Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 2/N 6/2000 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Цефепим: сравнительная оценка эффективности in vitro в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных от пациентов отделений интенсивной терапии


В.А. Курчавов*, А.В. Бирюков**, Е.Л. Рогатина*, Е.Н. Крутских*

Лаборатория клинической микробиологии детской городской клинической больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова * и Академгруппа академика РАМН Ю. Ф. Исакова**, Москва.

   Проблема нозокомиальных инфекций для педиатрических отделений реанимации и интенсивной терапии не теряет своей актуальности. Особенно остро она стоит у больных, требующих длительного реанимационного пособия, и как следствие, продолжительных курсов антибактериальной терапии. Для некоторых категорий реанимационных больных сроки пребывания в отделении могут исчисляться несколькими неделями и даже месяцами. Именно эти пациенты составляют одну из групп риска по развитию системных инфекционных осложнений, вызванных нозокомиальной микрофлорой, в том числе полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий.
   Данные литературы и наши собственные наблюдения указывают на значительные трудности в выборе адекватной антибактериальной терапии при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий, такими как -
Pseudomonas aeruginosa или Klebsiella pneumoniae. Для терапии этих инфекций в условиях детской реанимации реально могут быть использованы цефалоспорины III поколения, аминогликозиды и карбапенемы. Возможность использования фторхинолонов в детской практике сильно ограничена. Вместе с этим при назначении терапии конкретным пациентам приходится учитывать потенциальную токсичность аминогликозидов, значительную вероятность резистентности к цефалоспоринам III поколения и высокую курсовую стоимость карбапенемов.
   В этих условиях появление в клинической практике новых антибактериальных препаратов, активных в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, представляет огромный интерес. Одним из таких препаратов является цефепим - новый цефалоспорин IV поколения.
   Последние данные литературы указывают на более высокую активность цефепима по сравнению с цефалоспоринами III поколения в отношении энтеробактерий, выделенных от пациентов отделений интенсивной терапии. Так, в работе P.Pino на большом материале (1113 штаммов энтеробактерий, выделенных за 6 мес в 18 отделениях интенсивной терапии во Франции) было показано, что 35% выделенных штаммов были устойчивы к цефотаксиму, 26% - к цефтазидиму и только 16% - к цефепиму [1].
Таблица 1. Источники выделения клинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов

Материал Количество образцов
Кровь 34
Ликвор 7
Аспират из трахеи 25
Раневое отделяемое 6
Моча 28
Всего… 100

Таблица 2. Видовой состав грамотрицательных бактерий, последовательно выделенных из детских отделений реанимации и интенсивной терапии

Микроорганизмы Количество штаммов
Escherichia coli 14
Klebsiella pneumoniae 28
Enterobacter spp. 8
Serratia spp. 3
Proteus spp. 6
Morganella morganii 2
Citrobacter freundii 2
Pseudomonas aeruginosa 18
Acinetobacter spp. 13
Chryseobacterium meningosepticum 6
Всего… 100

Таблица 3. Сравнительная активность цефепима in vitro

Микроорганизм

Категориячувствительности

Цефуроксим

Цефотаксим

Цефоперазон

Цефтазидим

Цефтриаксон

Цефепим

Имипенем

Меропенем

Esherichia coli (n=14)

R

5

3

3

2

3

2

0

0

I

1

0

3

0

0

1

0

0

S

8

11

8

12

11

11

14

14

Klebsiella pneumoniae (n=28)

R

25

18

21

24

19

10

0

0

I

1

7

6

0

7

6

0

0

S

2

3

1

4

2

12

28

28

Enterobacter spp. (n=8)

R

4

4

4

2

4

0

0

0

I

0

0

0

1

0

0

0

0

S

4

4

4

5

4

8

8

8

Proteus spp. (n=6)

R

3

2

1

0

2

1

0

0

I

0

0

0

0

0

0

0

0

S

3

4

5

6

4

5

6

6

Citrobacter freundii (n=2)

R

1

0

1

0

0

0

0

0

I

0

1

0

1

1

0

0

0

S

1

1

1

1

1

2

2

2

Morganella morganii (n=2)

R

2

0

0

0

0

0

0

0

I

0

0

0

0

0

0

0

0

S

0

2

2

2

2

2

2

2

Serratia spp. (n=3)

R

3

0

1

0

1

0

0

0

I

0

2

0

2

1

1

0

0

S

0

1

2

1

1

2

3

3

Pseudomonas aeruginosa (n=18)

R

18

13

9

4

12

3

7

7

I

0

5

2

3

6

1

0

2

S

0

0

7

11

0

14

11

9

                 
Acinetobacter spp. (n=13)

R

11

10

6

7

9

7

7

8

I

1

2

4

1

2

3

0

2

S

1

1

3

5

2

3

6

3

Chryseobacterium meningosepticum (n=6)

R

6

3

0

4

6

1

6

6

I

0

3

5

1

0

3

0

0

S

0

0

1

1

0

2

0

0

Микроорганизм Категория чувствительности Гентамицин Нетилмицин Амикацин Ципрофлоксацин Амоксициллин/ клавуланат

Тикарциллин/ клавуланат

Esherichia coli (n=14)

R

5

1

0

3

8

0

I

1

1

1

1

2

6

S

8

12

13

10

4

8

Klebsiella pneumoniae (n=28)

R

16

23

17

15

24

9

I

0

1

4

1

4

12

S

12

4

7

12

0

7

Enterobacter spp. (n=8)

R

3

2

0

0

7

4

I

0

1

0

2

0

0

S

5

5

8

6

1

4

Proteus spp. (n=6)

R

1

0

0

0

1

0

I

0

0

0

1

1

0

S

5

6

6

5

4

6

Citrobacter freundii (n=2)

R

1

0

0

0

2

1

I

0

1

0

0

0

0

S

1

1

2

2

0

1

Morganella morganii (n=2)

R

0

0

0

0

2

0

I

0

0

0

0

0

0

S

2

2

2

2

0

2

Serratia spp. (n=3)

R

0

1

0

0

0

2

I

0

0

1

1

1

1

S

3

2

2

2

2

0

Pseudomonas aeruginosa (n=18)

R

12

7

3

5

-

10

I

0

2

3

4

-

0

S

6

9

12

9

-

8

Acinetobacter spp. (n=13)

R

8

7

6

4

-

0

I

2

1

1

2

-

4

S

3

5

6

7

-

9

Chryseobacterium meningosepticum (n=6)

R

2

5

1

4

5

1

I

3

1

2

0

1

3

S

1

0

3

2

0

2

Примечание. R - резистентные, I - промежуточные, умереннорезистентные, S - чувствительные.

   По данным R. Ramphal, цефепим обладает более высокой активностью в отношении P.aeruginosa по сравнению с цефтазидимом. В многоцентровом исследовании, на огромном материале (2299 штаммов P.aeruginosa, выделенных в 38 медицинских центрах США в течение 1997 и 1998 гг.) устойчивость составила 13,3% для цефтазидима и 7,1% для цефепима (p < 0,05) [2].
   Целью настоящего исследования явилось определение уровня антибактериальной активности in vitro цефепима в отношении грамотрицательной микрофлоры, выделенной от больных детских отделений реанимации и интенсивной терапии, по сравнению с другими антибактериальными препаратами.    

Материал и методы
   
В исследование были включены штаммы клинически значимых патогенов, выделенные от новорожденных, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, и от детей с уроинфекцией до и после оперативного вмешательства. Штаммы были собраны в течение апреля - сентября 2000 г. От каждого пациента было получено не более одного штамма. Источники выделения штаммов представлены в табл. 1.
   Посев патологического материала проводился по общепринятой схеме [3]. Идентификацию выделенных микроорганизмов осуществляли с использованием системы Walkaway-40 (Dade Behreing). Исследование чувствительности проводили диско-диффузионным методом в соответствии с рекомендациями NCCLS [4] на агаре Мюллер Хинтон со следующим набором дисков: амоксициллин/клавуланат, тикарциллин/клавуланат, цефуроксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефепим, имипенем, меропенем, амикацин, гентамицин, нетилмицин, ципрофлоксацин .
   В качестве контроля использовали следующие тест-штаммы:
Escherichia coli ATCC 25922, E.coli ATCC 35218, P.aeruginosa ATCC 27853.
   Всего было исследовано 100 штаммов грамотрицательных бактерий (табл. 2). Интерпретацию полученных данных осуществляли в соответствии с требованиями NCCLS [4].   

Результаты и обсуждение
   
Результаты сравнительной оценки антибиотикочувствительности грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий приведены в табл. 3. Для анализа полученных данных бактерии были разделены на несколько групп по сходным механизмам устойчивости к бета-лактамным антибиотикам.
   Среди энтеробактерий первую группу составили штаммы
E.coli, которые продуцируют хромосомные b-лактамазы класса С на конститутивно низком уровне. Основным же механизмом устойчивости у E.coli является гиперпродукция плазмидных b-лактамаз широкого спектра (TEM-1, TEM-2, SHV-1), которые эффективно подавляются известными ингибиторами. Реже встречается продукция b-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) [5].
   Как следует из полученных данных, частота устойчивости изученных штаммов E.coli к бета-лактамным антибиотикам не очень высока к цефалоспоринам III поколения - от 85,7% (цефтазидим) до 78,6% (цефтриаксон). Как оказалось, при применении критериев NCCLS
для выявления штаммов, подозрительных на продукцию ESBL (диаметр зон ингибиции вокруг дисков с цефтазидимом Ј 22, с цефтриаксоном Ј 25), вероятная частота продукции этих ферментов не превысила частоту устойчивых к цефтриаксону штаммов.
   Следует отметить, что уровень чувствительности E.coli к цефепиму оказался немного выше, чем к цефалоспоринам III поколения. В отличие от амоксициллина/клавуланата хорошую активность продемонстрировал защищенный тикарциллин. Все изученные штаммы оказались полностью чувствительны к карбапенемам.
   Из аминогликозидов наибольшая устойчивость была продемонстрирована у гентамицина (37,5%).Чувствительность к ципрофлоксацину оказалась на уровне цефалоспоринов III поколения.
 
  Klebsiella pneumoniae. Устойчивость клебсиелл определяется наличием у большинства штаммов хромосомных b-лактамаз класса А, которые при естественном уровне их продукции могут быть подавлены имеющимися ингибиторами. При синтезе ферментов на естественном уровне клебсиеллы демонстрируют хорошую чувствительность к цефалоспоринам III поколения. Основной же причиной устойчивости к указанной группе препаратов является продукция ESBL [6].
   В проведенном исследовании нами была выявлена высокая частота устойчивости бактерий к цефалоспоринам III поколения (67,8-85,7%).
Однако частота вероятной продукции ESBL оказалась еще выше и составила 96,4%. Устойчивых же к цефепиму штаммов было обнаружено 35,7%. Почти все исследованные бактерии (85,7%) оказались устойчивы к амоксициллину/клавуланату, в отличие от которого тикарциллин/ клавуланат оказался более активным (32% устойчивых штаммов). Все выделенные штаммы были чувствительны к карбапенемам.
   Высокий уровень устойчивости был обнаружен к группе аминогликозидов (57,1% - гентамицин, 82,1% - нетилмицин), а также к ципрофлоксацину (53,6%).
   
Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella spp. Данные микроорганизмы имеют общие механизмы резистентности к бета-лактамным антибиотикам за счет наличия индуцибельных хромосомных b-лактамаз класса С, которые способны разрушать бета-лактамные антибиотики за исключением цефалоспоринов IV поколения и карбапенемов. Чаще всего это происходит на фоне лечения тяжелых инфекций цефалоспоринами III поколения за счет индуцирования гиперпродукции хромосомных b-лактамаз.
   Наибольший уровень устойчивости исследованных штаммов среди всех бета-лактамов наблюдался к цефтриаксону (23,8%) и амоксициллину/клавуланату (52,4%). В свете известного представления о роли гиперпродукции хромосомных
b-лактамаз вполне очевиден факт 100% чувствительности изученной группы бактерий к цефепиму и карбапенемам, равно как и преимущество цефалоспоринов IV поколения, в данном случае - цефепима, в терапии инфекций, вызванных представленными патогенами.
   Активность препаратов группы аминогликозидов и ципрофлоксцина сохранялась на высоком уровне (81-100%).
   
Proteus mirabilis практически не продуцирует хромосомных b-лактамаз, что и проявилось полной чувствительностью 3 исследованных штаммов к антибиотикам, включенным в данную работу.
   
Proteus vulgaris обладает b-лактамазой класса А и продуцирует плазмидные b-лактамазы, что отразилось на его устойчивости к цефалоспоринам I-II поколения. Полученная в ходе исследования высокая частота устойчивости к цефтриаксону (66%) может быть обусловлена возможным наличием ESBL, которые могут быть обнаружены как у P.vulgaris, так и у P.mirabilis [7]. Чувствительность к цефепиму данных штаммов оказалась более значительной. Устойчивости к карбапенемам и ципрофлоксацину зафиксировано не было.
   Неферментирующие бактерии Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и Chryseobacterium meningosepticum. Перечисленые бактерии объединяет значительное многообразие и недостаточная изученность механизмов устойчивости, которые обусловлены продукцией различных хромосомных и плазмидных
b-лактамаз, проницаемостью структурных компонентов микробной клетки и динамикой попавших в нее антибиотиков.
   Трудность проведенного исследования заключалась также в том, что для
Chryseobacterium meningosepticum диско-диффузионный метод недостаточно стандартизован и полученные данные приведены нами в порядке дискуссии о диагностической ценности теста в клинике. Необходимо отметить актуальность определения чувствительности к указанным бактериям, учитывая продукцию ими металло-b-лактамаз [8], гидролизующих карбапенемы.
   Как следует из полученных данных, наибольшая частота устойчивости в этой группе бактерий отмечена к цефтриаксону (73%). Высока устойчивость и к цефтазидиму (40,5%) - традиционному препарату в стандартной терапии инфекций, обусловленных неферментирующими бактериями, и к цефепиму (29,7%). Однако, если рассмотреть отдельно наиболее часто встречающийся на практике возбудитель -
P.aeruginosa, то можно увидеть почти двукратное (16,6%) снижение устойчивых к цефепиму штаммов в отличие от цефалоспоринов III поколения.
   Наибольшего внимания заслуживает факт увеличения частоты штаммов, устойчивых к карбапенемам (45-48%!), которые до недавнего времени считались препаратами выбора при лечении тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий.
   Отмечено снижение чувствительности микроорганизмов к ципрофлоксацину (71%) и даже к аминогликозидным антибиотикам, включая амикацин (71%).
   Проведенные исследования показали, что цефалоспорин IV поколения цефепим продемонстрировал более высокую активность в отношении
клинических штаммов грамотрицательных бактерий, чем цафалоспорины III поколения. Так, из 100 исследованных штаммов 53% оказались резистентными к цефотаксиму, 43 - к цефтазидиму и только 24% - к цефепиму. По этому показателю цефепим оказался близок к карбапенемам (20% тестированных штаммов были резистентны к имипенему и 21% - к меропенему).
   Цефепим продемонстрировал высокую активность в отношении
P.aeruginosa по сравнению с цафалоспоринами III поколения. Из 18 тестированных штаммов 14 (77,8%) были чувствительны к цефепиму, 11 (61%) - к цефтазидиму и ни одного - к цефотаксиму.
   Цефепим уступил карбапенемам в активности по отношению к 28 гемокультурам K.pneumoniae . Все они были чувствительны к имипенему и меропенему, 12 (42,6%) - к цефепиму, 4 (14,3%) - к цефтазидиму и 3 (10,7%) - к цефатоксиму.   

Заключение
   
Полученные нами данные согласуются с последними данными литературы. Цефепим характеризуется более высокой, чем цефалоспорины III поколения, активностью в отношении клинически значимых штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных от пациентов детских отделений реанимации и интенсивной терапии. Внедрение цефепима в клиническую практику под контролем бактериологической чувствительности позволит расширить возможности терапии тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями.   
   Литература
   1. Pina P, Pangon B, Rio Y, Chardon H, Lallali AK, Allouch PY, Antibiotic sensitivity of enterobacteria in intensive care units, Pathol Biol (Paris) 2000 Jun;48(5):485-9.
   2. Ramphal
R, Hoban DJ, Pfaller MA, Jones RN, Comparison of the activity of two broad-spectrum cephalosporins tested against 2,299 strains of Pseudomonas aeruginosa isolated at 38 North American medical centers participating in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1998. Diagn Microbiol Infect Dis 2000 Feb;36(2):125-9.
   3. Reisner B.S., Woods G.L., Thomson R.B. et al. Specimen Processing. In Manual of Clinical Microbiology/eds Murray P.R., Baron E.J., Pfaller M.A. et al. 7th ed., Washington, 1999; 64-104.
   4. National Committee for Clinical Laboratory Standarts. Perfomance Standarts for antimicrobial susceptibility testing; Ninth informational Suppl., M100-S9. 1999; 19: 1.
   5. Saurina G., Quale J.M., Manikal V.M. et al. Antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae in Brooklyn, NY: epidemiology and relation to antibiotic usage patterns. J Antimicrob Chemother 2000 Jun; 45(6): 895-8.
   6. Babini G.S., Livermore D.M. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997-1998. J Antimicrob Chemother 2000 Feb; 45 (2): 183-9.
   7. Chanal C., Bonnet R., De Champs C. Et al. Prevalence of beta-lactamases among 1,072 clinical strains of Proteus mirabilis: a 2-year survey in a French hospital.Antimicrob Agents Chemother 2000 Jul; 44 (7): 1930-5.
   8. Woodford N, Palepou MF, Babini GS, Holmes B, Livermore DM Carbapenemases of Chryseobacterium (Flavobacterium) meningosepticum: distribution of blaB and characterization of a novel metallo-beta-lactamase gene, blaB3, in the type strain, NCTC 10016. Antimicrob Agents Chemother 2000 Jun; 44 (6): 1448-52.



В начало
/media/infektion/00_06/181.shtml :: Sunday, 28-Jan-2001 19:10:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster