Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 3/N 3/2001 ОБЗОР

Сепсис, вызванный грамположительными бактериями: современное значение гликопептидных антибиотиков


В.Б.Белобородов

Кафедра инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

   Сепсис – инфекционное заболевание с высокой летальностью (тяжелый сепсис и септический шок), которое характеризуется широким спектром клинических проявлений, генерализованной воспалительной реакцией и гематогенной диссеминацией возбудителей. Примерно у половины больных сепсисом на фоне характерных клинических проявлений удается выделить возбудителя из крови. В одном из недавних проспективных исследований было показано, что возбудитель из крови был выделен только у 17% больных сепсисом, у 25% – тяжелым сепсисом и у 69% – септическим шоком [1].
   Грамотрицательные микроорганизмы (E.coli, K.pneumoniae и Enterobacter cloacae) ранее традиционно считались наиболее частыми возбудителями сепсиса. Однако за последние 20 лет этиологическая структура сепсиса существенно изменилась: грамположительные возбудители стали играть важную, если не главную роль [2]. Уже в начале 90-х годов было отмечено, что более 50% всех бактериемий связано с грамположительной флорой [3]. Коагулазонегативные стафилококки, золотистый стафилококк и Enterococcus faecalis стали наиболее частыми возбудителями грамположительного сепсиса. Считается, что изменение этиологии сепсиса связано с селекцией резистентных грамположительных возбудителей в результате широкого применения эмпирической антибактериальной терапии, эффективной преимущественно в отношении грамотрицательной флоры, увеличением применения сосудистых катетеров и имплантируемых протезов, повышением вирулентности грамположительной флоры [4–6]. Несмотря на то, что сепсис в структуре нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) занимает 4-е место по частоте (12%) после пневмонии, инфекций нижних дыхательных и мочевыводящих путей, он является важнейшим фактором риска смерти от инфекции у реанимационных больных [7]. В одном из исследований [8] грамположительная флора в 56% случаев была причиной нозокомиальных бактериемий: в 28% случаев – коагулазонегативные стафилококки, в 16% – S.aureus, в 12% – энтерококки. Считается, что тяжелое состояние и низкая устойчивость к инфекции пациентов ОРИТ, большое количество контактирующего с пациентами персонала, повторные инвазивные процедуры и частое применение антибиотиков являются факторами, создающими условия для селекции резистентных, в том числе грамположительных, возбудителей. Вот почему в последнее десятилетие отмечается рост применения гликопептидных антибиотиков для лечения инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой [9–10]. Одновременно с этим происходило внедрение новых групп антимикробных препаратов, активных в отношении грамположительной флоры [11,12].
   При выборе антимикробных препаратов для лечения больных сепсисом, вызванным грамположительной микрофлорой, необходимо обсудить по крайней мере две проблемы.
   Первая проблема – это лечение больных первичным стафилококковым сепсисом. Как правило, причиной этого сепсиса является золотистый стафилококк, не обладающий резистентностью к метициллину или оксациллину. В этих случаях антибактериальная терапия проводится обычными антистафилококковыми препаратами (оксациллин, цефазолин).
   Существенно более сложная проблема возникает при выборе антибактериальной терапии у пациентов с тяжелыми внебольничными инфекциями, у которых комплексом современных методов лечения первичный очаг не может быть быстро санирован в силу локализации патологического процесса, тяжести состояния пациента или наличия предрасполагающих условий неблагоприятного течения инфекции. Именно у таких пациентов имеется высокий риск развития грамположительной нозокомиальной инфекции или сепсиса на определенном этапе лечения. Клиническая диагностика сепсиса у таких больных крайне затруднительна. Однако ухудшение состояния больного, стагнация старых и появление новых очагов инфекции или выделение микроорганизмов из крови при плановом микробиологическом исследовании приводит к необходимости переосмыслить сложившуюся ситуацию. Отсутствие надежных клинических признаков суперинфекции и уверенность врача в эффективности выбранной комбинации антимикробных препаратов (часто направленной в отношении первичной флоры) может приводить к неадекватной интерпретации динамики клинических симптомов и поздней диагностике нозокомиальной инфекции и сепсиса.
   Диагноз сепсиса у пациента с внебольничной или нозокомиальной инфекцией предполагает пересмотр программы антибактериальной терапии, так как появление или присоединение нозокомиальной флоры на фоне комбинированной антибактериальной терапии свидетельствует об ее неэффективности. Кроме того, нужно учитывать, что современные антибиотики широкого спектра и их комбинации (карбапенемы, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны) имеют высокую активность в отношение госпитальной грамотрицательной флоры (в том числе резистентной), однако могут быть недостаточно активны в отношении резистентной грамположительной флоры. По данным Национальной системы контроля нозокомиальной инфекции США (NNIS), об этиологии возбудителей нозокомиальных "инфекций кровотока" – генерализованных инфекций, подтвержденных выделением возбудителей из крови, – подтверждается возрастание роли грамположительной флоры. В этиологической структуре данного вида инфекции грамположительные микроорганизмы в 1981–1983 гг. составляли 42%, в 1990–1992 гг. – 54%, а в 1999 г. – 64,4%. Причем в последнем исследовании вклад S.aureus составил 12,6%, коагулазонегативных стафилококков – 37,3%, энтерококков – 13,5% [13, 14].
   Какие же факторы необходимо учитывать при выборе антибактериальной терапии у пациентов с резистентной грамположительной флорой?   

Сравнительные фармакокинетические параметры тейкопланина и ванкомицина после однократного введения [36]

Показатель

Тейкопланин (6 мг/кг)

Ванкомицин (500 мг)

Путь введения

Внутривенно или внутримышечно

Внутривенно

Скорость введения

Болюс 5 мин

Инфузия 90 мин

Максимальная концентрация (мг/л)

43,2 (внутривенно) и 12,3 (внутримышечно)

10-25

Объем распределения (л/кг)

0,8-2,3

0,3-0,4

Клиренс общий (л/ч)

0,9

3,7

Период полувыведения (ч)

168 (внутривенно) и 182 (внутримышечно)

4-8

Связывание с белками (%)

88-94

50

Площадь под фармакокинетической кривой (мг ·ч/л)

500-600

-

Клиренс реальный (мг/ч/кг)

10

60 (90% за 24 ч)

Спектр резистентной грамположительной флоры
   
Золотистый стафилококк остается основной причиной тяжелых внебольничных инфекций в мире: он является причиной примерно 20% внебольничных и нозокомиальных бактериемий [14–18]. Появление высокого уровня резистентности к пенициллину и полусинтетическим пенициллинам (метициллин, оксациллин), макролидам, тетрациклину и аминогликозидам привело к возникновению серьезных глобальных проблем лечения этой инфекции [14, 19, 20]. С 1980 г. из-за распространения метициллинрезистентных штаммов S.aureus (MRSA) для эмпирической терапии стафилококковых инфекций (особенно нозокомиального сепсиса) стал применяться ванкомицин [21–24]. Кроме того, ванкомицин потребовался для лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile и коагулазонегативными стафилококками, что привело к существенному увеличению его потребления в 90-х годах в США [21, 22]. В результате широкого использования препарата стали появляться штаммы S.aureus и других стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину и другим гликопептидам. В 1997г. в Японии был описан штамм S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину и тейкопланину [25], вскоре были опубликованы два таких же случая в США [26].
   Гемолитический стафилококк был первым из стафилококков, у которого выявлена резистентность низкого уровня к гликопептидам. В настоящее время этот вид резистентности описан у эпидермального и золотистого стафилококков. В таких случаях резистентность к тейкопланину обычно в 2–4 раза выше, чем к ванкомицину [27]. Сравнительно недавно описан S.aureus, имеющий промежуточную резистентность к гликопептидам – GISA (МПК 8 мг/л). Этот возбудитель был выделен от пациента на фоне неэффективного применения гликопептидов [28].
   Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) подавляют рост грамположительных бактерий, связываясь с D-аланил-D-аланин окончаниями растущего пептидогликана и его предшественников. Для достижения этих целей, расположенных вблизи клеточной мембраны, антибиотик должен пенетрировать около 20 слоев пептидогликана. Штаммы GISA в 3–8 раз увеличивают продукцию пенициллинсвязывающих белков 2-го типа, что может привести к снижению чувствительности в большей степени к ванкомицину, чем к тейкопланину. В этом случае резистентность, по-видимому, связана с утолщением бактериальной стенки и повышенным захватом гликопептидов, что снижает пассаж антибиотиков к цитоплазматической мембране и областям связывания [28].
   С момента выявления в 1986 г. энтерококков, резистентных к гликопептидам, они стали важным возбудителем нозокомиальных инфекций в США и распространяются по всему миру. По данным NNIS, количество случаев инфекций, вызванных энтерококками, увеличилось с 0,4% в 1989 г. до 23,2% в 1997 г. в ОРИТ и с 0,3% до 15,4% – в остальных отделениях. Первоначально вспышки инфекций вызывались одним клоном бактерий и могли регулироваться традиционными мерами инфекционного контроля. Позднее в больницах появилось множество клонов и проблема стала приобретать эпидемический характер, а ее контроль стал менее эффективным [29]. Ситуация с резистентностью энтерококков в Европе отличается от США – распространенность микробов, резистентных к гликопептидам, очень низкая. Однако необходимо помнить, что контроль нозокомиальных инфекций в Европе налажен хуже и в литературе имеются данные о появлении резистентных штаммов в больницах. В 1995 г. 70 лабораторий из 9 европейских стран провели исследования, которые показали, что среди 1237 штаммов E.faecalis, резистентных к тейкопланину, штаммов было 0,7%, а резистентных к ванкомицину – 1,1%, а среди E.faecium – 9,3 и 11,5% соответственно [30].
   Появление грамположительных микробов – возбудителей тяжелых инфекций, лечение которых гликопептидами оказалось недостаточно эффективным, привело к возникновению проблем в плане как лечения пациентов, так и методов микробиологической диагностики и оценки резистентности подобных штаммов. Окончательное решение пока не найдено из-за того, что до настоящего времени не стандартизованы методы лабораторной диагностики, штаммы редко встречаются и клиническая актуальность остается недостаточно определенной [31–33]. Поэтому гликопептиды до настоящего времени остаются одной из важнейших групп препаратов, позволяющих эффективно лечить пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными резистентной грамположительной флорой.   

Роль гликопептидов в лечении пациентов с инфекциями, вызванными резистентной грамположительной флорой
   
Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) имеют одинаковый механизм действия, нарушающий вторую стадию синтеза клеточной стенки грамположительных бактерий – полимеризацию пептидогликана. Гибель клетки происходит в результате активации гидролитических ферментов клеточной стенки в ответ на ингибирование синтеза пептидогликана. Однако клетка может и не погибнуть, так как гликопептиды сами могут препятствовать гидролитическому действию ферментов, осуществляющих аутолиз микробной клетки.
   Оба гликопептида не активны в отношении грамотрицательных бактерий, так как липидный слой внешней мембраны не позволяет большим молекулам антибиотика достигать слоя пептидогликана.
   Ванкомицин и тейкопланин обладают слабой бактерицидной активностью в отношении чувствительных бактерий (Enterococcus spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и др.). Тейкопланин в некоторых случаях бывает несколько активнее ванкомицина (в 2–4 раза) в отношении чувствительных и резистентных к метициллину S.aureus. В США и Японии описаны штаммы S.aureus со сниженной чувствительностью к гликопептидам: так называемые S.aureus со сниженной чувствительностью к гликопептидам (GISA) и S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA). Однако клиническая значимость таких штаммов в Европе пока незначительна. Тейкопланин, в общем, несколько более активен in vitro, по сравнению с ванкомицином, в отношении стрептококков, включая пневмококки и энтерококки. Однако некоторые энтерококки (E.gallinarium, E.casseflavus, E.flaversens) имеют более высокую чувствительность к ванкомицину по сравнению с тейкопланином. Оба гликопептида активны в отношении дифтероидов и Listeria monocytogenes. В отношении грамположительных анаэробов (пептострептококки, клостридии и пропионобактерии) тейкопланин был также несколько более активен.    

Фармакокинетические характеристики тейкопланина и ванкомицина
   
Оба препарата характеризуются бактериостатическим действием, прямо зависящим от времени превышения их сывороточными концентрациями значений МПК. Однако они имеют различные физико-химические характеристики, что определяет особенности фармакокинетики. Тейкопланин в 50–100 раз более липофилен, что повышает его проницаемость (в клетки и ткани) и удлиняет период полувыведения. Это связано с быстрым распределением в тканях и медленном выделением обратно в кровоток. Тейкопланин не преодолевает мембрану эритроцитов, но быстро пенетрирует в ликвор, легкие, кости и мягкие ткани. В отличие от ванкомицина тейкопланин хорошо растворяется в солях натрия при физиологических значениях pH и поэтому обладает хорошей адсорбцией при внутримышечном введении. Тейкопланин можно вводить внутривенно в виде 5-минутной болюсной инфузии, в то время как ванкомицин вводится внутривенно медленно в течение 90 мин. Из-за медленного введения ванкомицина период максимальной плазматической концентрации может быть различным, но обычно соответствует периоду инфузии. Фармакокинетические параметры ванкомицина и тейкопланина представлены в таблице. Ни ванкомицин, ни тейкопланин не абсорбируются из кишечника [34, 35].   

Особенности применения гликопептидов у больных сепсисом
   
С ростом количества инфекций, вызванных грамположительной флорой с множественной резистентностью к антибиотикам, ванкомицин и тейкопланин стали назначать чаще. Эффективная концентрация в сыворотке обоих гликопептидов у тяжелых больных одинаковая, она составляет 10–20 мг/л с пиковой концентрацией 20–50 мг/л [37]. Клиническая эффективность применения тейкопланина при сепсисе в среднем составляет 82% (от 65 до 100%) [38]. Сравнительные исследования ванкомицина и тейкопланина у пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными резистентными и чувствительными к метициллину золотистыми стафилококками, не выявили различий в бактериологической и клинической эффективности препаратов вне зависимости от чувствительности микроорганизмов к метициллину [39].
   При применении этих препаратов у больных инфекционным эндокардитом, вызванным S.aureus, резистентным к бета-лактамным антибиотикам, эффективность также оказалась одинаковой – около 80% [13]. Высокая молекулярная масса и большой размер молекулы не позволяют препаратам эффективно пенетрировать в вегетации. Кроме того, у гликопептидов медленнее развивается бактерицидный эффект по сравнению с пенициллинами или аминогликозидами – этим объясняют случаи недостаточно эффективного применения препаратов в виде монотерапии. Имеются сведения о том, что повышение суточной дозы тейкопланина при лечении эндокардита до 12 мг/кг, приводящее к повышению концентрации препарата в сыворотке более 20 мг/л, способствовало выравниванию клинической эффективности монотерапии и комбинированной терапии. В ретроспективном исследовании 104 случаев эндокардита было показано, что при применении комбинации обычной дозы тейкопланина с аминогликозидами или рифампицином происходило укорочение продолжительности лихорадочного периода в среднем на 2 сут у 79% пациентов, эффективность лечения составила 75%, причем у 48% больных не потребовалось хирургического лечения [40].
   Тяжесть состояния пациентов с тяжелым сепсисом определяется степенью полиорганной дисфункции или недостаточности, возрастом и многими другими факторами. Поэтому безопасность применения антибиотиков является важным фактором, влияющим на их выбор.   

Нефротоксичность
   
Нефротоксичность ванкомицина была подробно описана в начале его клинического применения. В более поздних публикациях она наблюдалась реже и обычно при комбинированном применении с аминогликозидами [41, 42]. В одном из крупных исследований было показано, что при применении только ванкомицина нефротоксичность возникала у 5% пациентов, при применении только гентамицина – у 11% и при их комбинации – у 22% [42].
   У животных нефротоксичность ванкомицина и тейкопланина в равных отношениях доза/масса тела оказалась одинаковой. Однако у людей тейкопланин назначается в существенно меньшей дозе (15 мг/кг/день), чем ванкомицин (30 мг/кг/день), что, по-видимому, и позволяет обнаружить достоверные различия в нефротоксичности. У больных фебрильной нейтропенией нефротоксичность ванкомицина оказалась достоверно выше тейкопланина, несмотря на эквивалентное применение аминогликозидов в обеих группах [43]. У пациентов отделений реанимации повышение уровня сывороточного креатинина более часто наблюдалось при применении ванкомицина по сравнению с тейкопланином [44]. При проведении мета-анализа была показана высокая статистическая достоверность различий (р<0,0005) нефротоксичности: 4,8% – у тейкопланина и 10,7% – у ванкомицина [45].
   Учитывая низкую нефротоксичность тейкопланина, определение его сывороточных концентраций целесообразно только для оценки эффективности лечения. Ванкомицин имеет сравнительно более высокую нефротоксичность, поэтому мониторинг пиковой и минимальной концентрации должен применяться с целью выявления нефротоксического эффекта и, возможно, коррекции дозы. Кроме собственных свойств препаратов, существуют и другие факторы, которые могут оказывать влияние на вероятность развития нефротоксического эффекта: длительное применение препарата (более 21 сут), комбинация с аминогликозидами, пожилой возраст, мужской пол, повышенный уровень креатинина, заболевания печени, перитонит, нейтропения, одновременное применение петлевых диуретиков (фуросемида) [46].   

Особенности применения гликопептидов у пациентов с различной патологией
   
У новорожденных, детей и пациентов с ожогами возрастает скорость элиминации тейкопланина, поэтому у большинства взрослых пациентов рекомендуется повышение дозы более 6 мг/кг/сут. При нарушении функции почек продолжительность периода полувыведения тейкопланина и ванкомицина увеличивается, что требует снижения дозы [47]. Однако у пациентов с эндокардитом и жизнеугрожающим течением сепсиса, мониторинг концентрации становится жизненно необходимым как для оценки актуальной концентрации препарата, так и для оценки его нефротоксичности [48].    

Ототоксичность
   
Ни у тейкопланина, ни у ванкомицина при исследовании на животных не было выявлено ототоксического действия. При применении у людей, ототоксичность считается сомнительной и не связана с концентрацией препарата в сыворотке крови [49]. Тем не менее, как и нефротоксичность, ототоксичность может возникать при одновременном применении с аминогликозидами [46].   .

Гематологические реакции
   
Обнаружено, что у части пациентов с нейтропенией ванкомицин может вызывать тромбоцитопению в результате образования ванкомицинзависимых антитромбоцитарных антител, а при применении тейкопланина может возникать обратимая нейтропения [46]. В одном сравнительном исследовании была показана достоверная разница в частоте развития тромбоцитопении при применении тейкопланина (3,4%) и ванкомицина (0,5%). Однако этот феномен объясняют особенностями выбранной дозы: исследование тейкопланина проводили у пациентов с эндокардитом, которым применяли очень высокую дозу – 30 мг/кг/сут и уровень сывороточной концентрации превышал 60 мг/л [39]. Дозировка препарата для лечения эндокардита существенно превышала обычно рекомендуемые дозы (6 мг/кг/сут), при которых отсутствовали различия между ванкомицином и тейкопланином в отношении вероятности развития тромбоцитопении.   

Сыпь
   
Распространенная эритематозная сыпь и другие формы дерматита выявлены у 2–8% пациентов при применении ванкомицина [46]. Реакции с повышенной чувствительностью к препарату являются важнейшей причиной отмены тейкопланина: в США у 7% пациентов это связано с появлением сыпи и у 6% – лихорадки [46]. При сравнительных исследованиях частота реакций гиперчувствительности при применении обоих препаратов оказалась одинаковой. Продолжительное применение тейкопланина в высокой дозе более часто может приводить к таким реакциям. Иногда аллергическая реакция на тейкопланин может возникать у тех пациентов, у которых уже была отмечена побочная реакция на ванкомицин, однако это не является закономерностью [50]. У многих пациентов с повышенной чувствительностью к ванкомицину, применение тейкопланина не сопровождается появлением каких-либо побочных эффектов [51]. Несмотря на то, что в нескольких исследованиях было описано появление признаков перекрестных реакций повышенной чувствительности между ванкомицином и тейкопланином, считается, что эта область недостаточно исследована и нет оснований для утверждения о наличии каких-либо закономерностей [52, 53].   

Синдром красного человека (red-man syndrome)
   
Синдром красного человека или красной шеи представляет собой гиперемию и отечность верхней части грудной клетки и шеи и обычно связан с быстрым введением ванкомицина. Чаще этот синдром возникает при введении первой дозы препарата. Кроме гиперемии, при возникновении этого синдрома могут наблюдаться боли в грудной клетке, ангионевротический отек и артериальная гипотензия. Этот синдром чаще возникал во время испытаний препарата на добровольцах, чем у пациентов. Считается, что возникновение синдрома скорее связано с самим препаратом, чем с наличием в готовом препарате примесей, так как его возникновение описано даже при применении очень чистых препаратов и даже при приеме внутрь [54, 55].
   Имеются доказательства того, что синдром связан с высвобождением гистамина и его развитие можно предупреждать профилактическим назначением антигистаминных препаратов до начала инфузии ванкомицина [56]. Назначение антигистаминных препаратов уже после появления клинических признаков синдрома также оказывает благоприятное действие. В одном из исследований выявлена зависимость уровня гистамина и тяжести синдрома красного человека, однако этот феномен не был подтвержден в других исследованиях [57].
   При применении тейкопланина у добровольцев синдром красного человека не наблюдался и чрезвычайно редко обнаруживается у пациентов (3 случая на 6696 пациентов) при клинических исследованиях [58].    

Применение гликопептидов при тяжелых инфекциях и педиатрии
   Бактериемия

   Нозокомиальная бактериемия обычно возникает в результате инфицирования катетеров, хирургических инфекций, инфекций дыхательных путей, причем этиология инфекции связана с характером предшествующей антибактериальной терапии и состоянием резистентности макроорганизма. В ОРИТ отмечается рост частоты возникновения инфекций, вызванных грамположительной флорой.
   Ванкомицинрезистентные энтерококки (VRE) наиболее часто становятся причиной бактериемии у пациентов, которым назначались бета-лактамные антибиотики или хинолоны [37]. Летальность пациентов с бактериемией, вызванной VRE, возросла до 67% ( 30% – без бактериемии) [38]. Выбор этиотропной терапии в таких случаях очень ограничен: ампициллин может быть использован только при выявлении чувствительности к нему энтерококков. Тейкопланин эффективен в отношении энтерококков с фенотипом резистентности vanB и vanC. Другие препараты, такие как квинопристин/дальфопристин (синерцид) и линезолид только в последнее время становятся доступными для широкой клинической практики.   

Тейкопланин в педиатрической практике
   
Дети становятся чувствительными к инфекциям, вызванным коагулазонегативными стафилококками, при развитии иммунодефицитного состояния, тяжелом поражении слизистых оболочек, наличии катетера в центральной вене, при развитии нейтропении. Врожденные инфекции, вызванные S.aureus, могут быть связаны с дефектами системы комплемента и хемотаксиса, дефектными фагоцитами или сниженной бактерицидной активностью крови. Стафилококковые инфекции также могут развиваться при инфекции ВИЧ, диабетическом кетоацидозе и лечении иммуносупрессивными препаратами. У гематологических пациентов коагулазонегативные стафилококки – наиболее частый возбудитель инфекций (49%), большинство из которых резистентны к метициллину (65%); за ними следуют E.coli (12%), S.aureus (7%) и стрептококки (5%) [59].
   При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл) имеется высокий риск возникновения инфекций, связанных с низковирулентными микроорганизмами. Эти пациенты должны получать внутривенно антибиотики с бактерицидной активностью. Грамположительные инфекции, связанные с катетеризацией центральных сосудов, также часто развиваются у таких пациентов. Катетеры улучшают качество жизни, так как они позволяют безболезненно забирать образцы крови на исследование, переливать растворы и вводить препараты для проведения химиотерапии, однако всегда остается высокая вероятность возникновения инфекций, вызванных S.epidermidis. Контаминация порта катетера, возникающая при проведении манипуляций с катетером, и кожа вокруг катетера обычно оказываются источниками инфекции. Аккуратная работа с портом катетера, соблюдение правил асептики при его использовании и защита кожи вокруг катетера стерильной салфеткой являются эффективными средствами профилактики таких инфекций.
   Показания к применению тейкопланина у детей практически такие же, как и у взрослых: тяжелые инфекции, вызванные грамположительной флорой, инфекции у пациентов с аллергией к бета-лактамным антибиотикам, тяжелые и повторные пневмонии, инфекции костей и суставов, профилактика эндокардита, фебрильная нейтропения при неэффективности стандартной терапии. Кроме того, тейкопланин может быть назначен для лечения менингита, вызванного резистентными к пенициллину пневмококками. При лечении детей со стафилококковой инфекцией показана клиническая и бактериологическая эффективность тейкопланина в 80–100% и 83–100% соответственно [60].
   Применять тейкопланин у детей рекомендуется следующим образом: в первые сутки препарат вводят дважды по 10 мг/кг, а в последующие – 10 мг/кг/сут, а у новорожденных – 8–10 мг/кг/сут после введения 16 мг/кг в первые сутки [61]. Обычно исследование концентраций препарата в крови не проводят, но иногда это может быть рекомендовано для оценки адекватности дозы или при применении высоких доз у больных с почечной недостаточностью. Другими показаниями к исследованию сывороточной концентрации являются случаи одновременного применения нефротоксичных препаратов или неэффективность лечения.
   Однократное болюсное применение тейкопланина 1 раз в сутки позволяет проводить лечение на дому, существенно улучшая качество жизни. Тяжелые грамположительные инфекции (остеомиелит, септический артрит, эндокардит) требуют продолжительного лечения и могут быть с успехом излечены у 94% пациентов [62]. Целесообразность применения тейкопланина становится особенно актуальной из-за отсутствия нефротоксичности в диапазоне рекомендуемых доз при одновременном применении циклоспорина, амфотерицина В, аминогликозидов и ацикловира. При сравнении с ванкомицином, при средней продолжительности лечения 16 дней, только период введения препарата при однократном применении в сутки сокращау, существенно улучшая качество жизни. Тяжелые грамположительные инфекции (остеомиелит, септический артрит, эндокардит) требуют продолжительного лечения и могут быть с успехом излечены у 94% пациентов [62]. Целесообразность применения тейкопланина становится особенно актуальной из-за отсутствия нефротоксичности в диапазоне рекомендуемых доз при одновременном применении циклоспорина, амфотерицина В, аминогликозидов и ацикловира. При сравнении с ванкомицином, при средней продолжительности лечения 16 дней, только период введения препарата при однократном применении в сутки сокращается на 5,2 ч.   

Заключение
   
Возрастание актуальности грамположительной инфекции, резистентной к обычно применяемым современным препаратам для лечения тяжелых инфекций, диктует необходимость более частого применения препаратов, обладающих узким спектром активности именно в отношении данной флоры. Одной из групп таких препаратов остаются гликопептиды. Тейкопланин имеет некоторые преимущества перед ванкомицином из-за низкой нефротоксичности, неспособности активировать выделение гистамина, более простого применения (болюс 1 раз в сутки), не требует мониторинга концентрации в сыворотке. При инфекциях, вызванных S.haemolyticus, тейкопланин не должен применяться даже если МПК возбудителя известна. При применении тейкопланина для лечения бактериемии рекомендуется проводить 3–6 введений препарата в дозе 6 мг/кг (400 мг) каждые 12 ч, затем 6 мг/кг/сут (400 мг), так как эффективность этих доз выше, чем эффективность дозы 3 мг/кг/сут. Не обнаружено достоверных различий в эффективности гликопептидов в режиме монотерапии или в комбинации с другими препаратами в лечении стафилококковых эндокардитов, если тейкопланин вводился в дозе 6 мг/кг/сут [63]. Тейкопланин оказался эффективным и безопасным препаратом при лечении стафилококковых инфекций (эндокардит, остеомиелит, септический артрит). Возможность однократного применения в день или через день в амбулаторных условиях позволяет эффективно лечить инфекции, вызванные чувствительными и резистентными к метициллину стафилококками, со снижением затрат, связанных с лечением в стационаре и улучшением качества жизни.   

Литература
1. Rengel-Fausto M, Pittet D, Costigan M. JAMA 1995; 273: 117–23.
2. Sands KE, Bates DW, Lanken PN. et al. JAMA 1997; 278: 234–40.
3. Kleft H, Hoepelman A, Zhou W. et al. Arch Int Med 1993; 153: 2241–7.
4. Chambers H. Emerg Infect Dis 2001; 7: 2–8.
5. Opal S, Cohen J. Crit care Med 1999; 27: 1608–16.
6. Bone R. Arch Int Med 1994; 154: 26–34.
7. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM. et al. JAMA 1995; 274: 639–44.
8. Jarvis W, Martone W. J Microb Chemother 1992; 29 (Suppl.A): 19–24.
9. O'Hare MD, Felmingham D, Gruneberg RN. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 800–2.
10. Van der Auwera P, Aoun M, Meunier F. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 451–7.
11. Linezolid: first of a new drug class for gram-positive infections. Drug & Ther Perspect. 2001; 17 (9): 1–6.
12. Perry CM, Jarvis B. Drugs 2001; 4 (61): 525–51.
13. Schaison G, Graninger W, Bouza E. J Chemoth 2000; 12 (Suppl. 5): 26–33.
14. A report from the NNIS system. Am J Infect Control 1999; 27: 520–32.
15. Lowy FD. N Engl J Med 1998; 339: 520–32.
16. Kauffman CA, Bradly SF. In: Crossly KB, Archer GL, eds. The staphylococci in human disease. New York: Churchill Livingstone; 1997: 287–308.
17. Cockerill III FR, Hughes JG, Vetter EA. et al. Clin Infect Dis 1997; 24: 584–602.
18. Valles J, Leon C, Alvarez-Lerma F. Clin Infect Dis 1997; 24: 387–95.
19. Struelens MJ, Mertens R. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 56–63.
20. Maranan MC, Moreira B, Boyle-Vavra S, Daum RS. Infect Dis Clin North Am 1997; 11: 813–49.
21. Ena J, Dick RW, Jones RN, Wenzel RP. JAMA 1993; 269: 598–602.
22. Cunha BA. Med Clin Nirth Am 1995; 79: 817–31.
23. Kirst HA, Thompson DG, Nicas TI. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1303–4.
24. Fridkin SK, Edwards JR, Pichette SC et al. Clin Infect Dis 1999; 28: 1119–25.
25. Hiramamatsu K, Hanaki H, Ino T. et al. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135–6.
26. Centers for Disease Control and prevention. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin - United States, 1997. MMWR morb Mortal Wkly Rep 1997; 46: 765–6.
27. Billot-Klein D, Schlaes D, Gulmann L. In: Brun-Busson C, Eliopoulos GM, Leclercq R., eds. Bacterial resistance to glycopeptide. Paris. France; Flammarion Dedecine sciences, 1998: 28–38.
28. Hiramatsu K, Hanaki H. Curr Opin Infect Dis 1998; 11: 653–8.
29. Tenover FC, Gaynes R. In: Brun-Busson C, Eliopoulos GM, Leclercq R., eds. Bacterial resistance to glycopeptides. Paris. France; Flammarion Dedecine sciences, 1998: 101–10.
30. Felmingham D, Brown DFJ, Soussy CJ. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31: 563–71.
31. Tenover FC. Clin Microbiol Newsletter 2000; 22: 49–53.
32. Johnson AP. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 289–91.
33. Waldvogel FA. N Engl J Med 1999; 340: 556–7.
34. Buniva G, Del Favero A, Bernareggi A et al. J Antimicrob Chemother 1988; 21 (Suppl. A): 23–8.
35. Campoli-Richards AM, Brogden RN, Faulds D. Drugs 1990; 40: 449–86.
36. Harding I, Sorgel F. J Chemother 2000; 12 (Suppl. 5): 15–20.
37. Pallares R, Pujol M, Pena C. et al. Arch Int Med 1993; 153: 1581–6.
38. Edmonton MB, Ober JF, Dawson JD. et al. Clin Infect Dis 1996; 23: 12344–9.
39. Wilson APR, Gruneberg RN, Neu H. Int J Antimicrob Agents 1994; 4 (Suppl. 1): S1–S30.
40. Wilson APR, Gaya H. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 507–21.
41. Chow AW, Azar RM. Int Care Med 1994; 20: S23–S29.
42. Ryback MJ, Albrecht LM, Boike SC, Chandrasekar PH. J Antimicrob Chemother 1990; 25: 679–87.
43. Kureishi A, Jewesson PJ, Rubinger M. et al. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 2246–52.
44. Charbonneau P, Harding I, Garaud JJ. et al. Intensive Care Med 1994; 20 (Suppl 4): S35–S42.
45. Wood MJ. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209–22.
46. Wilson APR. Int J Antimicrob Agents, 1998; 10: 143–52.
47. Falcor C, Ferry N, Pozet N. et al. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1255–62.
48. Rybak MJ, Lerner SA, Levine DP et al. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 696–700.
49. Brummett RE, Fox KE. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 791–6.
50. Davenport A. Nephrol 1993; 63: 482.
51. Polk RE. J Antimicrob Chemother 1991; 27 (Suppl): 17–29.
52. Dubettier S, Boibieux A, Lagable M et al. Rev Infect Dis 1991; 12: 770.
53. De Vries E, van Weel-Sipman MH, Vossen JM. Ped Infect Dis J 1994; 13: 167.
54. Wang L, Liu C, Wang F. et al. Clin Ther 1988; 10: 574–84.
55. Killian AD, Sahai JV, Memish ZA. Ann Int Med 1991; 115: 410–1.
56. Wallace MR, Mascola JR, Oldfield EC. J Infect Dis 1991; 164: 1180–5.
57. Ryback MJ, Bailey EM, Warbasse LH. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1204–7.
58. Wilson APR, Gruneberg RN. In: Teicoplanin: the first decade, The Medicine Group (Education) Ltd, Abingdon, 1997.
59. Escande MC. Helbrecht R. Supp Care Cancer 1998; 6: 22733–880.
60. Kacet N, Dubois JP, Roussel-Delvallez M. et al. Ped Infect Dis J 1993; 12: S10–3.
61. Peller P, Aichholzer B, Fell JJ, Dieterich HA. Ped Infect Dis J 1993; 12: S7–9.
62. Dagan R, Einhorn M, Howard CB, Williams AH. Ped Infect Dis J 1993; 12: S17–20.
63. Van der Auvera P, Aoun M, Meunier F. Agents Chemother 1991; 35: 451–7.



В начало
/media/infektion/01_03/77.shtml :: Sunday, 14-Oct-2001 17:09:34 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster