Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 5/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения цефепима (максипима) и имипенема/циластатина (тиенама)


П.А.Воробьев, М.В.Авксентьева

ММА им. И.М.Сеченова

   В связи с существенным ростом частоты тяжелых инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями, адекватный выбор антибактериальных средств для эмпирической терапии приобретает все большее значение. Появление на отечественном рынке ряда антибиотиков широкого спектра с низким уровнем резистентности расширяет возможности выбора практических врачей. При сопоставимой эффективности и безопасности в качестве критерия выбора препаратов для эмпирической терапии могут использоваться экономические показатели, такие как минимальная стоимость лечения и соотношение затраты/эффективность.
   В 1998 г. противомикробные препараты составляли 16% всего российского рынка медикаментов, уступая только препаратам комбинированного (неоднозначного) отнесения и препаратам, воздействующим на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ [1]. По зарубежным данным, доля антибиотиков внутривенного введения в структуре затрат стационара на медикаменты может составлять до 25%, притом что не рекомендуется тратить на них более 3% бюджета [2]. Рациональное использование антимикробной терапии с позиции как клинической, так и экономической эффективности может привести к существенной экономии средств, что особенно важно при ограниченных ресурсах отечественного здравоохранения.   

Цель настоящего исследования
   
Цель настоящего исследования - проведение сравнительного фармакоэкономического анализа применения цефепима (максипима) и имипенема/циластатина (тиенама) в двух клинических ситуациях: 1) у больных с осложненной инфекцией брюшной полости (перитонит, забрюшинный абсцесс) и 2) у онкологических больных с септицемией при агранулоцитозе - для разработки рекомендаций по использованию данных лекарственных средств при эмпирической терапии.   

Методика исследования
   
Экономический анализ проводился в 4 этапа:
   1. Разработка модели лечения пациентов в двух клинических ситуациях: 1) перитонит/забрюшинный абсцесс и 2) сепсис при агранулоцитозе.
   2. Оценка стоимости лечения болезни и структуры затрат для выделения наиболее затратных (дорогостоящих) компонентов.
   3. Анализ эффективности и безопасности исследуемых антибиотиков (по данным клинических испытаний).
   4. Сравнительная оценка соотношения "затраты/эффективность" для каждой схемы лечения.
   Модель лечения пациентов в обеих клинических ситуациях была составлена путем опроса экспертов и анализа рекомендаций, представленных в медицинской литературе [3-7].
   При расчете стоимости лечения мы принимали во внимание следующие характеристики:
   1. Стоимость препарата.
   2. Стоимость введения препарата, включающая расходы на растворитель (для препаратов в форме порошка), шприцы и системы для капельных вливаний.
   3. Длительность антибиотикотерапии (длительность антибиотикотерапии до достижения положительного результата, по нашему предположению, определяет длительность пребывания в стационаре в целом).
   4. Частота побочных эффектов, требующих дополнительного вмешательства или смены терапии.
   5. Частота присоединения других инфекций, требующих дополнительного лечения.
   6. Частота дополнительного хирургического вмешательства.
   Данные о стоимости лекарственных препаратов и медицинских услуг были взяты из "Фармацевтического бюллетеня", сайта Интернет "Медицинский рынок" и
перечня тарифов на медицинские услуги по системе общего медицинского страхования (ОМС) г. Москвы. Все стоимостные показатели, представленные в рублях, переводились в доллары США ($) по курсу ЦБ на фиксированный день.
   Анализ стоимости предполагалось провести последовательно на трех уровнях [2, 8]:
   1) стоимость курса лечения исследуемого антибиотика;
   2) стоимость курса лечения антибиотиком с учетом стоимости введения, терапии побочных эффектов и осложнений, а также стоимости лечения больных, у которых эмпирическая терапия оказалась неэффективной;
   3) общая стоимость болезни, включающая помимо стоимостных характеристик двух предыдущих уровней, стоимость госпитализации и других потребляемых ресурсов.
Таблица 1. Частота (в %) клинических исходов, осложнений и побочных эффектов при лечении больных с интраабдоминальной инфекцией комбинацией цефепима с метронидазолом и имипенемом

Показатель

Цефепим + метронидазол

Имипенем/циластатин

Средняя продолжительность лечения антибиотиками, дни

8,8

9,4

Эффективность

88

76

Смена антибиотика

9,5

14,8

Раневая инфекция с лихорадкой

-

1,6

Дополнительное хирургическое вмешательство

2,1

7,4

Дополнительно возникшая инфекция мочевыводящих путей

13

8

Дополнительно возникшая бактериемия

6

7

Дополнительно возникшая раневая инфекция

4

7

Дополнительно возникшая пневмония

5

7

Дополнительно возникший кандидоз слизистых или кожи

2

4

Колит

1

4

Инфекция в месте венозного катетера

1

2

Другие инфекции

2

4

Побочные эффекты:
Тошнота

24

24

Диарея

15

20

Рвота

13

13

Итоговая эффективность (включая все случаи за вычетом смертности)

98,2

93,1

Таблица 2. Структура затрат на лечение 100 больных интраабдоминальной инфекцией комбинацией цефепима с метронидазолом и имипенемом (в абсолютных цифрах и % к итогу)

Виды расходов

Цефепим + метронидазол

Имипенем/циластатин

абс. ($)

%

абс. ($)

%

Стоимость курса лечения исследуемым антибиотиком (с учетом введения)

47819,2

65,6

57729,6

56,8

Стоимость лечения дополнительным антибиотиком при смене схемы

6600,03

9,1

13063,37

12,9

Стоимость лечения осложнений (с учетом хирургического вмешательства)

5279,35

7,2

13351,71

13,1

Стоимость терапии побочных эффектов

13146,76

18,1

17453,76

17,2

Итого...

72845,34

100

101598,4

100

Таблица 3. Сравнительная оценка (в %) терапии септицемии при агранулоцитозе при помощи двух схем лечения: монотерапия цефепимом и имипенемом/циластатином

Показатель

Цефепим

Имипенем

Эффективность

79

72

Добавление дополнительного антибиотика

19,8

21,0

Эффективность после добавления антибиотика

95

90

Рецидив инфекции

-

4,2

Изменение схемы лечения

1,7

0,6

Смерть от инфекции

-

0,6

Выживаемость

95

98

Тошнота/рвота

9

20

Таблица 4. Структура затрат (в %) на лечение 100 больных фебрильным агранулоцитозом цефепимом и имипенемом/циластатином

Виды расходов

Цефепим

Имипенем/циластатин

абс. ($)

%

абс. ($)

%

Стоимость курса лечения исследуемым антибиотиком

35 000

74,16

38598,68

71,23

Стоимость лечения дополнительным антибиотиком и новой схемой при смене терапии

12156,84

25,76

12752,45

23,53

Стоимость терапии осложнений и рецидивов

-

-

2750,08

5,07

Стоимость терапии побочных эффектов

40,32

0,08

89,6

0,17

Итого…

47197,16

100

54190,13

100

   Следует отметить, что в зарубежных работах по экономическому анализу нередко наиболее затратной частью процесса лечения является госпитализация. Однако в отечественных условиях наиболее затратным элементом лечебного процесса являются лекарственные препараты и/или медицинский инструментарий. Это происходит из-за того, что тарифы на стационарное лечение по ОМС существенно занижены, впрочем, так же как и на другие медицинские услуги, а за лекарства, инструменты (иногда и технику) приходится платить рыночную стоимость. Более того, если в системе ОМС используется оплата стационарного лечения "за случай" (или "за пролеченного больного"), каждая отдельная услуга в стационаре не имеет фиксированной цены. В связи с этим составляющие стационарного лечения были нами исключены из дальнейшего анализа как не имеющие адекватной стоимостной оценки в реально существующих условиях. Мы оставили только стоимость хирургического вмешательства, поскольку на них существуют отдельные тарифы, но и она не могла оказать сколько-либо существенного влияния на конечный результат расчетов.
   Данные об эффективности и безопасности цефепима и имипенема/циластатина были взяты из результатов сравнительных клинических испытаний, отвечающих методологическим требованиям, предъявляемым к экспериментальным исследованиям в медицине (рандомизированные, двойные слепые, многоцентровые испытания с адекватной статистической обработкой полученных данных) [9, 10]. Метаанализ по изучаемым в настоящей работе проблемам не проводился.
   Соотношение "затраты/эффективность" рассчитывали по формуле: CEA = C/Ef,  где C - медицинские расходы (в нашем случае - 2-го уровня), Ef - эффективность лечения [11].

Результаты и обсуждение
 
  1. Сравнительный анализ антибиотикотерапии интраабдоминальной инфекции
   В разработанной модели пациенты получали один из указанных антибиотиков в стационаре в стандартной рекомендуемой дозе внутривенно (цефепим 2 г + метронидазол 500 мг 2 раза в день или имипенем/циластатин 500 мг 3 раза в день). При неэффективности терапии схема лечения менялась через 3 дня (срок установлен после опроса экспертов и совпадает с данными литературы).
   При опросе экспертов было установлено, что при неэффективности начальной эмпирической терапии для отечественной практики возможна следующая схема: цефепим заменяют на схему "имипенем/циластатин", а "имипенем/циластатин" - на "пиперациллин/тазобактам + амикацин".
   Данные об эффективности и безопасности исследуемых препаратов при перитоните/забрюшинном абсцессе были взяты из сравнительного рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования P.Barie и соавт. [9]. Оно включало 164 пациента, получавших цефепим с метронидазолом, и 159 пациентов, получавших имипенем. Обе группы принципиально не отличались по возрастно-половому признаку, диагнозу, локализации инфекции, проведенному хирургическому вмешательству и типу возбудителя, однако
тяжесть состояния, оцениваемая по индексу APACHE II, была достоверно выше в группе получавших имипенем. Достоверных различий в средней длительности антибиотикотерапии до достижения клинического эффекта не было, в связи с чем для дальнейшего экономического анализа мы использовали минимальную стандартную рекомендуемую длительность лечения. Лечение было эффективным у 88% получавших комбинацию цефепима с метронидазолом и 76% получавших имипенем (p = 0,02). Терапия считалась неэффективной, если состояние больного ухудшалось на фоне приема антибиотиков, что приводило к смене схемы, или возникала необходимость в дополнительном хирургическом вмешательстве. Авторы провели анализ степени влияния 9 факторов на результаты, из которых только тяжесть состояния и длительность госпитализации до начала лечения исследуемой схемой оказались статистически значимыми. Стандартизованные по этим факторам результаты дополнительно подтвердили преимущество цефепима перед имипенемом. Статистически существенной разницы в частоте появления осложнений и побочных эффектов в двух группах не было. Следует отметить, что отечественные ученые в проспективном исследовании эффективности цефепима в комбинации с метронидазолом при лечении больных, оперированных по поводу распространенного перитонита, выявили эффективность этой комбинации в 83% случаев, что лишь незначительно отличается от результатов клинических испытаний за счет более высокой доли больных в тяжелом состоянии [3].
   При анализе затрат нами было установлено, что средняя стоимость курса лечения 1 больного с перитонитом/забрюшинным абсцессом цефепимом в России составляет 543,4 $, имипенемом - 759,6 $ (с учетом стоимости введения). В связи с тем, что цефепим в комбинации с метронидазолом оказался несколько более эффективен, чем имипенем,
а частота осложнений и побочных эффектов в двух группах принципиально не отличалась (табл. 1), можно было предположить рост преимущества цефепима при дальнейшем анализе, что и подтвердилось.
   При учете стоимости дополнительного лечения в связи с неэффективностью эмпирической терапии, лечения осложнений и побочных эффектов средняя стоимость лечения возрастает до 728,45 и 1015,98 $ в двух группах соответственно. При этом максимальная доля в структуре затрат в обеих группах принадлежит стоимости самого курса лечения исследуемым антибиотиком. На втором месте - стоимость терапии побочных эффектов (за счет лечения колита дорогостоящим ванкомицином), на третьем - в группе получавших цефепим - стоимость терапии при смене антибиотика (меняется на более дорогой имипенем), а в группе получавших имипенем - стоимость терапии осложнений (табл. 2).
   Соотношение "затраты/эффективность" (т.е. стоимость 1 вылеченного больного) составило 852,4 $ для цефепима, и 1391,73 $ для имипенема.
   Если считать благоприятным клиническим исходом все случаи, за исключением смерти, то стоимость вылеченного больного снижается до 741,8 и 1090,7 $ соответственно. Таким образом, применение цефепима для эмпирической терапии перитонита/забрюшинного абсцесса становится не только более целесообразным с точки зрения эффективности, но и более экономичным, позволяя сберечь не менее 500 $ на каждом вылеченном больном.
   Нами были проанализированы факторы, которые потенциально могли оказать влияние на общую стоимость лечения (и соответственно на соотношение "затраты/эффективность"), но по каким-либо причинам не вошли в разработанную модель. Это прежде всего длительность лечения в стационаре и длительность пребывания в отделении интенсивной терапии.
   Следует отметить, что не было обнаружено статистически достоверной разницы в сроках антибиотикотерапии в двух группах пациентов, следовательно, нет оснований полагать, что общая длительность пребывания в стационаре будет различной [11]. Тем не менее, по данным P.Barie и соавт., проводивших сравнительный фармакоэкономический анализ цефепима-метронидазола и имипенема/циластатина при перитоните/забрюшинном абсцессе в США и Канаде, соотношение "затраты/эффективность" с учетом всех медицинских затрат составило 14 068$ для цефепима-метронидазола и 65 982 $ для имипенема/циластатина [12]. Максимальная доля затрат при этом пришлась на госпитализацию и хирургическое вмешательство. Такие существенные различия в стоимости достижения клинического эффекта в США и России связаны с разными ценами на медицинские услуги. По данным J.Paladino, проводившем фармакоэкономический анализ антибиотикотерапии тяжелых инфекций, стоимость койко-дня в больнице в США колебалась от 500 до 1000 $ (750 + 250 $) [8]. Для сравнения стоимость койко-дня для больного с перитонитом в стационаре г. Москвы, полученная путем деления тарифа ОМС на рекомендуемую длительность лечения, на момент проведения исследования составила 8,9 $, стоимость хирургического вмешательства - 7,8 $ (1,1% от средней стоимости лечения цефепимом и метронидазолом и 0,7% от средней стоимости лечения имипенемом/циластатином). При таких ценах на медицинские услуги вклад дополнительных дней, проведенных пациентом в больнице, в общую стоимость лечения будет незначительным. Для стационаров, работающих по добровольному медицинскому
страхованию или оказывающих платные услуги, картина будет иная. В одном из оказывающих платные услуги стационаров г. Москвы стоимость койко-дня в хирургическом отделении колебалась от 16 до 27 $, а в отделении интенсивной терапии составила 61 $.
   При построении модели лечения пациента с перитонитом/забрюшинным абсцессом мы не учитывали вероятность применения дополнительных антибиотиков плюс к основной схеме и противогрибковых препаратов, нередко назначаемых в профилактических целях параллельно с антибиотикотерапией. В исследовании P.Barie указывалось, что в среднем каждый 4-й больной принимал дополнительный антибиотик, но не было конкретных данных о частоте назначения дополнительных антимикробных препаратов по группам и информации о показаниях к их назначению. Противогрибковые препараты принимали около 12% больных, при этом опять отсутствовало распределение по группам. В проспективном исследовании Е.Б. Гельфанд и соавт. дополнительные антибиотики получало 11%, а флуконазол - 98% больных [3]. В разработанной нами модели дополнительные антибиотики получали 7%, а противогрибковые средства - 2% пациентов. Введение в модель более высокой частоты применения дополнительных антибиотиков может увеличить среднюю стоимость лечения болезни на 45-75 $, противогрибковых
- на 500 $. Соотношение "затраты/эффективность" при этом максимально может увеличиться до 1396 и 1978 $ для цефепима и имипенема соответственно. Тем не менее нет никаких оснований полагать, что это может оказать какое-либо влияние на обнаруженную закономерность - экономическую целесообразность применения цефепима-метронидазола по сравнению с имипенемом/циластатином, - поскольку отсутствуют данные о различной частоте применения дополнительных антимикробных или антигрибковых средств в обеих группах.

   2. Сравнительная оценка эмпирической антибактериальной монотерапии септицемии при агранулоцитозе
   В разработанной модели пациенты получали один из исследуемых антибиотиков в стационаре в стандартной рекомендуемой дозе внутривенно: цефепим 2 г 2 раза в день или имипенем/циластатин 1 г 3 раза в день.
   Как и в предыдущей клинической ситуации, при неэффективности исходного лечения схему изменяли через 3 дня: цефепим меняли на "имипенем/циластатин", а "имипенем/циластатин" - на "пиперациллин/тазобактам + амикацин"
.
   Сравнительное рандомизированное многоцентровое исследование эффективности и безопасности цефепима и имипенема для лечения септицемии при агранулоцитозе было проведено в 17 больницах Франции на 400 пациентах, страдающих различными формами рака, лимфомой или миеломной болезнью [10]. По своим характеристикам группы принципиально не отличались друг от друга. Достоверных различий в средней длительности антибиотикотерапии также не наблюдалось. Исследуемые антибиотики оказались одинаково эффективны: эффективность монотерапии была отмечена у 79%, получавших цефепим, и 72%, получавших имипенем (равная вероятность клинического успеха, p < 0,0001). При добавлении дополнительного антибиотика (20 и 21% больных в обеих группах соответственно) положительный результат наблюдался у 95 и 90% больных. Авторы приводят также данные собственных экономических расчетов стоимости лечения, демонстрирующие преимущество цефепима. Средняя стоимость лечения 1 больного составила 249 против 407 $ при лечении имипенемом, а с включением в стоимость лечения стоимости терапии дополнительно назначенными антибиотиками эти цифры возрастали до 494 и 616 $ соответственно.
   Сравнительная оценка эмпирической монотерапии септицемии имипенемом/циластатином и цефепимом у 400 пациентов с агранулоцитозом продемонстрировала равную эффективность обеих схем: у 79% пролеченных цефепимом и 72% пролеченных имипенемом результат лечения был успешным. Существенная разница между группами был только в частоте побочных эффектов (тошнота, рвота) - 20% в группе получавших имипенем против 9% среди получавших цефепим (табл. 3).
   Структура затрат в обеих группах представлена в табл. 4.
   Курс лечения 1 больного цефепимом стоит 351,88 $, имипенемом - 395,2 $ (с учетом стоимости введения). Средняя стоимость лечения больного с учетом дополнительных антибиотиков, терапии рецидивов и побочных эффектов составила 471,97 $ для цефепима и 541,9 $ для имипенема. Как и в предыдущем случае, доля затрат первого уровня (стоимость курса лечения антибиотиком) была максимальной (74 и
71% в обеих группах). Второе место заняла стоимость дополнительного лечения антибиотиком при отсутствии эффекта от эмпирической терапии. Поскольку рецидивы и вторичная инфекция наблюдались редко, затраты на этот этап лечения заняли лишь незначительную долю. Лечению побочных эффектов принадлежит лишь 0,08 и 0,17%, что связано с несопоставимой стоимостью антибиотиков и препаратов для купирования тошноты/рвоты. Однако можно предположить, что при учете качества жизни существенно большая частота появления тошноты/рвоты у онкологических больных на фоне имипенема (20% против 9%) могла оказать более существенное влияние на итоговую оценку экономической эффективности.
   Соотношение "затраты/эффективность" составило 496,81 $ для цефепима и 602,11 $ для имипенема. Как и в предыдущем случае, использование цефепима для эмпирической терапии фебрильного агранулоцитоза на фоне химиотерапии у онкологических больных оказалось в плане стоимости более эффективным по сравнению с имипенемом, что позволяет сэкономить 105,31 $ на каждом вылеченном больном при равной вероятности клинического успеха. Существенной разницы в длительности лечения двумя схемами обнаружено не было.
   Таким образом, применение цефепима для эмпирической антибиотикотерапии перитонита/забрюшинного абсцесса (в комбинации с метронидазолом) и септицемии при агранулоцитозе по сравнению с имипенемом-циластатином является не только обоснованным с точки зрения клинической эффективности и безопасности, но и экономически более целесообразным.   

Литература:
   1. Материалы Международной конференции Ассоциации фармацевтических дистрибьюторов "Фармос".-17 февраля 2000 г., М.
   2. Clarke M.J., Paladino J.A.//J Infect Dis Pharmacother 1996; 2 (2): 1-17.
   3. Гельфанд Е.Б. и др. Антибиотики и химиотерапия 1999; 44 (11): 1
7-22.
   4. Московские городские стандарты стационарной помощи.
   5. Птушкин В.В. и др. Антибиотики и химиотерапия 1999; 44 (11): 31-4.
   6. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Consilium medicum 1999; 1 (1): 18-36.
   7. Hughes W.T. et al.//Clin Infect Dis 1997;
25: 551-73.
   8. Paladino J.//Pharmaco Economics 1994; 5 (6): 505-12.
   9. Barie P.S. et al.//Arch Surg 1997; 132: 1294-302.
   10. Biron P. et al.//J Antimicrob Chemother 1998; 42: 511-8.
   11. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ)//Под. ред. проф. Воробьева П.А.-М., "Ньюдиамед".-2000.-80 С.
   12. Barie P.S. et al.//Abstracts of the 37th ISAAC 1997; P.384.
  
 

   От редакции

   Последние годы характеризуются повышением интереса научной общественности и практикующих врачей к вопросам изучения экономической эффективности лекарственной терапии. Во всем мире фармакоэкономические исследования широко вошли в практику изучения эффективности вновь создаваемых лекарственных препаратов, данные таких исследований являются обязательными для разработки формуляров любого уровня - от стационара до федеральных программ. Согласно последнему положению формулярного комитета при Министерстве здравоохранения Российской Федерации о порядке представления и рассмотрения предложений для включения (исключения) лекарственных средств в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств необходимо предоставление результатов фармакоэкономических исследований. Данные изменения должны способствовать более взвешенному, обоснованному и “прозрачному” подходу к формированию Российского федерального формуляра.
   Статья П.А.Воробьева и М.В.Авксентьева “Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения цефепима (максипима) и имипенема-циластатина (тиенама)” удачно иллюстрирует возможность применения фармакоэкономического подхода для разработки рекомендаций по использованию данных лекарственных средств при составлении программы эмпирической терапии осложненной инфекции брюшной полости и септициемии у онкологических больных. Применение
цефепима (максипима) в данных клинических ситуациях по результатам исследования представляется экономически более целесообразным по сравнению с имипенемом/циластатином (тиенама).
   Однако следует отметить необходимость более осторожного и взвешенного подхода к возможности экстраполяции данных клинического и фармакоэкономического анализов, полученных в других странах или отдаленных регионах с иным положением экономики и с иной системой финансирования.
   Так, использование данных об эффективности кардиотропных или, например, психотропных препаратов в рамках европеоидной расы возможно одинаково успешно в США, Европе и России. Оценка клинической эффективности антибактериальных препаратов в связи с появлением дополнительного компонента - микроорганизма в системе препарат - больной требует данных об уровне резистентности микроорганизмов к антибиотикам в конкретном регионе и проведения дополнительных клинических исследований в условиях предполагаемого использования данных рекомендаций, что не было сделано в данном случае.
   Фармакоэкономические данные исследований, проведенных в зарубежных странах, а иногда и в других городах (клиниках) вообще не могут служить сколь-либо серьезным аргументом для разработки рекомендаций, а должны использоваться лишь для создания дизайна последующих испытаний.
   В то же время данное исследование представляется одним из первых опытов проведения фармакоэкономического анализа применения данных препаратов при лечении бактериальной инфекции в нашей стране и может служить моделью для проведения таких исследований.  
 



В начало
/media/infektion/00_05/139.shtml :: Monday, 01-Jan-2001 23:19:19 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster