Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 5/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Ципрофлоксацин и комбинация цефотаксима и амикацина при тяжелой госпитальной пневмонии: результаты сравнительного открытого рандомизированного клинического и фармакоэкономического исследования


М.П.Суворова, С.В.Яковлев, Л.И.Дворецкий

ММА им. И.М.Сеченова Городская клиническая больница №7 (главный врач - В.А.Афанасьев), Москва

    Проблема рациональной антибактериальной терапии пневмонии и тесно связанные с нею вопросы этиологической диагностики бронхолегочной инфекции относятся к числу наиболее актуальных в современной медицине. Учитывая низкое финансирование здравоохранения, в последние годы большое внимание уделяется фармакоэкономическим аспектам изучения антибактериальных средств. Это связано с тем, что расходы стационаров на лекарственные средства в среднем составляют 15-40% от их бюджета, а на долю антимикробных препаратов приходится 40-60% [1-4].
   Этиология госпитальной пневмонии разнообразна, что затрудняет планирование эмпирической терапии. Для установления вероятных возбудителей пневмонии решающее значение могут иметь данные об эпидемиологической обстановке в конкретном учреждении [5]. Эпидемиология внутрибольничных инфекций отличается не только в разных странах или регионах, но и в различных медицинских учреждениях и отделениях. К сожалению, в России сведений об эпидемиологии устойчивых штаммов недостаточно, хотя именно они во многом определяют практику рациональной антибиотикотерапии [6-8]. Учитывая вышеуказаные факторы, для эмпирической терапии госпитальных пневмоний используют антимикробные препараты и их комбинации, обеспечивающие максимально широкий спектр активности. Наиболее часто в качестве стартовой эмпирической терапии госпитальной пневмонии используют цефалоспорины III поколения (обычно в сочетании с аминогликозидами) или фторхинолоны [5].
Рис. Сроки исчезновения основных симптомов пневмонии в исследовании ципрофлоксацин - комбинация цефотаксима с амикацином

   В последние годы отмечено увеличение частоты выделения устойчивых штаммов микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения и фторхинолонам, прежде всего Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa, что снижает эффективность терапии и увеличивает стоимость стационарного лечения. При планировании программ антибактериальной терапии в стационаре следует учитывать не только эффективность терапии, но и затраты на ее проведение.
   В настоящей работе предпринята попытка оценить клиническую эффективность и провести фармакоэкономический анализ двух режимов антибактериальной терапии тяжелой госпитальной пневмонии - цефотаксим + амикацин и ципрофлоксацин. Спектр антимикробной активности исследуемых препаратов примерно одинаков и
охватывает наиболее актуальных возбудителей госпитальной пневмонии тяжелого течения (S.aureus, S.pneumoniae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa). Исследование проводили на базе городской клинической больницы № 7 г. Москвы в период с 1998 по 2000 г.   

Таблица 1. Характеристика больных с тяжелой госпитальной пневмонией, включенных в исследование

Показатель

Всего

Ципрофлоксацин

Цефотаксим + амикацин

Число больных

40

19

21

Пол: мужчины/женщины

28/12

11/8

17/4

Возраст, лет

17-86

17-86

17-82

Средний возраст, лет

54,2±3,1

58,3±4,9

50,5±4,2

Число больных старше 65 лет

13

8 (61,5%)

5 (38,5%)

Примечание. Различия между группами недостоверны (р>0,05).

Таблица 2. Характеристика больных в зависимости от тяжести течения пневмонии

Показатель

Группа больных

p

ципрофлоксацин

цефотаксим + амикацин

абс.

%

абс.

%

 
Среднее количество баллов по шкале APACHE II

9,9±1,5

 

9,3±1,9

 

Нд

Клиническая картина сепсиса

3

15,8

5

23,8

Нд

Бактериемия

1

5,3

5

23,8

Нд

Критерии тяжести пневмонии
поражение более 1 доли

1

5,3

3

14,3

Нд

сердечно-сосудистая недостаточность

3

15,8

2

9,5

Нд

ДН III

2

10,5

4

19,1

Нд

гипотермия или гипертермия более 39°С

4

21,1

5

23,8

Нд

лейкоцитоз более 24 х 109/л

0

0

1

4,8

Нд

Лейкопения

0

0

1

4,8

Нд

Таблица 3. Результаты клинической эффективности применения ципрофлоксацина и цефотаксим + амикацин

Эффективность

Всего

Ципрофлоксацин

Цефотаксим + амикацин

Выздоровление

28

13

15

Отсутствие эффекта

9

4

5

Невозможно оценить

5

3

2

Положительный клинический эффект

28 (n=37) 75,7%

13 (n=17) 76,5%

15 (n=20) 75,0%

Летальность от пневмонии

5 (n=37) 13,5%

1 (n=17) 5,9%

4 (n=20) 20,0%

Примечание. Различия в клинической эффективности и летальности недостоверны (р>0,05).

Таблица 4. Результаты оценки бактериологической эффективности двух групп больных в исследовании ципрофлоксацин - цефотаксим+ амикацин

Бактериологическая эффективность

Всего

Ципрофлоксацин

Цефотаксим + амикацин

Эрадикация

7

5

2

Предположительная эрадикация

6

2

4

Эрадикация + колонизация

1

0

1

Эрадикация + суперинфекция

1

1

0

Суперинфекция

1

1

0

Персистирование

3

0

3

Положительный бактериологический эффект

14 (n=19) 73,7%

7 (n=9) 77,8%

7 (n=10) 70,0%

Примечание. Различия между группами недостоверны (p>0,05).

Таблица 5. Оценка стоимости (в руб./у.е.) лекарственной терапии ципрофлоксацином и комбинации цефотаксима с амикацином

Показатель

Ципрофлоксацин (ципробай)

Комбинированная терапия

раствор для внутривенной инфузии

Таблетки

цефотаксим (клафоран)

амикацин (амикин)

Средняя длительность лечения, дни

3,1±0,3

5,0

8,2±0,3

8,2±0,3

Стоимость суточной дозы

2654,0/94,8

143,6/5,1

365,3/13,1

184,9/6,6

Средняя стоимость антибактериальной терапии одного больного

8166,2± 702,3/291,7± 25,1

718/25,5

3007,6±95,8/107,4±3,4

1522,1±48,5/54,4±1,7

Итого...

8884,2±702,3/317,3±25,1

4529,7±122,5/152,1±4,4

Примечание. Стоимость антибактериальной терапии в группе с комбинированной терапией достоверно ниже (р<0,001).

Таблица 6. Оценка дополнительных затрат на введение ципрофлоксацина и цефотаксима с амикацином (в руб./у.е.)

Показатель Ципрофлоксацин (ципробай) Комбинированная терапия
  раствор для внутривенной инфузии таблетки цефотаксим (клафоран) амикацин (амикин)
Затраты на системы для внутривенной инфузии на 1 больного

39,2±3,5/1,4±0,13

0

0

0

Затраты на шприцы        
20,0 мл на 1 больного

0

0

34,8±1,1/1,2±0,04

22,9±0,7/0,8±0,03

Средняя стоимость труда        
среднего медицинского персонала

33,7±2,8/1,2±0,1

7,8±0/0,3

100,9±3,2/3,6±0,11

67,1±2,2/2,4±0,08

Средние затраты на растворитель для 1 больного

0

0

20,7±0,7/0,7±0,03

14,1±0,4/0,5±0,01

Итого...

80,7±3,4/

2,9±0,12

260,5±5,6/

9,3±0,2

Примечание. Различия непрямых затрат на антибактериальную терапию в обеих группах достоверны (р<0,001).

Материал и методы
   
Эффективность ципрофлоксацина при монотерапии в ступенчатом режиме и комбинации цефотаксима с амикацином была изучена у 40 больных с тяжелой госпитальной пневмонией. Рандомизацию больных осуществляли методом конвертов. Больные 1-й группы (19 пациентов) получали ступенчатую терапию ципрофлоксацином - внутривенно и внутрь (препарат "Ципробай"). Больные 2-й группы (21 пациент) получали лечение цефотаксимом (препарат "Клафоран") и амикацином (препарат "Амикин").
   Ципрофлоксацин вводили внутривенно капельно в дозе 200 мг каждые 12 ч. На 2-6-е сутки при достижении эффекта и наличии критериев перехода [8] больных переводили на прием ципрофлоксацина внутрь в дозе 500 мг каждые 12 ч. Цефотаксим вводили внутривенно струйно в дозе 2 г каждые 8 ч. Амикацин вводили внутривенно струйно в дозе 500 мг каждые 12 ч.
   Больные сравниваемых групп не имели достоверных различий по полу и возрасту (табл. 1).
   Все больные имели сопутствующие заболевания и факторы риска неудовлетворительного исхода пневмонии. Среди последних следует выделить длительный (>7 дней)
постельный режим (у 8 больных в группе ципрофлоксацина и у 10 больных в группе комбинации цефотаксима с амикацином), длительную (>2 нед) госпитализацию (у 10 и 6 пациентов соответственно), предшествующие абдоминальные операции и политравму (у 10 и 13 пациентов соответственно), мозговой инсульт в предшествующие 4 нед (у 4 и 5 больных соответственно).
   Госпитальная пневмония развилась через 3-30 дней от момента госпитализации (в среднем через 9,7±1,2 дня). Исследуемые препараты назначали на 1-14-й день после установления диагноза пневмонии (в среднем на 3,9±0,5 день). До назначения исследуемых препаратов 31 больной (15 и 16 соответственно) получал антибактериальную терапию, которая была прекращена по причине неэффективности.
   Тяжесть больных оценивали по шкале APACHE II, наличию бактериемии или клинической картины сепсиса, критериям тяжести пневмонии. Характеристика групп больных по тяжести пневмонии представлена в табл. 2.
   Для фармакоэкономического анализа использовали методику "минимальная стоимость"
[9]. При анализе "минимальная стоимость" оценивали стоимость лечения исследуемым препаратом и затраты, связанные с его введением (системы для внутривенных инфузий, шприцы, иглы, растворитель антибиотика, оплата труда среднего медицинского персонала), при этом сравниваемые группы должны иметь одинаковую эффективность. При расчете стоимостных показателей использовали закупочные цены аптеки 7 ГКБ на 20 января 2000 г. и "Тарифы на московские городские стандарты стационарной медицинской помощи, предоставляемой взрослому населению в соответствии с московской городской программой ОМС" (версия от 01.01.1999). Для перевода цен в у.е. использовали курс доллара США на январь 2000 г., равный 28,0 руб.   

Результаты и обсуждение
   
Клиническая эффективность
   
Клиническая эффективность была оценена у 37 больных. Сравниваемые группы не имели достоверных различий по длительности лечения. Средняя длительность эффективной антибактериальной терапии в группе, получавшей ципро-флоксацин, составила 8,1±0,3 дня, в группе, получавшей комбинацию цефотаксима с амикацином, - 8,2±0,2 дня.
   В большинстве случаев в обеих группах был получен быстрый клинический эффект. Лихорадка исчезала в среднем на 5,1±0,6 сут. Различия в сроках исчезновения основных симптомов в двух группах были недостоверны (р>0,05).
   В исследование были включены больные с тяжелой госпитальной пневмонией, но тем не менее клиническая эффективность как ципрофлоксацина, так и цефотаксима в сочетании с амикацином оказалась достаточно высокой и одинаковой (различия между группами недостоверны, p>0,05; табл.3).

Бактериологическая эффективность
   
Оценка бактериологической эффективности проведена у 19 больных. До начала антибактериальной терапии исследуемыми антибиотиками было выделено 32 штамма микроорганизмов, при этом бактериемия отмечена в 6 случаях.
   К ципрофлоксацину и амикацину были чувствительны 16 из 27 штаммов (59,3%), к цефотаксиму - 12 из 27 штаммов (44,4%). Стафилококки были более чувствительны к ципрофлоксацину (71-80%) и амикацину (60-71%), чем к цефотаксиму (30-57%). В то же время все штаммы стрептококков и пневмококков были чувствительны к цефотаксиму и устойчивы к амикацину. Все штаммы P.aeruginosa были чувствительны к ципрофлоксацину и амикацину.
   Анализ чувствительности выделенных штаммов к исследуемым антибиотикам показал, что добавление амикацина к цефотаксиму считается оправданным.
    После окончания лечения в 2 случаях наблюдали суперинфекцию (метициллинрезистентный Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa), в 1 случае - колонизацию (E.
coli) и в 3 случаях - персистирование (Morganella morganii, Serratia marcescens, P.aeruginosa). Бактериологическая эффективность лечения представлена в табл. 4.

Нежелательные явления
   
Нежелательные явления были выявлены у 12 пациентов (у 6 в группе, получавшей ципрофлоксацин, и у 6 в группе, получавшей комбинированную терапию цефотаксимом и амикацином), что составило соответственно 30 и 27,3% (различия недостоверны). В 7 случаях нежелательные явления проявлялись только в виде транзиторных изменений лабораторных показателей без каких-либо клинических проявлений (тромбоцитоз, увеличение АЛТ, увеличение мочевины крови, протеинурия и микрогематурия), в 1 случае отмечена медикаментозная лихорадка на фоне ципрофлоксацина, в 2 случаях - появление приступов стенокардии и головная боль при инфузии ципрофлоксацина, в 1 случае - незначительное прогрессирование тугоухости у больной с ослабленным слухом, получавшей комбинированную терапию. Не было отмечено ни одного серьезного нежелательного явления, которое могло бы быть связано с исследуемыми препаратами. Ни одно из нежелательных явлений не потребовало отмены препарата или дополнительной терапии. Стенокардия и головная боль при введении ципрофлоксацина исчезли при уменьшении скорости введения препарата и при переходе на пероральный прием.

Экономическая оценка
   
С целью изучения экономических преимуществ монотерапии ципрофлоксацином провели фармакоэкономическое исследование у 40 больных с госпитальной пневмонией тяжелого течения (13 из 17 получали эффективную монотерапию ципрофлоксацином и 15 из 20 - комбинированную терапию цефотаксимом с амикацином).
   Предварительные расчеты основывались на том, что при значительно большей закупочной стоимости ципрофлоксацина при сравнении с цефалоспоринами III поколения и аминогликозидами общие затраты на его применение могут оказаться ниже в результате:
   - применения ступенчатой терапии (внутривенно и внутрь);
   - возможности использования ципрофлоксацина в режиме монотерапии;
   - более быстрого достижения излечения и меньшей частоты нежелательных явлений, чем при комбинированной терапии.
   Учитывая, что при клинической оценке в двух группах отмечены одинаковые эффективность, средняя длительность лечения и частота нежелательных явлений (ни одно из них не потребовало дополнительной терапии), нами был применен фармакоэкономический анализ “минимальная стоимость” (табл. 5) [13]
   Все эти показатели возрастают при учете труда медицинского персонала и расходных материалов на введение лекарственного препарата (табл. 6).
   Следовательно, общая средняя минимальная стоимость лечения 1 больного с госпитальной пневмонией тяжелого течения составила:
   - при терапии ципрофлоксацином 8964,9±704,8 руб. (320,2±25,2 у.е.);
   - при комбинированной терапии цефотаксим + амикацин 4790,2±125,8 руб. (171,1±4,4 у.е.).
   Стоимость антибактериальной терапии 1 больного цефотаксимом и амикацином оказалась на 4174,7 руб. (149,1 у.е.) ниже, чем стоимость монотерапии ципрофлоксацином, несмотря на использование ступенчатой терапии.
   Таким образом, высокая эффективность при лечении тяжелой госпитальной пневмонии отмечена как при применении ципрофлоксацина, так и при применении комбинации цефотаксима с амикацином. Обе схемы лечения отличались хорошей переносимостью.
   В то же время фармакоэкономический анализ показал преимущество терапии цефотаксимом с амикацином. Стоимость лечения 1 больного по данной схеме оказалась в 1,9 раза ниже, чем при лечении ципрофлоксацином (даже в режиме ступенчатой терапии). Лечение госпитальной пневмонии тяжелого течения ципрофлоксацином является предпочтительным для больного, так как в данном режиме терапии больной испытывает меньше дискомфорта от лечения, связанного с частыми инвазивными манипуляциями (внутривенные инъекции) и потенциальной возможностью их осложнений. Однако в больших масштабах (в условиях бюджетного здравоохранения) в крупном многопрофильном стационаре, где чувствительность госпитальных штаммов микроорганизмов сохраняется на высоком уровне как к ципрофлоксацину, так и к цефалоспоринам III поколения и амикацину, более экономически выгодным, а следовательно, и более предпочтительным является режим терапии цефотаксимом в комбинации с амикацином. Экстраполирование полученных данных на другие лечебные учреждения следует проводить с осторожностью и коррекцией на возможные различия в этиологической структуре госпитальной пневмонии и антибиотикочувствительности возбудителей.   

Литература:
   1. Страчунский Л.С., Розенсон О.Л. Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов. Клин. фармакол. и терапия, 1997; 6 (4): 20-4.

   2. Ramirez J. Advances in antibiotic use: switch therapy. Curr Ther Res 1994; 55 (A): 30-4.
   3. Janknegt R, van der Meer JWM. Sequential therapy with intravenous and oral cephalosporins. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 1
69-77.
   4. Bassi O., Zuccarelli S., Amalfitano M.E. Clinical and Economic Outcomes of Empiric Parenteral Antibiotic Therapy for Pneumonia: A Retrospective Study of 1,032 Hospitalized Patients. J Chemotherapy 1998; 10 (5): 369-74.
   5. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. М.: РМ-Вести, 1998. - 28 с.
   6. Сидоренко С.В. Эмпирическая терапия госпитальных инфекций: желания и возможности. Клин. фармакол. и терапия 1998; 7 (2): 11-3.
   7. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А. и др. Сравнительная активность меропенема и других антибиотиков в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия 1998; 43; 1: 4-14.
   8. Яковлев С.В. Разработка программ рациональной антибактериальной терапии внебольничных и госпитальных инфекций. Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1999; 72с.
   9. Омельяновский В.В., Белоусов Ю.Б., Попова Ю.Н. Что такое фармакоэкономика. Методы экономической оценки стоимости и затрат не лечение. Инфекции и антимикробная терапия 1999; 1 (3): 80-5
.
   



В начало
/media/infektion/00_05/136.shtml :: Monday, 01-Jan-2001 23:09:16 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster