Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 3/N 2/2001 НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких комбинированными таблетками с фиксированной дозировкой


В.Ю.Мишин, Ю.Г.Григорьев, А.Е.Дитятков

Московский государственный медико-стоматологический университет, Противотуберкулезный клинический диспансер №12, Москва

   В современных условиях, при резком ухудшении эпидемической ситуации по туберкулезу, одним из приоритетных направлений фтизиатрии является эффективная химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом легких [1]. Основные цели и задачи химиотерапии заключаются, во-первых, в излечении больного с наименьшими изменениями его привычного образа жизни с предотвращением летального исхода и распространением туберкулеза на других членов общества, а во-вторых, в предотвращении развития лекарственно-резистентных (ЛР) штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ), которое существенно затрудняет последующее лечение [2].
   Химиотерапия туберкулеза осуществляется применением специфических противотуберкулезных препаратов и направлена на подавление размножения микобактерий (бактериостатический эффект) или их уничтожение (бактерицидный эффект) в организме больного.
   Лечение туберкулеза делится на 2 фазы – начальную, или интенсивную, при которой назначают не менее 4 препаратов в течение 2–3 мес, и фазу продолжения с применением 2 препаратов при полной чувствительности МБТ за период не менее 4 мес. Лечение требует специальных знаний, особенно если у больного выделяются ЛР-МБТ, и проводится в специализированных противотуберкулезных стационарах.
   Клиническая эффективность отдельных противотуберкулезных препаратов определяется в основном по уровню их бактериостатической активности, степени проникновения в участки поражения и активности в них, а также по способности действовать на внеклеточные и внутриклеточные (фагоцитированные) МБТ и быстроте развития ЛР. С учетом совокупности этих свойств существующая в настоящее время классификация предусматривает деление противотуберкулезных препаратов, зарегистрированных в России, на 2 группы. В 1-ю группу включены наиболее эффективные препараты – изониазид, рифампицин и рифабутин, которые в организме больного в определенной степени оказывают не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие на МБТ. Ко 2-й группе относят препараты умеренной эффективности: фтивазид, этамбутол, аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин), протионамид (этионамид), пиразинамид и фторхинолоны (ломефлоксацин), циклосерин и капреомицин. Препарат пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) обладает наименьшей эффективностью, но его применение предотвращает развитие ЛР микобактерий к другим противотуберкулезным препаратам.
   К основным противотуберкулезным препаратам, которые применяют при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких, относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, которые высокоэффективны в отношении МБТ, чувствительны ко всем противотуберкулезным препаратам. Наиболее выраженным бактерицидным действием из этой группы обладают изониазид и рифампицин. При лечении основными противотуберкулезными препаратами и уменьшении количества размножающихся МБТ можно добиться стерилизующего действия и подавить медленно растущие МБТ. Рифампицин является наиболее активным стерилизующим препаратом и превосходит в этом изониазид.
   При использовании противотуберкулезных препаратов в клинической практике следует иметь в виду, что уровень бактериостатической активности препарата зависит от его дозы и способа введения. Суточную дозу противотуберкулезных препаратов следует вводить в один прием и только при возникновении побочных эффектов разделяют максимум на 2 приема. Интервалы между приемом по возможности должны быть минимальными. При соблюдении этого требования препараты по достижении пика их концентрации в крови и затем в тканях почти одновременно действуют на различные звенья метаболизма МБТ. С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулеза такую методику приема антибактериальных препаратов считают оптимальной. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с возможными побочными эффектами противотуберкулезных препаратов. В этих случаях неизбежны изменения в методике приема лекарств. Можно использовать ежедневный дробный прием суточной дозы препарата или прерывистый однократный ее прием (3 раза в неделю), увеличить интервал между приемом разных препаратов, изменить путь введения препарата.
Таблица 1. Сравнительные данные применения майрина-П в основной группе и использование раздельных препаратов в группе сравнения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких (М ± m)

Группа больных

Интенсивная фаза химиотерапии

начали лечение

закончили лечение

переведены на индивидуальный режим

абс.

%

абс.

%

абс.

%

1-я

52

100

32

61,5 ± 6,7

20

38,5 ± 6,7

2-я

73

100

41

56,2 ± 5,8

32

43,8 ± 5,8

Таблица 2. Частота прекращения бактериовыделения и закрытия каверн в легких у впервые выявленных больных, закончивших интенсивную фазу химиотерапии с использованием майрина-П и раздельным приемом противотуберкулезных препаратов

Группа больных

Эффективность интенсивной фазы лечения

закончили лечение

прекращение бактериовыделения

закрытие каверн в легких

абс.

%

абс.

%

абс.

%

1-я

32

100

25

78,1 ± 7,3

7

21,9 ± 7,3

2-я

41

100

33

80,5 ± 6,1

12

29,3 ± 7,1

   Помимо ежедневного приема химиопрепаратов можно использовать введение интермиттирующим методом 3 раза в неделю. Этот метод основывается на свойствах ряда химиопрепаратов оказывать бактериостатическое действие на МБТ не только при высокой концентрации в сыворотке крови, но и после выведения из организма в течение 2 дней и более. Для прерывистого применения пригодны почти все противотуберкулезные препараты: изониазид, рифампицин, стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид. Они обладают достаточной эффективностью при применении 3 раза в неделю. Дозировка препаратов при интермиттирующей химиотерапии должна быть несколько выше, чем при ежедневном приеме.
   При выборе противотуберкулезных препаратов на разных этапах лечения следует учитывать также различное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. При прогрессирующих формах туберкулеза (казеозная пневмония, инфильтративный, милиарный и диссеминированный туберкулез) имеет место интенсивное размножение микобактериальной популяции в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. На активно размножающуюся микобактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты, особенно такие, как изониазид, рифампицин и противотуберкулезные аминогликозиды.
   По мере затихания туберкулезного воспаления, величина бактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В условиях продолжающегося лечения и уменьшения микобактериальной популяции в организме больного часть МБТ сохраняется в состоянии персистирования, главным образом внутриклеточно в фагоцитах. Подавить жизнедеятельность внутриклеточно расположенных МБТ с помощью противотуберкулезных препаратов очень трудно, так как на них препараты оказывают бактериостатическое действие значительно слабее. Изониазид, рифампицин и этамбутол обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри- и внеклеточно расположенных МБТ. Аминогликозиды обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные МБТ. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.
   При монотерапии каким-либо одним противотуберкулезным препаратом ЛР МБТ обычно развивается уже через 2–3 мес и препарат утрачивает свое лечебное действие. Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления ЛР у МБТ или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам. Следует отметить, что при неадекватном лечении ЛР МБТ быстрее развивается к препаратам группы противотуберкулезных аминогликозидов, рифампицину и изониазиду, чем к этамбутолу.
   Для эффективного лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в настоящее время используют стандартные режимы химиотерапии, основанные на двухфазном назначении противотуберкулезных препаратов. В интенсивную фазу лечения, которая продолжается в течение 2–3 мес до получения микробиологических данных о лекарственной чувствительности МБТ, назначают 4 лекарства из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин. Этамбутол можно не назначать, если нет риска возникновения резистентности к изониазиду. Стрептомицин в настоящее время используется редко, ввиду высокой начальной резистентности возбудителя. Фаза продолжения лечения носит менее интенсивный характер и длиться еще 4 мес с применением изониазида и рифампицина.
   Чрезвычайно важно убедить больного (и членов его семьи) в необходимости проведения полного курса лечения в целях предупреждения рецидива туберкулеза. При этом важным компонентом противотуберкулезного лечения является прием препаратов под непосредственным контролем медицинского работника.
   Применение адекватных режимов химиотерапии туберкулеза достаточной длительности и под непосредственным контролем медицинских работников приводит к излечению большинства больных туберкулезом [2]. С целью избежания монотерапии и предупреждения развития ЛР МБТ, а также облегчения контроля за приемом противотуберкулезных препаратов в последнее время для лечения впервые выявленных больных стали применяться комбинированные таблетки с фиксированной дозировкой [3]. В настоящее время на лекарственном рынке России появились такие комбинированные препараты, как майрин и майрин-П (фирма "Wyeth-Lederle"). В состав майрина входят изониазид – 75 мг, рифампицин – 150 мг и этамбутол – 300 мг. В состав майрина-П входят изониазид – 60 мг, рифампицин – 120 мг, пиразинамид – 300 мг и этамбутол – 225 мг.
   Мы провели изучение эффективности майрина-П в интенсивную фазу химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в сравнительном аспекте с этой же категорией пациентов при раздельном приеме основных противотуберкулезных препаратов.
   Было обследовано 125 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в возрасте от 18 до 60 лет. Диссеминированный туберкулез был у 19, инфильтративный – у 77, казеозная пневмония – у 14 и кавернозный туберкулез – у 15 пациентов. У всех больных в мазке и при посеве мокроты на питательные среды были выявлены МБТ. Из 125 пациентов 52 (1-я группа) в интенсивную фазу химиотерапии получали по 5 таблеток майрина-П. Для сравнения 73 больных (2-я группа) лечились раздельным приемом изониазида (5 мг/кг), рифампицина (8–10 мг/кг), пиразинамида (25 мг/кг) и этамбутола (15 мг/кг).
   Анализ сравнительных данных применения комбинированных таблеток препарата "Майрин-П" в 1-й группе и раздельных препаратов во 2-й группе представлен в табл. 1.
   Из 52 больных 1-й группы закончили интенсивную фазу лечения майрином-П 61,5% пациентов, а 38,5% больных пришлось проводить коррекцию лечения с переходом на индивидуальный режим ввиду того, что у 3 (5,8%) больных были неустранимые побочные реакции (у 1 был неврит зрительного нерва и у 2 – реакции гиперчувствительности с выраженным кожно-аллергическим синдромом) и у 17 (32,7%) – были получены сведения о ЛР МБТ к препаратам, входящим в комбинацию таблеток "Майрин-П".
   У больных 2-й группы, принимавших противотуберкулезные препараты раздельно, были переведены на индивидуальный режим химиотерапии 43,8% пациентов. При этом неустранимые побочные реакции были у 8 (11%): у 1 – лекарственный гепатит, у 4 – реакции гиперчувствительности, у 3 – нейротоксические реакции, а у 24 (32,8%) больных – ЛР МБТ.
   Следовательно, как в 1-й группе больных, лечившихся майрином-П, так и во 2-й группе больных, лечившихся раздельными противотуберкулезными препаратами, число пациентов, которым пришлось изменять стандартный режим химиотерапии по причинам побочных реакций и ЛР МБТ, было примерно одинаковым и составляло 38,5 и 43,8% соответственно (p > 0,05). Однако число неустранимых побочных реакций у больных 2-й группы (11%) было в 1,9 раза больше, чем у пациентов 1-й группы, получавших майрин-П (p < 0,05).
   Эффективность интенсивной фазы химиотерапии у наблюдаемых нами больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких оценивали по показателю прекращения бактериовыделения и закрытия каверн отдельно среди пациентов 1-й и 2-й группы, которые закончили интенсивную фазу химиотерапии (табл. 2).
   К концу окончания интенсивной фазы химиотерапии прекращение бактериовыделения у больных 1-й группы было достигнуто в 78,1% случаев и закрытие каверн в легких – в 21,9%.
   За этот же период времени у пациентов 2-й группы прекращение бактериовыделения было достигнуто у 80,5% и закрытие каверн в легких – у 29,3% больных.
   Из полученных данных следует, что по основным показателям эффективности интенсивной фазы лечения, как в группе больных, лечившихся майрином-П, так и в группе больных, получавших химиопрепараты раздельно, существенной разницы не получено. Так, показатель прекращения бактериовыделения был равен 78,1 и 80,5% соответственно, а показатель закрытия каверн – 21,9 и 29,3% (p > 0,05).
   Заключение
   Проведенное исследование продемонстрировало, что показатели эффективности лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких комбинированными таблетками "Майрин-П", содержащими изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол, совершенно не отличаются от аналогичных при раздельном приеме данных препаратов. Однако имеется определенное преимущество при лечении майрином-П в более строгом контроле за приемом комбинации препаратов, так как больные принимают всю дозу лекарств однократно в утренние часы. Определенный положительный эффект имеет и более низкая частота неустранимых побочных реакций при применении майрина-П по сравнению с раздельным приемом противотуберкулезных препаратов.
   Комбинированные таблетки "Майрин-П" могут быть рекомендованы к более широкому применению в интенсивную фазу лечения в противотуберкулезных диспансерах, так как они полностью предупреждают монотерапию и позволяют осуществлять качественный контроль за приемом больными лекарств, что является важным фактором в предупреждении возникновения лекарственно-устойчивых штаммов МБТ.

Литература
1. Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапии туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости.//Рус. мед. журн. 2000; 12: 469-500.
2. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. Лечащий врач 2000; 3: 4-9.
3. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю. Эффективность комбинированных таблеток рифатер и рифинаг при лечении больных с впервые выявленным туберкулезом легких.//Новые лекарственные препараты. 1997; 12: 14-21.



В начало
/media/infektion/01_02/58.shtml :: Wednesday, 01-Aug-2001 20:53:17 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster