Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 3/N 3/2001 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Цефепим в лечении тяжелых инфекций у онкологических больных


С.Д.Митрохин

Городская клиническая онкологическая больница №62, Москва

Введение
   
В течение двух последних десятилетий ушедшего ХХ столетия продолжительность жизни многих больных со злокачественными новообразованиями увеличилась вследствие повышения эффективности различных методов их лечения, таких как химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия и иммунотерапия. В связи с этим достижения в лечении осложнений основного заболевания следует рассматривать как составную часть успешного лечения онкологических больных. Несмотря на эти успехи, инфекционные осложнения остаются наиболее частыми и тяжелыми среди всех осложнений, возникающих у онкологических больных в процессе лечения, и являются наиболее частой непосредственной причиной их смерти [1].
   В 70–80-х годах прошлого века основной причиной возникновения инфекций у онкологических больных являлись грамотрицательные бактерии, среди которых преобладали кишечная
палочка, различные виды клебсиелл, энтеробактеров и псевдомонад. В конце столетия причиной более 65% инфекций в онкологии служили грамположительные бактерии: стафилококки, стрептококки, энтерококки [2].
   В настоящее время отмечается тенденция у грамотрицательных бактерий к возврату утраченной ранее ими лидирующей позиции. Происходит это в основном за счет синегнойной палочки и других псевдомонад.
   Что же касается анаэробных инфекционных процессов у больных с новообразованиями, то они наблюдаются достаточно редко и составляют менее 5% инфекционных осложнений у больных лейкозами, получающих химиотерапию [1, 2].
   За последние 30 лет также претерпели значительные изменения и подходы к лечению онкологических больных с гнойно-септической инфекцией. Это выразилось в как можно более раннем использовании в эмпирической антибактериальной терапии препаратов широкого спектра действия: цефалоспоринов III поколения, карбапенемов, фторхинолонов, защищенных пенициллинов и др. [2].
   С одной стороны, это позволило снизить летальность среди онкологических больных от послеоперационных гнойно-септических осложнений, а с другой стороны, такое широкое и, как правило, бесконтрольное применение цефалоспоринов III поколения привело в конечном итоге к появлению множественно устойчивых госпитальных штаммов. Развитие устойчивости связано с продукцией бактериями плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра – ESBL, а также гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз класса С, способных инактивировать цефалоспорины III поколения [3–5
].
   На фоне лечения цефалоспоринами III поколения и кабапенемами при элиминации чувствительных к ним бактерий происходит не только селекция полирезистентных госпитальных штаммов на слизистых оболочках (микроэкологический дисбаланс), но и их вовлечение в инфекционный процесс, как локальный, так и генерализованный. В этом случае традиционные схемы терапии на основе цефалоспоринов III поколения даже в комбинациях с аминогликозидами или фторхинолонами оказываются клинически неэффективными [6].
   В этих условиях появление в клинической практике новых антибактериальных препаратов, активных в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, представляет несомненно огромный интерес. Одним из таких препаратов и является цефепим – цефалоспорин IV поколения [3].
   Целью настоящего исследования явилось определение рационального позиционирования цефепима (максипима) в онкологическом стационаре и разработка критериев его применения в алгоритмах антибактериальной терапии и профилактики госпитальной гнойно-септической инфекции, действующих в нашей больнице.   

Таблица 1. Источники выделения клинически значимых штаммов микроорганизмов у больных с хирургической инфекцией

Биологический материал

Количество образцов

абс.

%

Раневое отделяемое

69

81

Пунктаты

10

12

Дренажная жидкость

4

5

Асцитическая жидкость

2

2

Всего…

85

100

Таблица 2. Видовой состав грамотрицательных бактерий, выделенных от больных с хирургической инфекцией

Микроорганизм

Количество штаммов

абс.

%

Ps. аeruginosa

54

38

Proteus vulgaris.

27

19

Klebsiella spp.

27

19

E. coli

23

16

Enterobacter spp.

5

4

Serratia spp.

5

4

Всего…

141

100

Таблица 3. Видовой состав грамположительных бактерий,выделенных от больных с хирургической инфекцией

Микроорганизм

Количество штаммов

абс.

%

E. faecalis

34

44

S. aureus

23

30

S. epidermidis

11

14

Str. pyogenes

10

12

Всего…

78

100

Материал и методы
   
Данная работа проводилась в течение 2000 г. и состояла из двух частей – клинической и микробиологической.
   Микробиологические исследования позволили определить ведущую госпитальную флору в каждом из клинических отделений больницы и изучить ее чувствительность к широкому спектру антибактериальных препаратов, в том числе и к цефепиму. В исследование включали штаммы клинически значимых патогенов.
От каждого пациента было получено не более одного штамма того или иного микроорганизма.
   Посев клинического материала проводили по общепринятой международной схеме [7]. Идентификацию выделенных микроорганизмов осуществляли с использованием системы "ATB
Expression" фирмы "BioMerieux" (Франция). Исследование чувствительности проводили диско-диффузионным методом в соответствии с рекомендациями NCCLS на агаре Мюллер Хинтон. Определение ESBL у выделенных штаммов грамотрицательных бактерий проводили с помощью тест-системы "ATB BLSE" фирмы "BioMerieux" (Франция).
   В качестве контроля использовали следующие тест-штаммы:
Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923. Всего было исследовано 396 штаммов грамотрицательных (230) и грамположительных (166) бактерий. Интерпретацию полученных данных осуществляли в соответствии с требованиями NCCLS [8].
   Клиническая часть проведенного исследования заключалась в отборе пациентов из различных клинических отделений больницы с признаками гнойно-воспалительного процесса. Учитывая, что для нозокомиальных инфекций характерно многообразие клинических форм, вызванных одним и тем же возбудителем, мы отбирали пациентов, у которых имелись следующие симптомы послеоперационных (хирургических) раневых инфекций:
   - местная эритема;
   - болезненность;
   - припухлость;
   - расхождение краев операционной раны;
   - раневое отделяемое;
   - длительная гипертермия или вторая волна лихорадки;
   - резкая болезненность в области послеоперационного рубца;
   - замедление репаративных процессов в ране;
   - лейкоцитоз, увеличение СОЭ;
   - симптомы интоксикации.
   Ввиду того, что местные признаки воспаления иногда бывает трудно интерпретировать, инфицированной послеоперационной раной мы считали ту, из которой выделялся экссудат.
   Кроме больных с признаками раневой инфекции, обследованию подлежали также пациенты с госпитальной инфекцией дыхательных и мочевыводящих путей, диагностированной клинически с клинико-инструментальной и лабораторной верификацией диагноза. Всего было исследовано 183 человека. Из них 85 человек – больные с раневой инфекцией, 62 – с заболеваниями дыхательных путей (госпитальная пневмония) и 36 человек – с отягощенной инфекцией мочевыводящих путей.
   Все больные с признаками инфекционно-воспалительного процесса получали антибактериальную терапию (АБТ), согласно действующим в больнице алгоритмам. В случае отсутствия клинической и/или бактериологической эффективности предыдущей схемы АБТ в первой группе больных (41 больной,
опытная группа) назначали цефепим (максипим, "Bristol-Myers Squibb") в дозе 2 г каждые 12 ч внутривенно. Другой группе больных (9 человек – группа сравнения) лечение нозокомиальной инфекции продолжали имипенем/целастином (тиенам, "Merck Sharp & Dohme Idea, Inc") в дозе 0,5 г каждые 6 ч внутривенно (больные с осложненной инфекцией мочевыводящих путей) или в дозе 1 г каждые 8 ч внутривенно (больные с госпитальной пневмонией). Лечение цефепимом проводили либо в режиме монотерапии, либо в режиме комбинированной терапии в зависимости от состава выделяемой микрофлоры – монокультура или ассоциация. В последнем случае дополнительно в схему АБТ назначали или аминогликозиды (амикацин), или фторхинолоны (ципрофлоксацин), или нитроимидазолы (метронидазол). Лечение имипенем/целастином проводили, как правило, в режиме монотерапии (за исключением синегнойной инфекции, когда в схему АБТ добавляли второй антисинегнойный препарат – амикацин). Продолжительность лечения составляла от 5 до 15 сут. В случае присоединения кандидозной и/или стафилококковой/энтерококковой суперинфекции всем больным дополнительно назначали флуконазол и/или ванкомицин.
Таблица 4. Сравнительная активность цефепима in vitro в отношении грамотрицательной госпитальной микрофлоры

Бактерии

Категория чувствительности, %

Цефуроксим

Цефотаксим

Цефтазидим

Цефепим

Имипенем

Ps. Аeruginosa

S

-

-

67

75

88

I

-

-

8

10

3

R

-

-

25

15

9

Proteus vulgaris

S

19

90

-

100

100

I

26

-

-

-

-

R

55

10

-

-

-

Klebsiella spp.

S

34

82

-

100

100

I

-

-

-

-

-

R

66

18

-

-

-

E. coli

S

43

79

-

87

100

I

29

7

-

-

-

R

28

14

-

13

-

Enterobacter spp.

S

20

50

-

86

100

I

-

-

-

-

-

R

80

50

-

14

-

Serratia spp.

S

-

46

-

78

100

I

-

-

-

2

-

R

100

54

-

20

-

Бактерии

Категория чувствительности, %

Амоксициллин/клавуланат

Тикарциллин/клавуланат

Гентамицин

Амикацин

Ципрофлоксацин

Ps. aeruginosa

S

-

29

-

97

48

I

-

-

-

-

-

R

-

71

-

3

52

Proteus vulgaris

S

80

74

37

90

100

I

-

-

-

10

-

R

20

26

63

-

-

Klebsiella spp.

S

74

66

27

100

83

I

-

-

-

-

8

R

26

34

73

-

9

E. coli

S

68

66

80

100

87

I

15

-

-

-

-

R

17

34

20

-

13

Enterobacter spp.

S

-

-

40

100

100

I

-

100

-

-

-

R

100

-

60

-

-

Serratia spp.

S

-

-

-

100

50

I

-

-

-

-

-

R

100

100

100

-

50

   Эффективность АБТ оценивали по стандартным критериям в соответствии с международными требованиями [9]. Положительной клинической эффективностью мы считали случаи выздоровления и улучшения; другие критерии свидетельствовали о неэффективности терапии. Положительной бактериологической эффективностью считали случаи элиминации и предполагаемой элиминации; другие бактериологические критерии свидетельствовали о бактериологической неэффективности АБТ.    

Результаты и обсуждение
   Микрофлора больных с хирургической (раневой) инфекцией
   Результаты бактериологического обследования представлены в табл. 1–4.
   В табл. 1 представлены источники выделения госпитальных штаммов от обследованных больных.
   Как видно из данных табл. 1, основным клиническим материалом от этих больных, присылаемым на микробиологическое исследование, являлось раневое отделяемое и пунктаты (93% от всех полученных образцов). При микробиологическом исследовании из них было выделено 250 культур грамотрицательных (141), грамположительных (78) бактерий и грибов рода
Candida (31). Монокультур – 18, ассоциаций – 92, из них 2-компонентных – 30, 3-компонентных – 40 и 4-компонентных – 22.
   Видовой состав выделенных микроорганизмов представлен в табл. 2, 3.
   Как видно из представленных данных, среди грамотрицательных бактерий преобладали синегнойная палочка, протеи (95% – вульгарный протей), клебсиеллы и кишечная палочка (90%), а среди грамположительных – энтерококки и золотистый стафилококк (74%).
   Нами была изучена чувствительность представителей ведущей грамотрицательной госпитальной микрофлоры от больных с хирургической инфекцией (табл. 4). Чувствительность ведущей грамположительной микрофлоры, выделяемой от наших больных, ранее уже была опубликована [10].
Таблица 5. Источники выделения клинически значимых штаммов микроорганизмов у больных с инфекцией мочевыводящих путей

Биологический материал

Количество образцов

абс.

%

Моча

30

83

Раневое отделяемое

4

11

Пунктаты

2

6

Всего…

36

100

Таблица 6. Видовой состав грамотрицательных бактерий,

выделенных от больных с инфекцией мочевыводящих путей

Микроорганизм

Количество штаммов

абс.

%

Ps. аeruginosa

27

56

Proteus vulgaris.

10

20

Klebsiella spp.

5

10

E. coli

3

6

Enterobacter spp.

2

4

Serratia spp.

2

4

Всего…

49

100

Таблица 7. Видовой состав грамположительных бактерий,

выделенных от больных с инфекцией мочевыводящих путей

Микроорганизм

Количество штаммов

абс.

%

E. faecalis

20

67

S. epidermidis

6

20

S. aureus

3

10

Str. pyogenes

1

3

Всего…

30

100

Таблица 8. Источники выделения клинически значимых штаммов микроорганизмов у больных с инфекцией дыхательных путей

Биологический материал

Количество образцов

абс.

%

Мокрота

34

55

Плевральная жидкость

19

30

Раневое отделяемое

6

10

Слизистая зева

3

5

Всего…

62

100

Таблица 9. Видовой состав грамотрицательных бактерий,

выделенных от больных с инфекцией дыхательных путей

Микроорганизм

Количество штаммов

абс.

%

Ps. аeruginosa

23

58

Enterobacter spp.

5

13

Serratia spp.

5

13

Klebsiella spp.

4

10

Proteus vulgaris

2

5

E. coli

1

1

Всего…

40

100

Таблица 10. Видовой состав грамположительных бактерий,выделенных от больных с инфекцией мочевыводящих путей

Микроорганизм

Количество штаммов

абс.

%

Str. viridans gr.

22

38

S. aureus

15

26

E. faecalis

11

19

S. epidermidis

10

17

Всего…

58

100

   Как видно из представленных данных, синегнойная палочка in vitro показала хорошую чувствительность к амикацину (97%), имипинему (88%) и цефепиму (75%). Несколько хуже была ее чувствительность к цефтазидиму (67%). Выделенные штаммы синегнойной палочки оказались устойчивы к ципрофлоксацину и тикарциллин/клавуланату в 52 и 71% случаев соответственно.
   Для анализа данных по чувствительности энтеробактерий мы разделили эти микроорганизмы на группы по механизму развития у них резистентности к бета-лактамным антибиотикам согласно общепринятому подходу [4, 5, 11].
   Первую группу составили штаммы кишечной палочки, у которых основным механизмом развития резистентности является гиперпродукция плпзмидных бета-лактамаз широкого спектра (ТЕМ-1, ТЕМ-2, SHV-1), чувствительных к ингибиторам (клавуланату, сульбактаму, тазобактаму). Продукция же бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), по данным литературы, у них встречается гораздо реже [5].
   Анализ наших данных показал, что только 43% выделенных штаммов кишечной палочки были чувствительны к цефуроксиму, 29 % из них демонстрировали уже умеренную устойчивость к этому антибиотику и 28% оказались резистентными. К цефотаксиму оказались чувствительными 79%, к цефепиму – 87% штаммов. Все штаммы кишечной палочки были чувствительны к имипенему.
   Детекция у штаммов кишечной палочки, резистентных к цефалоспоринам III и IV поколения, продукции ESBL показала, что ее частота сооветствовала частоте выделяемых штаммов кишечной палочки, устойчивых к цефотаксиму. Это говорит о том, что цефепим оказался более устойчивым к гидролизу ESBL, чем цефалоспорины III поколения, что подтверждается и данными литературы [3, 6].
   Наличие продукции ESBL у выделенных нами штаммов кишечной палочки косвенно подтверждается и данными по чувствительности этих штаммов к защищенным пенициллинам – более 65% из них оказались чувствительными к этим антибиотикам.
   Чувствительность к аминогликозидам и фторхинолонам оказалась на уровне цефалоспоринов III–IV поколения и карбапенемов.
   Во вторую группу вошли клебсиеллы и вульгарный протей. Устойчивость этих микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам определяется продукцией хромосомных бета-лактамаз класса А, чувствительных к ингибиторам, и ESBL.
   Как видно из полученных данных, 55% штаммов протея и 66% штаммов клебсиелл были устойчивы к цефуроксиму, в то время как к цефотаксиму сохранялась устойчивость у 90 и 82% штаммов этих бактерий соответственно.
   Достаточно высокой оказалась и чувствительность к защищенным пенициллинам – только около 30% всех штаммов клебсиелл и протеев продемонстрировали устойчивость к амоксициллин/клавуланату и тикарциллин/клавуланату.
   Полученные нами результаты показывают, что резистентность выделенных штаммов клебсиелл и протеев к бета-лактамным антибиотикам скорее всего определялась продукцией ими хромосомных бета-лактамаз класса А. Этот вывод косвенно подтверждается и невысокой частотой обнаружения ESBL у этих штаммов.
   Чувствительность к фторхинолонам во второй группе сохранялась на уровне цефалоспоринов III–IV поколения и карбапенемов. Из аминогликозидов высокая чувствительность была только к амикацину.
   Третью группу составили представители родов Энтеробактер и Серрация. Механизм развития резистентности к бета-лактамам у этих микроорганизмов заключается в образовании индуцибильных хромосомных бета-лактамаз класса С, нечувствительных к ингибиторам. Данные бета-лактамазы гидролизируют все поколения цефалоспоринов, за исключением IV. Карбапенемы не гидролизуются этими ферментами.
   Данные, представленные в табл. 4, показали, что 80% штаммов энтеробактера и 100% штаммов серраций оказались устойчивыми к цефуроксиму, к цефотаксиму – 50 и 54% соответственно, к цефепиму – 14 и 20% соответственно. К карбапенемам все штаммы оказались чувствительны. Гиперпродукция этими штаммами хромосомных бета-лактамаз класса С косвенно подтверждалась и 100% устойчивостью их к защищенным пенициллинам. Устойчивость к фторхинолонам продемонстрировали 50% штаммов. Из аминогликозидов только к амикацину сохранялась 100% чувствительность   

Микрофлора больных с инфекцией мочевыводящих путей
   
Проведя микробиологические исследования клинического материала от больных с хирургической инфекцией, мы аналогичным образом исследовали клинический материал от больных с признаками инфекции мочевыводящих путей.
   Результаты бактериологического обследования этой группы больных представлены в табл. 5–7.
   В табл. 5 представлены источники выделения госпитальных штаммов от обследованных больных.
   Основным клиническим материалом от этих больных, присылаемым на микробиологическое исследование, являлись моча и раневое отделяемое (94% от всех полученных образцов).
При микробиологическом исследовании из них было выделено 93 культуры грамотрицательных (49), грамположительных (30) бактерий и грибов рода Candida [8]. Монокультур было 10, ассоциаций – 31, из них 2-компонентных – 10, 3-компонентных – 13 и 4-компонентных – 8.
   Видовой состав грамотрицательных бактерий оказался схожим с таковым от больных с хирургической инфекцией. Среди грамположительных микроорганизмов также преобладали энтерококки, эпидермальный и золотистый стафилококки.
   Нами была изучена чувствительность представителей ведущей грамотрицательной госпитальной микрофлоры от больных с инфекцией мочевыводящих путей к указанным ранее антибактериальным препаратам.
   Штаммы синегнойной палочки, выделенные от больных с инфекцией мочевыводящих путей, in vi
tro показали несколько иную чувствительность к данному набору антибиотиков, чем штаммы, выделяемые от пациентов с хирургической инфекцией. Штаммов синегнойной палочки, резистентных к имипенему, было выделено 15%, к цефепиму – 19% и к цефтазидиму – 28%. Чувствительными к амикацину оказались лишь 52% всех штаммов и практически все штаммы были устойчивыми к ципрофлоксацину и тикарциллин/клавуланату (95 и 100%).
   Таким образом, только цефалоспорины IV поколения и карбапенемы оказались высокоактивными препаратами в отношении штаммов синегнойной палочки, выделяемых от больных с инфекцией мочевыводящих путей.
   Анализ данных по чувствительности энтеробактерий показал, что 50% выделенных штаммов кишечной палочки были чувствительны к цефуроксиму, остальные 50 % демонстрировали уже умеренную устойчивость к этому антибиотику, резистентных штаммов не было. Все штаммы кишечной палочки были чувствительны к имипенему, цефепиму, цефотаксиму и защищенным пенициллинам. Мы также не обнаружили при выборочном исследовании отдельных штаммов кишечной палочки продукции ими ESBL.
   Изучение чувствительности к аминогликозидам и фторхинолонам показало, что 50% штаммов были резистентными к гентамицину и ципрофлоксацину, но все штаммы оказались чувствительными к амикацину.
   Анализ
полученных результатов изучения чувствительности среди энтеробактерий 2 группы свидетельствует, что 80% штаммов протея и 75% штаммов клебсиелл были устойчивы к цефуроксиму, к цефотаксиму – 60 и 50% и к цефепиму – 10 и 13% соответственно. Все штаммы из второй группы оказались чувствительными к карбапенемам.
   Высокой оказалась и резистентность этих штаммов к защищенным пенициллинам – 57% штаммов клебсиелл и 60% протеев продемонстрировали устойчивость к амоксициллин/клавуланату; 79% и 86% штаммов соответственно – к тикарциллин/клавуланату.
   Полученные нами результаты показывают, что резистентность выделенных нами штаммов клебсиелл и протеев к бета-лактамным антибиотикам определялась гиперпродукцией ESBL этими бактериями, что в дальнейшем подтвердилось при индикации ферментов с помощью упомянутых ранее тест-систем.
   Таким образом, полученные данные микробиологического исследования больных с инфекцией мочевыводящих путей еще раз подтвердили выше высказанное предположение о том, что цефепим является более стабильным бета-лактамным антибиотиком к гидролизу ESBL, чем цефалоспорины III поколения.
   Чувствительность к фторхинолонам во второй группе сохранялась лишь у 50% штаммов. Из аминогликозидов 100% чувствительность была только к амикацину, 50% штаммов были
устойчивы к гентамицину.
   Анализ чувствительности энтеробактерий третьей группы показал, что все штаммы энтеробактеров и серраций оказались устойчивыми к цефуроксиму, к цефотаксиму – 92 и 100% соответственно, к цефепиму – 24 и 25% соответственно. К карбапенемам все штаммы оказались чувствительны. Как уже говорилось выше, механизм развития устойчивости у этих бактерий связан с гиперпродукцией ими хромосомных бета-лактамаз класса С, что, очевидно, наблюдалось и в нашем случае. Это косвенно подтверждается и
тем, что все штаммы этой группы оказались устойчивыми к защищенным пенициллинам. Все штаммы продемонстрировали 100% устойчивость к фторхинолонам. Из аминогликозидов у 100% штаммов этой группы была обнаружена устойчивость к гентамицину, а к амикацину, наоборот, сохранялась полная чувствительность.
   Таким образом, и в этом случае только имипенем, цефепим и амикацин оказались in vitro высокоактивными препаратами в отношении штаммов энтеробактерий (за исключением кишечной палочки), выделяемых от больных с инфекцией мочевыводящих путей.

Микрофлора больных с инфекцией дыхательных путей
   
Результаты бактериологического обследования больных c инфекциями дыхательных путей представлены в табл. 8–10.
   В табл. 8 представлены источники выделения госпитальных штаммов от обследованных больных.
   Основным клиническим материалом от этих больных, присылаемым на микробиологическое исследование, являлось отделяемое дыхательных путей (90% от всех полученных образцов). При микробиологическом исследовании из них было выделено 118 культур грамотрицательных (40), грамположительных (58) бактерий и грибов рода
Candida (20). Монокультур было 10, ассоциаций – 40, из них 2-компонентных – 9, 3-компонентных – 15 и 4-компонентных – 16.
   Видовой состав выделенных микроорганизмов представлен в табл. 9, 10.
   Результаты исследования чувствительности госпитальных грамотрицательных бактерий, выделяемых от больных с инфекцией дыхательных путей, к описанному выше набору антибиотиков в основном совпадали с результатами, полученными от больных с хирургической инфекцией. Отсюда можно сделать вывод, что штаммы грамотрицательной микрофлоры, вызывающие нагноение хирургических ран, являются и этиологическими агентами госпитальной пневмонии у наших больных. А инфекция мочевыводящих путей вызывается другой микрофлорой, характерной для урологического отделения.   

Оценка клинической эффективности лечения
   
183 больных с нозокомиальной инфекцией различной локализации получали антибиотикотерапию. Начальную (эмпирическую терапию) проводили защищенными пенициллинами или цефалоспоринами II–III поколения±аминогликозиды (гентамицин/амикацин)±метронидазол. У урологических больных аминогликозиды заменяли на фторхинолоны (ципрофлоксацин). В случае отсутствия клинического эффекта на 3-и сутки после начала АБТ
в схему терапии добавляли цефепим вместо цефуроксима или цефотаксима. Подобная замена потребовалась 41 больному (22% от всех пролеченных пациентов). Большую часть из них (20 человек) составили больные с осложненной инфекцией мочевыводящих путей, 12 человек – с хирургическими инфекциями и 9 человек – с инфекциями дыхательных путей (госпитальная пневмония).   

Инфекции мочевыводящих путей
   
Из 20 больных (56% от всех пролеченных пациентов урологического отделения) клинический эффект при назначении цефепима был отмечен у 16 (80%) человек, элиминация возбудителя отмечалась у 14 (70%) человек, у 2 больных продолжалось персистирование возбудителя (синегнойная палочка) на фоне клинического улучшения. Отсутствие клинического эффекта АБТ у 4 больных было связано с устойчивостью возбудителя (синегнойная палочка, энтерококк) к препарату (3 больных) или присоединением кандидозной суперинфекции (1 больной).   

Хирургические инфекции
   
Смена первоначальной схемы АБТ на схему с цефепимом потребовалась 12 больным (14% от всех пролеченных пациентов этого отделения). Клинический эффект от терапии препаратом составил 92% (11 человек), бактериологический – 83%. Отсутствие эффекта у 1 больного было связано со стафилококковой суперинфекцией метициллинрезистентным золотистым стафилококком (MRSA).   

Инфекции дыхательных путей
   
Из 9 человек (15% от всех пролеченных пациентов этого отделения), получавших цефепим, у 7 (78%) отмечен положительный клинический эффект. Элиминация возбудителя (возбудителей) произошла у 8 (89%) человек. Неуспехи лечения цефепимом объяснялись наличием устойчивой к нему бактериальной флоры (синегнойная палочка, MRSA) и развитием кандидозной суперинфекции у 2 больных.
   Таким образом, результаты лечения цефепимом в монотерапии или комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами (при выделении микробных ассоциаций) показали высокую его эффективность. Полученные нами результаты согласовываются с данными литературы [12].
   Переносимость цефепима была хорошей. Серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, дыхательных путей и кожи мы не наблюдали.
   В группе сравнения (5 человек с госпитальной пневмонией и 4 – с осложненными инфекциями мочевыводящих путей) результаты лечения имипенем/целастином были следующими: у всех пациентов отмечен положительный клинический эффект. Элиминацию возбудителя наблюдали у 89% из них. У 57% отмечена суперинфекция грибами рода
Candida (при лечении цефепимом – 27%) и у 32% – суперинфекция MRSA и энтерококками (при лечении цефепимом – 8%), что потребовало дополнительного введения в схему АБТ у этих больных флуконазола и/или ванкомицина (MRSA).
   Достаточно высокий процент развития суперинфекций при лечении имипенем/целастином по сравнению с цефепимом теоретически можно объяснить различной степенью воздействия этих антибиотиков (менее выраженной у цефепима и более выраженной у имипенем/целастина) на микробную экологию организма человека .
   Многочисленные исследования отечественных авторов убедительно показали, что
состояние микроэкологической системы организма человека, как правило, и определяет риск развития нежелательных последствий АБТ [13]. Полученные нами результаты, свидетельствующие о благоприятном воздействии цефепима на микробную экологию организма хозяина, подтверждаются и данными литературы [6].
   Следует отметить и более низкую стоимость лечения цефепимом больных с нозокомиальными инфекциями в сравнении с имипинем/целастином [14], что также имеет немаловажное значение при разработке оптимальной фармакоэкономической политики АБТ госпитальных инфекций в онкологическом стационаре.   

Заключение
   
Проведенные исследования по определению рационального позиционирования цефепима в онкологическом стационаре показали, что цефепим высокоэффективен как in vitro, так и in vivo в отношении госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий – продуцентов хромосомных бета-лактамаз и ESBL. Полученные нами результаты подтверждаются и данными литературы [3, 4, 11, 12]. Таким образом, его применение у онкологических больных с нозокомиальной инфекцией различной локализации (раневая инфекция, инфекция мочевыводящих и дыхательных путей и др.) объективно оправдано.
   Что же касается вопроса рационального использования этого препарата в алгоритмах антибактериальной терапии и профилактики госпитальной гнойно-септической инфекции, то здесь важно соблюсти принцип "минимальной достаточности" [6], т.е. не назначать новые и резервные антибиотики там, где прекрасно работают традиционные препараты. Это важно и при лечении конкретного больного, и при планировании политики антибиотикотерапии в объеме всего стационара.
   С этих позиций применение цефепима у наших больных с раневой инфекцией в качестве препарата первого ряда следует считать нецелесообразным. У этих больных инфекционно-воспалительные процессы в 54% случаев были вызваны грамотрицательной микрофлорой, чувствительной к защищенным пенициллинам и цефалоспоринам III поколения, которые и следует использовать в качестве препаратов первого ряда АБТ. Цефепим в данном случае должен рассматриваться как антибиотик резерва, т.е. для лечения этих больных разработка алгоритма АБТ должна проводиться по принципу эскалации лечения.
   И, наоборот, у больных с инфекцией мочевыводящих и дыхательных путей, при которой более 50% случаев инфекционных осложнений вызваны синегнойной палочкой, а доля энтеробактерий – гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз и ESBL – составляет до 40%, цефепим должен рассматриваться как препарат первого ряда АБТ гнойно-септических инфекций у больных с новообразованиями. В данном случае разработка алгоритма АБТ должна проводиться по принципу деэскалации лечения.
   Отдавая предпочтение цефалоспоринам IV поколения перед карбапенемами, мы исходим из следующих моментов:
   - Благодаря более "мягкому" действию цефалоспоринов
IV поколения на микробную экологию человека (по сравнению с карбапенемами) существенно снижается риск развития стафилококковых, энтерококковых суперинфекций и кандидозов у больных, получающих АБТ.
   - Замена традиционных бета-лактамов (включая и цефалоспорины III поколения) на цефалоспорин IV поколения должна позволить химиотерапевту решить проблему селекции и накопления "проблемных" энтеробактерий. Это дало бы возможность управления резистентностью бактерий в стационаре.
   - Немаловажное значение при разработке оптимальной фармакоэкономической политики АБТ госпитальных инфекций в онкологическом стационаре имеет и более низкая стоимость лечения цефалоспорином IV поколения в сравнении с карбапенемами.   

Литература
1. Срочная медицинская помощь в онкологии./Дж.У.Ярбо, Р.С.Борнстейн (ред.): Пер. с англ. М., Медицина, 1985; 264–91.
2. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Смолянская А.З. и др. Этиологическая структура и чувствительность к антибиотикам основных возбудителей инфекционных осложнений в онкологической клинике. М., 1999; 67.
3. Яковлев С.В. Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (11): 4–6.
4. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И. и др. Там же: 7–16.
5. Курчавов В.А., Бирюков А.В., Рогаткина Е.Л., Крутских Е.Н. Инфекции и антимикробная тер. 2000; 2 (6):
181–4.
6. Белобородова Н.В. Consilium medicum 2000; 2 (4): 166–9.
7. Reisner BS, Woods GL, Thomson RB. et al. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA. et al., eds. Manual of Clinical Microbiology, 7th ed., Washington 1999; 64–104.
8. National Committee for Cl
inical Laboratory Standarts. Perfomance Standarts for antimicrobial susceptibility testing; Suppl.Tab., M 100 – S 10.2000.
9. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных средств./TR.Beam, DN.Gilbert, CM.Kunin (ред.): Пер. с англ. Смоленск, 1996; 15–40.
10. Митрохин С.Д., Сергеев С.А., Махсон А.Н. Инфекции и антимикробная тер. 2000; 2 (6): 178–81.
11. Павлова М.В., Пучкова Л.С. Инфекции и антимикробная тер. 2000; 2 (4): 117–9.
12. Яковлев В.П. Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (11): 37–4
3.
13. Митрохин С.Д. Инфекции и антимикробная тер. 2000;2 (5): 144–8.
14. Воробьев П.А., Авксентьева М.В. Инфекции и антимикробная тер. 2000;2 (5): 139–43.



В начало
/media/infektion/01_03/82.shtml :: Sunday, 14-Oct-2001 17:09:48 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster