начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 4/2001

ОБЗОРЫ

---

Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств

---

Ф.И.Ершов, Т.П.Оспельникова

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, Москва

---

   Неуклонный рост герпетических заболеваний у взрослых и детей, высокие перинатальные потери и рождение детей с тяжелыми поражениями мозга, паренхиматозных органов и легких обусловливают необходимость всестороннего изучения герпетической инфекции и разработку эффективных методов профилактики и лечения разнообразных герпетических форм патологии.
   Герпес (от греч. herpes – ползучий) – одна из наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Герпес-вирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом. По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8%) после гепатита (35,8%).
   На сегодняшний день открыто более 80 представителей семейства вирусов герпеса (Herpesviridae), из которых 8 типов патогенны для людей (табл. 1).
   Все 8 типов представлены ДНК-содержащими вирусами с единой морфологией, не дифференцируемой при электронной микроскопии. Патогенез герпетической инфекции взаимосвязан с клиникой и эпидемиологией. Попадая в организм человека, вирус простого герпеса (ВПГ) пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая различной тяжести рецидивы. Паравертебральные сенсорные ганглии становятся тем местом, в котором вирусы герпеса (ВПГ и цитомегаловирус – ЦМВ) находятся в латентном состоянии в виде L-PREP-частиц.
   Вирус герпеса убиквитарен, т.е. повсеместно распространен, и является к тому же политропным агентом, поражая различные ткани и вызывая разнообразные клинические формы заболевания:
   - поражение кожи (герпес губ, крыльев носа, лица, рук, ягодиц и др.);
   - поражения слизистых оболочек (стоматит, гингивит, фарингит и др.);
   - офтальмогерпес (конъюнктивит, кератит, иридоциклит, увеит и др.);
   - генитальный герпес (воспалительные, везикулярные и язвенные поражения полового члена, яичек, вульвы, влагалища, цервикального канала матки и придатков);
   - висцеральные поражения (пневмония, гепатит, эзофагит и др.);
   - герпетические поражения нервной системы (менингит, энцефалит, неврит, менигоэнцефалит и др.).
Рис. 1. Основные компоненты этиопатогенеза герпетической инфекции.

   Среди этиологических факторов перинатальной патологии одно из важных мест занимают вирусные инфекции, вызываемые вирусами семейства Herpesviridae, в частности ЦМВ и вирусом генитального герпеса (ВПГ). По данным Комитета экспертов ВОЗ, около 1,5% всех новорожденных инфицированы антенатально ЦМВ и 0,03% – интранатально ВПГ [6].
   Ряд авторов считают ВПГ-2 этиологическим агентом карциномы шейки матки [7-9], а ЦМВ рассматривают как потенциально онкогенный ДНК-содержащий вирус [10–12].
   Особое внимание обращено на способность ЦМВ и ВПГ повреждать клеточный иммунитет, оказывая иммуносупрессивное воздействие на организм и проявляя этим свой онкогенный потенциал. В период обострения происходит активизация вирусов. К тому же длительная персистенция вирусов приводит к вторичному иммунодефициту, однако же и вторичный иммунодефицит способствует активации самих вирусов. Поэтому в патогенезе заболевания большое значение имеет иммунокомпетентность организма больного. Группой наибольшего риска для активации ЦМВ-инфекции являются лица с супрессией системы иммунитета. У таких больных часто наблюдается диссеминированная форма заболевания с вовлечением почти всех систем и органов.
   Вышесказанное можно схематично отобразить в виде некого порочного замкнутого круга, где первичным может быть каждый из двух основных компонентов этиопатогенеза (рис. 1).
   Лечение герпетической инфекции остается сложной задачей [13]. Длительный хронический процесс приводит к негативной иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакций клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма, выражающейся в снижении a- и g-интерферон (ИФН)-продуцирующей способности лейкоцитов, гипоиммуноглобулинемии, сенсибилизации к антигенам вируса [13–17].
   Учитывая этиологию, патогенез, клиническую симптоматику, для терапии герпетических заболеваний были предложены многочисленные препараты этиотропного и иммунокорригирующего действия, которые целесообразно разделить на 3 большие группы по механизму действия (табл. 2).

   В настоящее время антигерпетики составляют около 80% существующих антивирусных препаратов, что является лишним доказательством актуальности проблемы. Возникает вопрос: почему при таком обилии и разнообразии лекарственных средств герпетические заболевания остаются плохо контролируемыми? Причины могут быть следующими:
   - разнообразие клинических поражений;
   - отсутствие радикальных способов терапии (недостижимость эрадикации (полного удаления вируса из организма);
   - вариабельность чувствительности больных к используемым препаратам;
   - возможность развития резистентности вируса к лекарственным средствам;
   - необходимость использования комбинированной терапии;
   - выработка герпес-вирусами в процессе эволюции механизмов, способствующих их собственному выживанию путем модификации эффективности иммунного ответа хозяина (молекулярная мимикрия, т.е. общие антигены вируса и тканей хозяина).
   В последние годы все большее значение приобретают смешанные (микст) инфекции [13, 18]. При микст-инфекции в отношении инфекционных агентов может быть как взаимостимуляция (аддитивный эффект), так и угнетение одним агентом размножения других (интерференция).

Рис. 4. Сравнительная оценка воздействия амиксина  и циклоферона на показатели ИФН-статуса у больных ХВГЗ.

   Еще в 1975 г. В.И.Козлова и А.Ф.Пухнер показали, что при генитальном герпесе и хламидийной инфекции появляется эндогенный ИФН, снижающий или полностью подавляющий репродукцию вируса, что и обусловливает более легкое или даже латентное течение второй инфекции. Но, как известно, реактивация ВПГ может происходить многократно, причем как изолированно (моноинфекция), так и на фоне других инфекций (микст-инфекция), с каждым разом переводя организм во все более стойкое хроническое состояние с глубокими изменениями в иммунной системе [4, 13]. Раннее выявление инфекционных агентов, вызывающих урогенитальные заболевания, способствует проведению адекватного лечения и во многом предопределяет его эффективность. Длительная же персистенция вирусов приводит к необратимости клеточных и тканевых процессов в органах и системах с последующим апоптозом [13, 19–21]. Так, по последним данным литературы, реактивация герпес-вирусов в ганглиях тройничного нерва и антигенемия коррелирует с повышением уровня цитокинов, в том числе ИФН-g, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-a, что является еще одним доказательством вовлеченности системы ИФН и каскада цитокинов в патогенез реактивации латентных герпес-вирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ) [22]. Успех лечения, как известно, зависит от правильного выбора противовирусного препарата, его дозы и длительности терапии, использования комбинации препаратов.
   Активный поиск противогерпетических препаратов привел к созданию группы аномальных нуклеозидов (ацикловир и его семейство: валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, фамцикловир). Для ингибирования вирусной ДНК-полимеразы монофосфат ациклического нуклеозида должен быть фосфорилирован до трифосфата, причем 1-е фосфорилирование осуществляется вирусным ферментом – вирусной тимидинкиназой, 2-е фосфорилирование – клеточными киназами. Как видно из рис. 1, препарат прерывает синтез вирусной ДНК-полимеразы по терминационной цепи).
   Так, табл. 3 наглядно демонстрирует, что наиболее широко используемый в клинической практике ацикловир является относительно плохим субстратом для всех тимидинкиназ (ТК)-герпес-вирусных ферментов, однако же его трифосфатная форма – лучший ингибитор каждого фермента ДНК-полимеразы; пенцикловир идеален для лечения герпетической инфекции, вызванной ВПГ-1, а его трифосфатная форма ингибирует не только ВПГ-1, но и ВПГ-2, а также Virus zoster; препарат соривудин эффективен в отношении Virus zoster.
   Получается, что эффективность препарата в отношении каждого вируса определяется оптимальным сочетанием двух параметров: способностью к каталитическому превращению в инфицированных клетках в монофосфатную форму под действием вирусных ТК и способностью трифосфатных форм препаратов ингибировать вирусную ДНК-полимеразу.
   За последнее время увеличилось число сообщений об устойчивости ВПГ к ацикловиру. Предполагается 3 возможных механизма такой резистентности: 1) отсутствие индукции вирусом специфической ТК; 2) ТК продуцируется, однако этот фермент генетически изменен и не может фосфорилировать ацикловир; 3) мутация в гене ДНК-полимеразы со снижением чувствительности к тормозящему действию ацикловира трифосфата. В этих случаях следует использовать другие антигерпетики, не требующие активации этими ферментами (например, фоскарнет – производное фосфономуравьиной кислоты).
   В табл. 4 суммированы данные о новых антигерпетиках, относящиеся к трем основным названным выше группам антивирусных препаратов [23]. Механизм действия химиопрепаратов (аномальных нуклеозидов: валтрекса, вектавира, фамвира, цимевена) связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. В препаратах-иммуномодуляторах (алпизарин, имунофан, ликопид, полиоксидоний) активнодействующие вещества обладают иммуностимулирующими свойствами в отношении клеточного и гуморального иммунитетов, окислительно-восстановительных процессов, синтеза цитокинов.
   В последние 3–4 года появилось новое поколение лекарственных средств, способных занять одно из ведущих мест в комплексной противовирусной терапии – это в первую очередь индукторы ИФН – препараты (амиксин, неовир, циклоферон), удачно сочетающие этиотропный и иммуномодулирующий эффекты действия (см. табл. 4). Препараты индуцируют образование эндогенных ИНФ (a/b,g) Т- и В-лимфоцитами, энтероцитами, гепатоцитами. В качестве примера можно привести полученные нами данные по изучению индукторов ИФН при хронических воспалительных гинекологических заболеваниях (ХВГЗ). Показано, что эффективность применения конкретного препарата зависит от индивидуальной чувствительности к нему лейкоцитарных клеток пациенток [24]. Данные, представленные на рис. 3, показывают, что у больных ХВГЗ после лечения амиксином и циклофероном с предварительным определением индивидуальной чувствительности к препаратам выявляется нормализация показателей клеточного иммунитета. Мониторинг показателей ИФН-статуса (рис. 4) показывает сходную картину: нормализацию значений продукции a-ИФН и увеличение в 2–3 раза по сравнению с исходными показателями продукции g-ИФН с тенденцией к нормализации.
   Применение в комплексной терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом препаратов ИФН [25, 26], и высоко- или низкомолекулярных индукторов ИФН [17–24, 27] приводит не только к улучшению клинического состояния больных, но также к восстановлению показателей ИФН-статуса и нормализации активности ЕK, ключевым регулятором созревания и активации которых является ИФН [28–33]. При этом обращает на себя внимание обратимый характер изменений иммунологической реактивности; они исчезали после лечения в соответствии с обратным развитием клинических признаков заболеваний [16, 19].
   Как уже отмечено выше, ВПГ и ЦМВ находятся в организме человека в латентном состоянии, персистируя в нем [34]. Парадоксальность явлений вирусной персистенции in vivo состоит в сохранении вируса в организме, несмотря на сильный вначале и разнообразный иммунный ответ. Ключевая роль в сохранении вирусов в процессе персистенции принадлежит инфицированной клетке. Причем g-ИФН, секретируемый активированными вирусным антигеном ТН1-лимфоцитами, может подавлять репродукцию вируса, нарушая внутриклеточные процессы вирусной репликации [34]. Однако этот механизм плохо срабатывает либо не срабатывает вовсе, если наблюдается дефицит/дефект системы ИФН (например, при герпетической инфекции).
   Особое место среди средств антигерпесвирусной терапии занимает герпетическая вакцина для активации клеточного иммунитета, его иммунокоррекции в фазе ремиссии. Вакцинация преследует 2 цели: предупреждение первичной инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или более легкое течение заболевания.
   Суммируя все вышеизложенное, можно заключить, что современный арсенал противогерпетических средств весьма разнообразен. Анализ результатов использования предложенных препаратов показывает, что к наиболее эффективным относятся препараты, обладающие этиотропным (химиопрепараты, ИФН, индукторы ИФН) и иммунокорригирующим (цитокины, иммуномодуляторы и др.) действием. Максимальная эффективность антигерпетической терапии достигается при предварительном выявлении индивидуальной чувствительности лейкоцитов пациентов к тому или другому препарату, что возможно установить с помощью комплекса современных методов определения интерферонового и цитокинового статусов.
   Однако, несмотря на наличие обширного списка антигерпетиков, герпес, подобно ОРВИ, остается до сих пор плохо контролируемой инфекцией. Это обусловлено и генотипическими особенностями возбудителя, и длительной персистенцией вируса в организме, и формированием штаммов, устойчивых к антивирусным препаратам. Максимальный клинический эффект может быть получен только при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различным механизмом действия. Препараты же этиотропного и неспецифического действия хорошо сочетаются, что позволяет усилить их антивирусную активность, а также способствует предотвращению появления резистентных штаммов ВПГ.    

/media/infektion/01_04/100.shtml :: Sunday, 27-Jan-2002 15:09:55 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster