Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 3/N 4/2001 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Профилактика и лечение фебрильных нейтропений у онкологических больных


Л.Ф.Иванова*, Н.В.Дмитриева**, Н.С.Багирова**, Л.А.Дурнов*

Россйский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, *НИИ детской онкологии и гематологии, **Лаборатория микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии

   В последние годы достигнут значительный прогресс в лечении острых лейкозов у детей благодаря применению интенсивной программной химиотерапии. Безрецидивная 5-летняя выживаемость у детей с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) составила 70–80%, у детей с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) – 50%. Однако такие успехи возможны только благодаря применению адекватной антибактериальной, противогрибковой и противовирусной терапии. Особую опасность для развития тяжелых бактериальных и грибковых инфекций представляет нейтропения. Летальность от инфекционных осложнений в период химиотерапии у детей с острыми лейкозами составляет от 5 до 20%. В первую очередь это относится к пациентам со снижением нейтрофилов в крови менее 100 в 1 мкл крови. Частота бактериемии в этой группе составляет около 20% [1]. Фебрильные нейтропении развиваются почти у 100% детей больных острыми лейкозами на протяжении всего периода программного лечения. Существует прямая связь между степенью и длительностью снижения нейтрофилов с числом развития инфекционных эпизодов. Риск развития этих осложнений при длительности нейтропении от 7 до 14 дней возрастает до 41% [1]. Применение современных режимов антибиотикотерапии сократило смертность за последние 30 лет более чем в 10 раз. Однако сохраняется ряд проблем, связанных с изменением спектра возбудителей нейтропенической инфекции и их резистентности к антибиотикам. В начале 1970 г. доля грамположительных возбудителей составляла 30%, а в конце 1990 г. – уже около 70% [2]. Роль патогенных грибов возросла у иммунокомпрометированных больных в период с 1980 по 1990 г. [3, 4].
   Таким образом, необходимость разработки мер профилактики и лечения фебрильных нейтропений у детей с острыми лейкозами определяет важность исследования этой проблемы и попытки ее решения на современном этапе.    

Таблица 1. Характеристика больных (возраст от 1,5 до 16 лет)

Больные

ОЛЛ

ОМЛ

абс.

%

абс.

%

Мальчики

49

46,2

30

69,8

Девочки

57

53,8

13

30,2

Всего...

106

100

43

100

Материал и методы
   
Исследование проведено в отделении химиотерапии лейкозов НИИ ДОГ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина с 1991 по   2000 г. Микробиологическая часть работы проведена в лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. В работе были проанализированы результаты лечения 260 эпизодов фебрильных нейтропений (ФН), имевших место у 149 больных острыми лейкозами, их них 180 ФН у 106 пациентов с ОЛЛ и 80 ФН у 43 больных с ОМЛ. Диагноз острого лейкоза установлен на основании цитологического, иммунологического и цитогенетического (для ОМЛ) исследования костного мозга. У всех больных подразделение острого лейкоза на морфологические варианты производили по FAB-классификации. В исследование включали больных обоего пола с 1,5 до 16 лет. Всем пациентам с ОЛЛ проводили программное лечение по протоколу mBFM-90, включающему индукцию ремиссии – протокол 1 (винкристин, рубомицин, преднизолон, 6-меркаптопурин, L-аспарагиназа, циклофосфан, цитозар, интратекальные введения метотрексата на фоне цитостатической терапии), М-протокол (высокие дозы метотрексата, 6-меркаптопурин, интратекальные введения метотрексата), протокол 2 (винкристин, рубомицин, дексаметазон, L-аспарагиназа, циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин, интратекальные введения метотрексата), лучевую терапию на головной мозг в дозе от 12 до 18 Гр.
Таблица 2. Длительность и частота ФН у детей с острыми лейкозами в зависимости от периода лечения

Период, годы

Всего ФН

2-6 дней

7-15 дней

16-24 дней

> 24 дней

ОЛЛ

         

1991-1995

78 (100%)

60 (76,9%)

17 (21,7%)

1 (1,3%)

-

1996-2000

102 (100%)

66 (64,7%)

26 (25,4%)

10 (9,8%)

-

ОМЛ

         

1991-1995

31 (100%)

4 (12,9%)

20 (64,5%)

2 (6,5%)

5 (16,1%)

1996-2000

49 (100%)

4 (9,7%)

24 (48,9%)

17 (41,5%)

4 (9,7%)

   Пациентам с ОМЛ проводили лечение по программе mBFM-87: индукция ремиссии (цитозар, антрациклины, вепезид), консолидация ремиссии (винкристин, антрациклины, 6-меркаптопурин, преднизолон, циклофосфан, цитозар). Больным ОМЛ с неблагоприятным прогнозом [морфологические варианты Мо, М1, М4, М5, М6, М7; наличие В-клеточных и/или эритроидных антигенов на миелобластных клетках, цитогенетические признаки: отсутствие t(8:21) при М2 и t(15:17) при М3] проводили после консолидации ремиссии еще 2 курса интенсификации (высокие дозы цитозара+вепезид).
   Статистическую обработку материала проводили по программе SPSS for Windows.

Таблица 3. Длительность, глубина нейтропений, продолжительность лихорадки у детей с ФН

Количество нейтрофилов

ФН ОЛЛ

ФН ОМЛ

500-1000

36(20%)

2(2,5%)

100-500

57(31,7%)

6(7,5%)

0-100

87(48,3%)

72(90%)

Всего…

180(100%)

80(100%)

Длительность лихорадки, дни

2-15

2-30

Длительность нейтропений, дни

2-35

4-33

   У 129 пациентов с острыми лейкозами до июня 2000 г. проводили стандартную деконтаминацию кишечника (нистатин+ко-тримоксазол+полимиксин), со второй половины 2000 г. 18 пациентам в качестве профилактики и лечения диареи назначали энтерол (Saccharomyces boulardii) 250 мг в сутки + примадофилюс (bifidum + lactobacillus) 1 капсула в сутки.
   Число девочек (70) и мальчиков (79) было приблизительно одинаковым, в то же время преобладали дети в возрасте от 2 до 5 лет по сравнению с другими возрастными группами (р<0,01) (табл. 1). Среди пациентов с ОМЛ преобладали мальчики
(р<0,0001).
   ФН в соответствии с критериями Американского общества инфекционных болезней определяли как однократное повышение температуры тела выше 38,3°С на протяжении как минимум 1 ч при содержании нейтрофилов крови менее 1000 в 1 мкл с предполагаемым снижением менее 100 в 1 мкл. Критериями исключения являлись смерть до окончания протокола, ранний рецидив на фоне программного лечения и переход на другие программы цитостатической терапии.

Таблица 4. Частота инфекционных осложнений у детей с ФН в отделении химиотерапии лейкозов

Инфекционные осложнения

ФН

абс.

%

Не выявлено

118

45

Сепсис и катетер-ассоциированные инфекции

32

12

Пневмонии

49

19

Энтеропатия

21

8

Стоматит

14

5

Вирусная инфекция

8

3

Абсцессы мягких тканей

11

4

Острый отит

5

2

Пиелонефрит

2

1

Всего…

260

100

Таблица 5. Таксономическая структура возбудителей инфекций (587 штаммов), выделенных из всех патологических материалов у детей с ФН в отделении химиотерапии лейкозов

Возбудители

1991-1995 гг.

р

1996-2000 гг.

Грамположительные

96 (44%)

<0,001

216 (58,5%)

Грамотрицательные

35 (16%)

 

49 (13,3%)

Грибы

42 (19,3%)

 

51 (13,8%)

Всего…

218 (100%)

 

369 (100%)

Грамположительные

Стрептококки

51%

<0,001

28%

КНС

28%

<0,0001

56%

Золотистый стафилококк

15%

 

13%

Грамотрицательные

Клебсиелла

14,2%

 

26,5%

Синегнойная палочка

5,7%

 

12,2%

Таблица 6. Таксономическая структура возбудителей инфекций (216 штаммов), выделенных из крови у детей, больных острыми лейкозами

Возбудители

1991-1995 гг.

р

1996-2000 гг.

Грамположительные

26 (52%)

 

32 (45%)

Грамотрицательные

9 (18%)

 

17 (23,9%)

Грибы

5 (10%)

 

2 (2,8%)

Грамположительные

Стрептококки

2 (7,6%)

<0,001

6 (18,7%)

КНС

15 (57,6%)

 

22 (70%)

Золотистый стафилококк

13%

<0,001

28%

Грамотрицательные

Клебсиелла

22%

 

41%

Синегнойная палочка

11%

 

23%

Таблица 7. Эффективность применения различных групп антибиотиков при фебрильной нейтропении у детей с ОЛЛ

Антибиотики

1991-1995 гг.

1996-2000 гг.

Полусинтетические пенициллины

34/39 (87%)

15/24 (63%)

Цефалоспорины

31/38 (82%)

45/79 (57%)

Карбапенемы

-

11/19 (60%)

Ванкомицин

-

5/18 (28%)

Амфотерицин B

3/3 (100%)

21/23 (91%)

Таблица 8. Эффективность применения различных групп антибиотиков при фебрильной нейтропении у детей с ОМЛ

Антибиотик

1991-1995 гг.

1996-2000 гг.

Полусинтетические пенициллины

11/21 (52%)

2/5 (40%)

Цефалоспорины

6/9 (67%)

14/45 (31%)

Карбапенемы

-

2/6 (33%)

Ванкомицин

-

11/21 (52%)

Амфотерицин B

2/2 (100%)

8/10(80%)

   Перед началом исследования 18 пациентам проводили клиническое обследование, бактериологическое исследование материала, полученного из зева, носа, кожи, а также кала на дисбактериоз. У остальных 129 пациентов ретроспективно осуществлен анализ архивных данных. При появлении лихорадки у больных исследовали кровь на гемокультуру, проводили рентгенографию органов грудной клетки, общий анализ крови, биохимические исследования крови, общий анализ мочи, исследовали кровь на вирусы гепатита В и С, кровь на вирусы Эпштейна–Барра (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), герпес-вирус (ГВ) 6-го типа, кал на дисбактериоз, при необходимости – посев мочи и других материалов. Бактериемию определяли при выделении патогена как минимум в одной гемокультуре при условии, что это не коагулазонегативный стафилококк или другой кожный патоген, для которых необходимо выделение из 2 гемокультур. Пациентов, у которых не был выделен патоген при наличии лихорадки и признаков инфекции (кроме мукозита), определяли как имеющих клинически документированную инфекцию. Терапевтический ответ был определен в соответствии с рекомендациями Общества иммунодефицита и консенсуса Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней [5]. Успешным считали лечение, если при нормальной температуре тела исчезали признаки инфекции и переставали выделяться патологические микроорганизмы. Возврат лихорадки или признаков инфекции в течение 7 дней после окончания лечения определяли как неудачу лечения, даже если это была новая инфекция.
   Эффективность лечения оценивали в течение 24 ч после назначения первой линии антибактериальной терапии (антисинегнойные
b-лактамные антибиотики+аминогликозиды). При явном ухудшении состояния пациента или сохранении признаков тяжелой системной инфекции проводили модифицирование схемы лечения. Клинически стабильным пациентам без тенденции к ухудшению, единственным признаком у которых являлась лихорадка, лечение по первоначальной схеме продолжали 72 ч. Если в течение этого времени признаки инфекции сохранялись, начальную схему лечения оценивали как неэффективную и проводили модификацию терапии с учетом микробиологических данных или, вероятно, нечувствительного возбудителя. Как правило, при отсутствии роста возбудителей в крови к начальной схеме добавляли ванкомицин, а затем амфотерицин В. При документированной инфекции выбор основывался на результатах исследования чувствительности in vitro. При достижении эффекта антибактериальной терапии данное лечение продолжали до достижения уровня нейтрофилов более 500 в 1 мкл, после чего его отменяли.    

Результаты
   
Наибольшее число эпизодов ФН наблюдалось у детей с ОЛЛ при длительности нейтропений от 2 до 6 дней как в 1-м периоде (1991–1885 гг.), так и во 2-м периоде (1996–2000 гг.), при этом во 2-м периоде времени увеличилось число эпизодов ФН при длительности нейтропений от 16 до 24 дней.
   У детей с ОМЛ, напротив, наибольшее число эпизодов ФН выявлено при длительности нейтропений от 7 до 15 дней в оба периода времени, однако во 2-м периоде увеличилось количество эпизодов ФН при длительности нейтропений от 16 до 24 дней (табл. 2). У детей с ОЛЛ на фоне протокола mBFM-90 преобладали нейтропении IV степени ( количество нейтрофилов в крови менее 100 в 1 мкл), по сравнению с III и II степенью (р<0,05). У абсолютного большинства детей с ОМЛ (90% ФН) определена нейтропения IV степени (р<0,0001) (табл. 3).
   Наиболее частыми инфекционными осложнениями у детей с острым лейкозом были катетер-ассоциированные инфекции и пневмонии. В 118 случаях ФН инфекционный очаг не был выявлен (табл. 4).
   Как в прошлые годы (1991–1995 гг.), так и в последующие преобладали грамположительные патогены
во всех патологических материалах. Среди грамположительных кокков в прошлые годы преобладали стрептококки, в последующем периоде преобладали коагулазонегативные стафилококки – КНС. Не увеличилось количество грамотрицательных микробов, а также грибов (табл. 5).
   В крови также преобладали грамположительные кокки (52% и 45%) как в те, так и в эти годы. В предыдущие годы преобладали стрептококки, приблизительно одинаковым было количество КНС. Увеличилось число метициллин-резистентных штаммов (р<0,001). Осталось неизменным количество грамотрицательных палочек и грибов (табл. 6).
   При анализе чувствительности штаммов золотистых стафилококков и КНС в оба периода времени в отделении химиотерапии лейкозов по различным патологическим материалам были получены следующие результаты. Количество метициллин-резистентных S.aureus в 1-й период времени (1991–1995 гг.) в крови было невелико и составило всего 9%, в то время как в последние годы (1996–2000 гг.) их количество возросло до 25%, хотя различия недостоверны. Количество метициллин-резистентных КНС достоверно увеличилось в крови с 7 до 70%. Наибольшее количество их также определялось в крови и центральных венозных катетерах: 70 и 73%. В то время как в носу, зеве и на поверхности кожи их количество составило 16–40%.
   На основе полученных данных о таксономической структуре возбудителей инфекций у детей с острыми лейкозами и ФН в отделении химиотерапии лейкозов нами проведена антибактериальная терапия.
   В предыдущие годы эффективность полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов в 1-й линии антибактериальной терапии была выше, чем в последующие годы, разница достоверна. Карбапенемы и ванкомицин в 1-й и 2-й линиях лечения ФН стали применять только в последующие годы. Отмечены более частое применение амфотерицина В в 3-й линии в последние годы (50% ФН) и его высокая эффективность >90% у детей с ОЛЛ (табл. 7).
   В качестве 1-й первой линии антибактериальной терапии в 1-м периоде времени (1991–1995 гг.) у детей с ОМЛ были применены полусинтетические пенициллины и цефалоспорины I–II поколения. Эффективность их составила от 52 до 66%. Во 2-м периоде времени (1996–2000 гг.) в 1-й линии терапии применены полусинтетические пенициллины с антисинегнойной активностью, цефалоспорины III–IV поколения и карбапенемы в качестве 1-й
линии, эффективность их составила от 31 до 52%. Увеличилась роль грибковой инфекции во 2-м периоде времени. Активность амфотерицина В во 2-й и 3-й линиях составила 80% у детей с ОМЛ (табл. 8).
   Таким образом, на основании проведенных исследований мы можем предложить следующий алгоритм эмпирической антибактериальной терапии при лечении ФН у детей с острыми лейкозами: 1-я линия: антисинегнойные пенициллины+аминогликозиды или антисинегнойные цефалоспорины+аминогликозиды или карбапенемы; при отсутствии клинического результата во 2-й линии: ванкомицин при ОЛЛ, ванкомицин+амфотерицин В при ОМЛ; при отсутствии клинического результата в 3-й линии: амфотерицин В при ОЛЛ; при отсутствии клинического результата в 4-й (3-й) линии:противовирусные препараты. Летальность от сепсиса у детей с ОЛЛ составила 5,6%, а у детей с ОМЛ – 32,5% за период с 1991 по 2000 г.
   Лечение по поводу диареи получали 10 детей с ОМЛ, возникшей на фоне цитостатической терапии и стандартной деконтаминации кишечника, а также 8 детей с ОЛЛ с целью профилактики энтеропатий и кишечных инфекций. Комбинацию энтерол+примадофилюс мы обычно назначаем для профилактики и лечения диареи у детей на фоне программного цитостатического лечения.
   При исследовании уровня инфицированности вирусами ВЭБ и ГВ 6
-го типа, а также ЦМВ у 21 пациента с острыми лейкозами выяснилось, что 100% детей инфицированы вирусами ВЭБ и ГВ 6-го типа. У 16 (76,2%) из 21 ребенка титры антител были повышены или высокие.
   Выраженные клинические симптомы вирусной инфекции наблюдались у 5 (23,8%) из 21 ребенка, что потребовало назначения ганцикловира, клиническая эффективность которого составила 100%. Инфицированность ЦМВ составила 4,8% – 1 ребенок из 21.   

Заключение
   
Таким образом, у детей с ОЛЛ и ОМЛ преобладали нейтропении 3–4-й степени. Длительность нейтропений и лихорадки у детей с острыми лейкозами существенно не различалась на разных этапах программной химиотерапии. В период с 1996 по 2000 г. увеличилось число детей с ОЛЛ с 2 эпизодами ФН по сравнению с периодом с 1991 по
1995 г. и уменьшилось число детей с 1 эпизодом ФН. В период с 1996 по 2000 г. по сравнению с предыдущим пятилетием у 36% больных с ОМЛ наблюдалось более 2 эпизодов ФН, что связано с добавлением двух курсов интенсификации химиотерапии.
   Чаще всего инфекционными осложнениями у детей с острыми лейкозами на фоне ФН были пневмонии, катетер-ассоциированые инфекции, стоматиты, энтеропатии. Как в прошлые годы (1991–1995 гг.), так и в последующие годы (1996–2000 гг.) во всех патологических материалах преобладали грамположительные патогены (в настоящее время – преимущественно КНС).
   В последние годы наблюдается отчетливое увеличение количества метициллин-резистентных стафилококков, выделенных из крови и катетеров. Программа антибактериальной терапии фебрильной нейтропении у детей с ОЛЛ и ОМЛ должна включать на 1-ом этапе комбинацию антисинегнойных пенициллинов или цефалоспоринов с аминогликозидами или монотерапию карбапенемами; при неэффективности к лечению присоединяют последовательно (при ОЛЛ) или параллельно (при ОМЛ) ванкомицин и амфотерицин В. Неэффективность указанных схем лечения подразумевает целесообразность назначения противовирусных препаратов (например, ганцикловир).   

Литература

1. Bodey GP. Support care cancer 1997; 5 (5): 130-4.
2. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T. et al. Eur J Cancer Clin Oncol 1998; 24: 35-45.
3. Bodey GP. Febrile Neutropenia 1999; 89-99.
4. Walsh TJ, Hiemenz J, Pizzo PA. Clin Infect Dis 1994; 18: 793.
5. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and NCI of Canada Clinical Trials Group Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocitopenic cancer patients. J Infect Dis 1991; 163: 951-8.



В начало
/media/infektion/01_04/109.shtml :: Sunday, 27-Jan-2002 15:10:20 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster