophilus spp., M.catarrhalis, Acinetobacter spp.) до умеренной (Pseudomonas spp.) (табл. 2). В целом активность моксифлоксацина против грамотрицательных бактерий аналогична активности ципрофлоксацина, за исключением P.aeruginosa (более активен ципрофлоксацин). Ципрофлоксацин также более активен в отношении некоторых штаммов Enterobacter spp. и Citrobacter spp. [22]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении ампициллин-резистентных штаммов N.gonorrhoeae и H.influenzae, в то же время активность препарата в отношении ампициллин-резистентных и цефтазидим-резистентных штаммов E.coli и K.pneumoniae существенно ниже [5].
   В отношении Enterobacteriaceae моксифлоксацин проявляет примерно сходную активность с другими новыми фторхинолонами - тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином, грепафлоксацином, спарфлоксацином. В отношении P.aeruginosa моксифлоксацин уступает только ципрофлоксацину, тровафлоксацину и клинафлоксацину. К моксифлоксацину и другим фторхинолонам наблюдалась перекрестная резистентность аэробных грамотрицательных бактерий [23].
   Анаэробные бактерии. Моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении анаэробов: 90% штаммов клинически значимых бактерий подавлялось в концентрации 2 мг/л и ниже [4]. По действию на
Bacteroides spp. моксифлоксацин в 4-12 раз превосходит ципрофлоксацин и офлоксацин, по действию на Clostridium spp. - в 2-4 раза. В отличие от ципрофлоксацина моксифлоксацин проявляет умеренную активность в отношении C.difficile (табл. 3).
   В отношении анаэробных бактерий моксифлоксацин проявлял сходную активность с тровафлоксацином, клинафлоксацином, гатифлоксацином [24] и превосходил клиндамицин и цефокситин [5].
   Атипичные микроорганизмы и микобактерии. Моксифлоксацин проявляет высокую активность in vitro в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов - микоплазм, хламидий, легионелл (табл. 4). Моксифлоксацин превосходит по активности ранние фторхинолоны - ципрофлоксацин и офлоксацин, а также эритромицин в отношении хламидий и микоплазм и обладает примерно одинаковой активностью с доксициклином. Против этих микроорганизмов моксифлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин обладают одинаковой активностью, несколько более высокой, чем тровафлоксацин и левофлоксацин [5]. Показана одинаковая активность in vitro моксифлоксацина, миноциклина и азитромицина в отношении
Chlamydia trachomatis, C.pneumoniae, C.psittaci. В отличие от миноциклина и азитромицина у моксифлоксацина совпадали значения МПК и минимальной бактерицидной концентрации (МБК) в отношении хламидий [26]. Моксифлоксацин и другие ранние и новые фторхинолоны обладают высокой и примерно равной активностью в отношении легионелл, превосходящей активность макролидов и немного уступающей рифампицину [27].
   Моксифлоксацин проявляет активность в отношении чувствительных и полирезистентных штаммов
Mycobacterium tuberculosis, а также M.kansasii и M.fortuitum. Бактерии комплекса M. avium-intracellulare были менее чувствительны к моксифлоксацину (табл. 5). По уровню активности в отношении микобактерий моксифлоксацин не уступал офлоксацину, левофлоксацину и спарфлоксацину [28].
   Сравнительная активность в отношении респираторных патогенов. Невысокая природная активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичных микробов) лимитировала их применение при этих заболеваниях. В настоящее время стандартными антибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательных путей считаются пенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. К их недостаткам следует отнести отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей и снижение к ним чувствительности пневмококков. В этой связи интерес вызывают препараты нового поколения фторхинолонов, имеющие наиболее сбалансированный спектр антимикробной активности при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
   В табл. 6 представлены данные по сравнительной активности in vitro моксифлоксацина и других антибиотиков в отношении наиболее значимых возбудителей инфекций дыхательных
путей. Моксифлоксацин проявляет наиболее высокую активность среди всех приведенных препаратов в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичных микроорганизмов. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего интервала дозирования, что прогнозирует высокую эффективность препарата [33-36]. Таким образом, моксифлоксацин является одним из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Фармакокинетика
   Моксифлоксацин хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, средние максимальные концентрации при дозе 400 мг составляют 2,5 мг/л, что существенно выше значений МПК90 для основных возбудителей инфекций дыхательных путей (см. табл. 6). Прием пищи не влияет на всасывание моксифлоксацина [37]. Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь составляет от 86 до 92%.
   После внутривенного введения фармакокинетика моксифлоксацина линейна в диапазоне доз от 50 до 800 мг [4, 38-39]. Кинетика концентраций препарата в крови описывается 3-частевой моделью с Т 1/2 в
a-, b- и g-фазах соответственно 10-15 мин, 4-5 ч и 24 ч [40]. В крови моксифлоксацин на 48% связан с белками плазмы [40]. Фармакокинетические параметры моксифлоксацина представлены в табл. 7.
   Моксифлоксацин имеет большой объем распределения - около 200 л, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани и клетки. Концентрации препарата в экстраваскулярной жидкости близки к сывороточным [40], проникновение в воспалительную жидкость составляет 103% [43]. Максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме, слюне, жидкости кантаридинового пузыря и мышцах после внутривенного введения в дозе 400 мг составили соответственно 3,7, 5,1, 1,7 и 1,2 мг/л, а при приеме внутрь в той же дозе - 3,2, 3,6, 1,6 и 0,9 мг/л [44]. Моксифлоксацин хорошо проникает в бронхолегочную ткань: при приеме внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации препарата в плазме и слизистой бронхов составили 3,3 и 5,5 мг/л, а концентрации через 24 ч - 0,5 и 1 мг/л [45]. Концентрации моксифлоксацина в слизистой максиллярного синуса после приема внутрь в дозе 400 мг через 3 ч составили 7,47 мг/кг, через 36 ч - 1,25 мг/кг [4]. Моксифлоксацин в больших количествах поглощается полиморфноядерными нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Концентрации препарата в альвеолярных макрофагах составили 113,6 мг/л при концентрациях в крови 3,3 мг/л [45].
   Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме. Период полувыведения составляет 12-14 ч, что позволяет дозировать препарат 1 раз в сутки. Моксифлоксацин метаболизирует в гепатоцитах с образованием двух основных метаболитов - N-сульфата и ацил-глюкоронида, которые не обладают антимикробной активностью [46]. Метаболизм моксифлоксацина не связан с системой цитохрома Р-450 [4]. Моксифлоксацин выводится из организма с мочой в виде неизмененного препарата (около 22%) и в виде метаболитов (около 20%), а также с желчью (12% неизмененного препарата и 27% в виде метаболитов) [38, 39].
   Лекарственные взаимодействия. Блокаторы Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин) не оказывают влияния на фармакокинетические параметры моксифлоксацина [41, 47]. В свою очередь моксифлоксацин не оказывал влияния на фармакокинетику теофиллина и варфарина [47]. Всасывание моксифлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, содержащими ионы AL+++, Ca++ или Mg++, а также с препаратами железа [41, 47-48]. Одновременный прием йогурта немного замедляет, но не снижает всасывание моксифлоксацина [41].
   Влияние возраста и заболеваний. Показано, что у пациентов пожилого возраста основные фармакокинетические параметры моксифлоксацина (максимальные концентрации в крови, площадь под кривой, период полувыведения) не различались от таковых у лиц молодого возраста [47]. У больных с почечной недостаточностью не отмечено существенного изменения концентраций моксифлоксацина в крови [4]. Таким образом, у больных пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек не требуется коррекции режима дозирования моксифлоксацина.
Клиническая эффективность
   Клиническая эффективность моксифлоксацина к настоящему времени изучена при внебольничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) в сравнительных контролируемых исследованиях. Кроме того, имеются два сообщения об эффективности моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей. Резюме исследований клинической эффективности моксифлоксацина при инфекциях дыхательных путей представлено в табл. 8. Во всех исследованиях моксифлоксацин применялся в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
   Внебольничная пневмония. Клиническая эффективность моксифлоксацина изучена в 3 сравнительных и 1 несравнительном исследованиях (одно из сравнительных исследований проведено в России как часть международного многоцентрового исследования). Клиническая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии была одинаковой с эффективностью амоксициллина (3 г в сутки) и кларитромицина (1 г в сутки) и составила 93-95%, при этом эрадикация возбудителей на фоне моксифлоксацина была достигнута у 89-94% больных. В одном исследовании [51] бактериологическая эффективность моксифлоксацина была достоверно выше, чем кларитромицина. Метаанализ результатов этих исследований показал, что при применении моксифлоксацина эрадикация
S.aureus и H.influenzae составила 100%, S.pneumoniae и M.catarrhalis - 94%, K.pneumoniae - 89% [4]. Переносимость моксифлоксацина и препаратов сравнения была одинаковой.
   Обострение хронического бронхита. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина в течение 5 дней и кларитромицина в течение 7 или 10 дней. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 89-91%, бактериологическая - 77-91%. В одном исследовании бактериологическая эффективность моксифлоксацина оказалась достоверно выше, чем кларитромицина [54]. При мета-анализе результатов этих исследований показано, что моксифлоксацин имел преимущество по сравнению с кларитромицином в эрадикации
H.influenzae (97 и 72%). Эрадикация S.pneumoniae и M.catarrhalis на фоне моксифлоксацина составила 92-100% [4].

Острый синусит. Эффективность моксифлоксацина изучена в двух сравнительных исследованиях с цефуроксим аксетилом и тровафлоксацином. Показана одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина (88-90%) и препаратов сравнения. Данные бактериологической эффективности препаратов в этих исследованиях не приводятся. Переносимость изученных препаратов была удовлетворительной, в одном исследовании частота нежелательных явлений при применении моксифлоксацина была несколько выше, чем при применении цефуроксим аксетила.

Инфекции кожи и мягких тканей. Результаты трех исследований приведены в тезисах международных конференций. В исследовании L.Parish и соавт. [57] изучена эффективность моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч в течение 7 дней) в сравнении с цефалексином (500 мг каждые 8 ч в течение 7 дней) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность двух режимов терапии была одинаковой (90 и 91%), частота нежелательных реакций также не различалась - 21 и 19%.

В другом исследовании [58] сравнивали эффективность моксифлоксацина (200 и 400 мг каждые 24 ч) и цефалексина (500 мг каждые 8 ч) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность моксифлоксацина в дозе 200 и 400 мг оказалась несколько выше (95 и 100%) по сравнению с цефалексином - 88,5% (различия недостоверны). Бактериологическая эффективность составила соответственно 72, 80 и 80%.

В работе C. Krasemann и J.Meyer [59] проанализированы результаты применения моксифлоксацина при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая и бактериологическая эффективность составила 94 и 93%.

Воспалительные заболевания малого таза (ВЗМТ). Приводятся результаты исследования моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч) в сравнении с комбинированной терапией (ципрофлоксацин 500 мг каждые 24 ч + доксициклин 100 мг каждые 12 ч + метронидазол 400 мг каждые 8 ч) при неосложненных ВЗМТ [60]. Эффективность лечения оценена у 434 женщин. Клиническая эффективность при применении моксифлоксацина составила 97%, в контрольной группе - 98%. Сделан вывод, что моксифлоксацин также эффективен при ВЗМТ, как и комбинированный режим терапии.

Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости моксифлоксацина при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, ВЗМТ.

Переносимость
   
В контролируемых клинических исследованиях переносимость моксифлоксацина была удовлетворительной: частота нежелательных реакций существенно не различалась от препаратов сравнения. Характер и частота побочных реакций при применении моксифлоксацина были такие же, как и при
применении других фторхинолонов [61]. Проведенный мета-анализ результатов 20 исследований моксифлоксацина (II и III фазы) у 4926 больных показал, что большинство побочных явлений, зарегистрированных при применении моксифлоксацина, имели легкий или умеренный характер, отмена препарата потребовалась только у 3,8% пациентов. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота (7,2%), диарея (5,7%), головокружение (2,8%). На фоне применения моксифлоксацина не отмечено фототоксических реакций [4].
   Электрофизиологические исследования показали, что у моксифлоксацина низкий судорожный потенциал, сравнимый с ципрофлоксацином и эноксацином, и несколько меньший по сравнению с клинафлоксацином [62].
   По сравнению с ломефлоксацином моксифлоксацин в дозе 200 и 400 мг в сутки не вызывает фототоксические эффекты, что показано в двойном слепом фототесте у 32 добровольцев [63, 64]. Сходные результаты получены при сравнении моксифлоксацина и спарфлоксацина [4].
   При применении моксифлоксацина не отмечено кардиотоксических реакций (удлинение интервала
QT или желудочковых нарушений ритма) и гепатотоксичности, транзиторное увеличение печеночных ферментов отмечено у 3% больных [65]. В эксперименте на животных у моксифлоксацина также не выявлено повреждающего действия на гепатоциты [66].   

Дозирование
   
Моксифлоксацин применяют внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки. На основании контролируемых исследований установлены эффективные сроки терапии: 10 дней при внебольничной пневмонии и остром синусите, 5 дней при обострении хронического бронхита. В настоящее время проводятся клинические исследования лекарственной формы моксифлоксацина для внутривенного введения.   

Заключение
   
Моксифлоксацин является препаратом нового поколения фторхинолонов с широким спектром антимикробной активности, благоприятными фармакокинетическими свойствами, высокой клинической эффективностью при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и хорошей переносимостью. Из наиболее важных характеристик моксифлоксацина, отличающих его от более ранних фторхинолонов, следует выделить следующие.
   -- Более высокая по сравнению с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацином, офлоксацином, пефлоксацином) активность in vitro в отношении грамположительных бактерий - пневмококков, стрептококков, стафилококков, а также анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов.
   -- Высокая активность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков и эритромицин-резистентных стрептококков.
   -- Одинаковая с ранними фторхинолонами активность в отношении грамотрицательных бактерий.
   -- Наиболее сбалансированный среди всех антибактериальных препаратов спектр активности в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей.
   -- Благоприятные фармакокинетические свойства:
   - высокая биодоступность
, не изменяющаяся при приеме пищи;
   - длительный период полувыведения, позволяющий применять препарат 1 раз в сутки;
   - хорошее проникновение в жидкости, ткани, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы с созданием там концентраций, превышающих МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей;
   - не требуется коррекция режима дозирования у больных пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек;
   - отсутствие фармакокинетического взаимодействия с циметидином, ранитидином, теофиллином, варфарином.
   -- Доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая клиническая и бактериологическая эффективность при внебольничной пневмонии, хроническом бронхите, остром синусите.
   -- Хорошая переносимость, отсутствие фототоксического и гепатотоксического действия, кардиотоксических эффектов (удлинения интервала
QT, аритмий).
   Таким образом, моксифлоксацин является высокоэффективным и перспективным препаратом для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей - пневмонии, хронического бронхита и острого синусита. Перспективными являются исследования моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекциях, туберкулезе.   

Литература:
   1. Boswell FJ, Andrews JM, Wise R, Dalhoff A. Bactericidal
properties of moxifloxacin and post-antibiotic effect. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 43-9.
   2. Speciale A, Aleo G, La Ferla K, et al. Moxifloxacin. Comparative inhibitory bactericidal activity against susceptible and multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 1-4.
   3. Maggiolo F, Capra R, Bartoli A, et al. Effects of subinhibitory concentrations of moxifloxacin in an in-vitro dynamic model. J Chemotherapy 2000; 12 (2): 129-33.
   4. Balfour JA, Wiseman LR. Moxifloxacin. Drugs 1999; 57 (3): 363-73.
   5. Blondeau JM. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review. Clin Therapeutics 1999; 21 (1): 3-40.
   6. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123-37.
   7. Esposito S. Pre-clinical microbiology - gram-positive cocci. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 27-30.
   8. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxyquinolone antibacterial. Ezp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 181-99.
   9. Buxbaum A, Straschil U, Moser C, et al. Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 S.pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 13-8.
   10. Felmingham D, Robbins MJ, Leakey A, et al. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, compared with ofloxacin and other antibiotics. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 27-37.
   11. Hakenbeck R. Pre-clinical microbiology - Streptococcus pneumoniae. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 21-6.
   12. Verbist L, Verhaegen J. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, against Gram-positive clinical isolates. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 49- 56.
   13.Tarasi A, Capone A, Tarasi D, et al. Comparative in-vitro activity of moxifloxacin, penicillin, ceftriaxone and ciprofloxacin against pneumococci isolated from meningitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 833-5.
   14. Betriu C, Redondo M, Palau ML, et al. Comparative in vitro activities of linezolid, quinupristin-dalfopristin, moxifloxacin, and trovafloxacin against erythromycin-susceptible and -resistant streptococci. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44 (7): 1838-41.
   15. Weiss K, Laverdiere M, Restieri C. Comparative activity of trovafloxacin and Bay 12-8039 against 452 clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 523-5.
   16. Dalhoff A. Antipneumococcal activity of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 5-7.
   17. Debbia EA, Marchese A, Bacca D, et al. Activity of moxifloxacin against antibiotic-resistant Streptococcus pyogenes. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 49-60.
   18. Dalhoff A. Antistaphylococcal activity of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 8-9.
   19. Dalhoff A. In vivo lack of emergence of resistance to moxifloxacin in Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 81-9.
   20. Durham EJ, Amyes SGB, Dalhoff A, Thompson CJ. Moxifloxacin does not promote resistance during treatment of staphylococcal abscesses. [abstract P392]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7
July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 127.
   21. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. Москва: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.
   22. Rodloff AC, Pless B, Spencker FB. In-vitro activity
of moxifloxacin against non-fastidious bacteria isolated during a half year period from clinical materials of a university hospital. [abstract P424]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 134.
   23. Tankovic J, Bachoual R, Ouabdesselam S, et al. In-vitro activity of moxifloxacin against fluoroquinolone-resistant strains of aerobic Gram-negative bacilli and Enterococcus faecalis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 19-23.
   24. Goldstein E. In-vitro activity of moxifloxacin [Bay 12-8039], an 8-methoxy quinolone, com ared to other fluoroquinolones against anaerobic bacteria. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 43-7.
   25. Bebear CM. Pre-clinical microbiology - atypical organisms. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 31-5.
   26. Donati M, Rodriguez F, Olmo A, et al. Comparative in-vitro activity of moxifloxacin, minocycline and azithromycin against Chlamydia spp. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 825-7.
   27. Ruckdeschel G, Dalhoff A. The in-vitro activity of moxifloxacin against Legionella species and the effects of medium on susceptibility test results. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 25-9.
   28. Gillespie S.H. Pre-clinical microbiology - Mycobacteria. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 37-42.
   29. Lounis BJN, Maslo C, Truffot-Pernot C, et al. In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 2066-9.
   30. Blondeau JM, Felmingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest 1999; 18 (1): 57-78.
   31. Garcia-Rodriguez JA, Trujillano I, Fresnadillo MJ, Iglesias H. In vitro activity of moxifloxacin against respiratory tract pathogens. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 37-48.
   32. Tillotson GS, Blondeau JM. Today's community respiratiry tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 1-11.
   33. MacGowan AP. Pharmacodynamics of moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 5-13.
   34. Read RC. Clinical overview: moxifloxacin in community respiratory tract infections. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 1-13.
   35. Schentag J. Mini-reviews - pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/PD). . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 94-7.
   36. Turnidge J. Current thinking about pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 118-21.
   37. Stass H, Kubitza D, Unger S. The effect of food on the oral bioavailability of moxifloxacin in healthy male volunteers. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 / Ed. by D.Adam, R.Finch. - Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 15-23.
   38. Stass H, Kubitza D. Basic pharmacokinetics of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 12-3.
   39. Stass H, Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 83-90.
   40. Stass H, Dalhoff A, Kubitza D, Sch?hly U. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxy quinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 2060-5.
   41. Stass H. Absorbtion and bioavailability of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 14-5.
   42. Ballow C, Lettieri J, Agarwal V, et al. Absolute bioavailability of moxifloxacin. Clin Therapeutics 1999; 21 (3): 513-22.
   43. Wise R, Andrews JM, Marshall G, Hartman G. Pharmacokinetics and inflammatory-fluid penetration of moxifloxacin following oral or intravenous administration. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (6): 1508-10.
   44. Miller M, Stass H, Brunner M, et al. Penetration of Moxifloxacin into peripheral compartments in humans. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (10): 2345-9.
   45. Nord CE. Pharmacology of moxifloxacin - absorbtion, distribution, metabolism and excretion. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 122-6.
   46. Stass H. Metabolism and excretion of moxifloxacin. Drugs 1999; 58 (Suppl. Preprint): 16-7.
   47. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, and its relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-87.
   48. Stein GE. Antimicrobial drug-drug interactions - focus on fluoroquinolones. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 127-32.
   49. Fogarty C, Grossman C, Williams J, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med 1999; 16 (11): 748-63.
   
50. Мохов О.И., Яковлев С.В., Трофимов В.И. и др. Моксифлоксацин при внебольничной пневмонии: предварительные результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в сравнении с амоксициллином. Инфекции и антимикробная терапия 1999; 1 (2): 41-2.
   51. Hoffken G, Meyer HP, Sprenger K, Verhoef L. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for the treatment of community-acquired pneumonia [abstract P390]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 127.
   52. Patel T, Pearl J, Williams J, et al. Efficacy and safety of ten day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. Respir Med 2000; 94: 97-105.
   53. Chodosh S, DeAbate CA, Haverstock D, et al. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 2000; 94: 18-27.
   54. Wilson R, Kubin R, Ballin I, et al. Five day moxifloxacin compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 501-13.
   55. Burke T, Villanueva C, Mariano H, et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Clin Therapeutics 1999; 21 (10): 1664-77.
   56. Baz MN, Jannetti W, Villanueva C, et al. The efficacy and tolerability of moxifloxacin compared to trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. Today's Therapeutic Trends 1999; 17 (4): 303-19.
   57. Parish LC, Heyd A, Haverstock D, Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin versus cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and skin structure infections. [abstract P441]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 137.
   58. Del Rosal PL, Martinez R, Fabian G, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and soft tissue infections. [abstract P493]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 148.
   59. Krasemann C, Meyer JM. Efficacy of moxifloxacin against Staphylococcus aureus respiratory tract and skin and skin structure infections. [abstract P502]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 150.
   60. Heystek MJ, Tellarini M, Schmitz H. Efficacy and safety of moxifloxacin vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease. [abstract P466]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 143.
   61. Ball P, Mandell L, Niki Y, Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Safety 1999; 21 (5): 407-21.
   62. Schmuck G, Schurmann A, Schluter G, et al. Determination of the excitatory potency of different fluoroquinolones in the central nervous system by an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 1997; 42: 1831-6.
   63. Ferguson J, Al-Ajmi H, Kubin R, et al. A double-blind, placebo and lomefloxacin controlled human volunteer phototest study to determine the photosensitising potential of oral moxifloxacin [abstract]. 8th ICID 1998; 15 May, Boston, 197.
   64. Man I, Murphy J, Ferguson J. Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B): 77-82.
   65. Ball P. Fluoroquinolones safety and tolerability. . In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. - Berlin: Springer-Verlag, 1999: 138-43.
   66. Von Keutz E, Schl?ter G. Moxifloxacin and the liver: results of preclinical investigations. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. - Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 5-13. 
   



В начало
/media/infektion/00_04/106.shtml :: Wednesday, 04-Oct-2000 20:32:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster