Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 4/2000 РЕФЕРАТЫ

Токсичность фторхинолонов: обзор с акцентом на новые препараты


Lipsky B.A., Baker C.A.

Fluoroquinolone toxicity profiles: A review focusing on newer agents. Clinical Infectious Diseases 1999; 28 (2): 352-64.

   В течение двух десятилетий фторхинолоны считались хорошо переносимыми и безопасными средствами. Нежелательные явления могут быть присущи классу лекарств [симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и артропатии] или быть связанными с изменениями структуры отдельных препаратов. Такие нежелательные явления, как кристаллурия, реакции со стороны ЦНС и фототоксичность имеют тесную связь с изменениями химической структуры. Наиболее общими нежелательными явлениями фторхинолонов являются реакции со стороны ЖКТ и центральной нервной системы (ЦНС); нефротоксичность и тендиниты случаются редко, но эти препараты значительно различаются по степени фототоксичности. По данным клинических испытаний фторхинолонов, у детей и подростков артропатии были отмечены лишь у 1,3-1,5% пациентов, страдающих муковисцидозом, и не были выявлены у остальных. Но в связи с возможным воздействием на суставной хрящ они в настоящее время не рекомендуются для применения у детей, беременных и кормящих женщин. Нежелательные явления, вызванные различными фторхинолонами, обычно сопоставимы, хотя для отдельных препаратов частота встречаемости и типы реакций могут различаться. Недавно были разрешены к применению четыре новых препарата.
   Левофлоксацин вызывает незначительное число нежелательных явлений со стороны ЖКТ и ЦНС и обладает минимальной фототоксичностью (0,03%).
   Спарфлоксацин редко вызывает эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, диарея, боли в животе, изменение вкуса, бессонница), но обладает высоким уровнем фототоксичности (7,9%) и приводит к удлинению интервала QT (1,3%). Несмотря на то, что спарфлоксацин увеличивал интервал QT в среднем на 10 мс, не было выявлено связи с клинически значимыми нарушениями ритма сердца. Вследствие регистрации нескольких случаев пароксизмальных желудочковых тахиаритмий, отмеченных после появления препарата на фармацевтическом рынке, спарфлоксацин противопоказан пациентам, получающим другие препараты, удлиняющие интервал QT, и необходимо избегать его применения у пациентов с увеличенным интервалом QT по каким-либо другим причинам.
   Грепафлоксацин вызывает относительно часто симптомы со стороны ЖКТ (тошнота от 10 до 22%, по данным разных исследований), изменения вкуса (13-27%), реже - реакции со стороны ЦНС (головная боль, головокружения - около 8%, раздражительность, бессонница - 2,2 и 3,3% соответственно) и удлинение интервала QT (<1%, хотя средняя величина увеличения интервала QT составила 10 мс), но отличается минимальной фототоксичностью, которая встречалась в 0,5-3% случаев.
   Тровафлоксацин характеризуется редкими желудочно-кишечными реакциями (тошнота в 4-8%) и относительно высокой частотой головокружения (3-11%), при этом имеет самую низкую фототоксичность среди других фторхинолонов. Тровафлоксацин минимально влияет на систему цитохром Р450 и не оказывает влияния на метаболизм варфарина или теофиллина.
   Колит, ассоциированный с Clostridium difficile, - редко встречающееся нежелательное явление при применении всех фторхинолонов в результате их очень незначительного воздействия на анаэробную флору.
   Среди нежелательных эффектов, характерных для всех фторхинолонов, на втором месте после реакций со стороны ЖКТ стоят реакции со стороны ЦНС. Наиболее часто встречаются головная боль, головокружение, сонливость, которые возникают, как правило, в 1-й день лечения и исчезают после отмены препарата. Судороги встречаются редко, на 3-4-й день лечения, исчезают после отмены препарата, и характерны в основном у больных, имеющих для этого предрасполагающие факторы: эпилепсия, мозговая травма, гипоксия, метаболические нарушения, сопутствующая терапия теофиллином или нестероидными противовоспалительными препаратами.
   Нежелательные явления со стороны печени отмечены у 2-3% больных, получавших фторхинолоны. Наиболее часто выявляли повышение сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы, которые исчезали после отмены препарата. В одной работе проведен анализ осложнений при применении ципрофлоксацина у 80 млн больных: у 144 пациентов выявили серьезные изменения печеночных ферментов, у небольшого числа пациентов развились гепатит, некроз печени или печеночная недостаточность. В двух случаях развилась холестатическая желтуха. Гепатотоксичность также была отмечена при применении эноксацина, норфлоксацина и офлоксацина. При изучении левофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацина изменения печеночных ферментов отмечались редко, были незначительными и быстро приходили к нормальным значениям после отмены препарата. В статье авторы приводят данные изучения тровафлоксацина у 140 больных и также указывают лишь на бессимптомное повышение трансаминаз в 3 раза выше нормы и более, но исчезающее через 2 мес после отмены, и отмечают большую частоту (9%) его возникновения по сравнению с другими фторхинолонами.
    Среди нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы особое внимание авторы уделяют способности фторхинолонов удлинять интервал QT. При применении спарфлоксацина клинически значимое увеличение QT (500 мс) отмечено у 1,2-3% больных. Причем величина, на которую увеличивался интервал QT, была дозозависимой (от 2 до 8% при назначении от 100 до 400 мг в сутки). Эти значения оказались меньше, чем при лечении эритромицином. При этом не было отмечено аритмий или других клинических симптомов. Один случай пароксизмальной желудочковой тахиаритмии, приведший к сердечно-легочной реанимации, был расценен как вероятно связанный с терапией спарфлоксацином. В другой работе проанализировано применение спарфлоксацина у 750 000 пациентов: выявлено семь серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, и во всех этих случаях больные до лечения имели сопутствующие заболевания сердца. Причем частота нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не различалась существенно при применении спарфлоксацина и других антибактериальных препаратов. Интернациональный комитет по безопасности сделал заключение, что увеличение QT интервала не является причиной для беспокойства, но необходимо избегать совместного назначения спарфлоксацина с препаратами, способными удлинять QT интервал или вызывающими брадикардию, например, амиодароном или соталолом. В доклинических и клинических исследованиях не отмечено увеличения интервала QT при применении левофлоксацина и алатрофлоксацина (в дозе, эквивалентной 300 мг тровафлоксацина). Грепафлоксацин вызывал увеличение QT интервала в клинических исследованиях, но значение этого эффекта неясно.
   В заключение авторы указывают на то, что все “новые” фторхинолоны имеют больше преимуществ, чем более ранние представители данного класса: они относительно безопасны и являются высокоэффективными. Причем, по данным исследований, левофлоксацин и тровафлоксацин отличаются лучшей переносимостью, чем спарфлоксацин и грепафлоксацин. Учитывая последние данные о возможности тровафлоксацина вызвать поражение печени, необходимо контролировать показатели ее функции.

М.Суворова

От редакции: препараты тровафлоксацин и грепафлоксацин более не применяются в связи с отменой их регистрации, т.к. отмечены случаи серьезных нежелательных явлений: гепатотоксичность у тровафлоксацина и фатальные аритмии у грепафлоксацина.



В начало
/media/infektion/00_04/129.shtml :: Wednesday, 04-Oct-2000 20:32:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster