Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 3/N 5/2001 СЛОЖНЫЕ ВОПРОСЫ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции


Е.Н.Падейская

Москва

   Более 25 лет в клиниках России для лечения различных форм гнойной инфекции применяется препарат “Диоксидин”, который выпускается в лекарственных формах: а) для применения местно (5% мазь, мазь “Диоксиколь” с содержанием 1% диоксидина, азрозоль диоксидина, полимерные композиции с диоксидином в виде пленочных покрытий для ран, шовного материала, соединительных биоактивных элементов); б) для введения в полости (1% водный раствор в ампулах); в) для введения внутривенно (0,5% водный раствор в ампулах, вводится инфузионно капельно после предварительного разведения до концентрации 0,1 – 0,2% изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы).
    Экспериментальные и клинические материалы по диоксидину после окончания клинического изучения и широкого применения в клинической практике в течение более 15 лет были подробно суммированы в 80 – 90-х годах в серии обзоров и оригинальных публикаций [1 – 5]. Высокая антибактериальная бактерицидная активность диоксидина, широкий спектр действия, включая активность в отношении анаэробных возбудителей, эффективность в клинике при тяжелых формах гнойной инфекции одновременно сочетаются с рядом нежелательных токсикологических характеристик, которые ограничивают широкое применение препарата с целью системного действия и в педиатрической практике. В дискуссиях при обсуждении свойств диоксидина дается как безусловно положительная оценка его клинической эффективности и подчеркивается необходимость иметь препарат на фармацевтическом рынке страны, так высказывается и одновременно отрицательное мнение, исходя из токсикологических свойств и узкой терапевтической широты.
Таблица 1. Активность диоксидина in vitro ( диапазон МПК, мкг/мл) [1-4, 6, 7, в модификации]

Аэробные бактерии

Анаэробные бактерии

Микроорганизмы

МПК

Микроорганизмы

МПК

Escherichia coli

3,9 - 62,5

Clostridium spp.

0,5 - 3,0

Salmonella typhi

3,9 - 7,8

Bacteroides fragilis

0,06 - 2,0

Salmonella enteritidis

7,8 - 31,2

B. melaninogenicus

0,5 - 2,0

Shigella spp.

1,95 - 7,8

Propionibacterium spp.

0,8 - 32,0

Klebsiella pneumoniae

1,95 - 31,2

Lactobacillus spp.

16,0-32,0

Proteus vulgaris

3,9 - 125,0

Bifidobacterium spp.

2,0 - 4,0

Pseudomonas aeruginosa

125,0 - 1000,0

Peptostreptococcus

0,5 - 2,0

Neisseria meningitidis

0,4 - 9,4

Peptococcus

0,5 - 2,0

Pasterella multocida

250,0

Veilonella

0,3 - 2,0

Staphylococcus aureus

62,5 -1000,0

Actinomyces

2,0

Mycobacterium tuberculosis

7,8 - 15,6

Неидентифицированные

 

НАГ - вибрионы

1,0 - 62,0

грамотрицательные бактерии

0,06 - 2,0

Примечание. Описаны единичные штаммы E.coli и P.vulgaris с МПК до 1000 мкг/мл и высокочувствительные штаммы P.aeruginosa с МПК в пределах до 4 мкг/мл.

Таблица 2. Сравнительная активность диоксидина (МПК, мкг/мл) при культивировании бактерий в аэробных и анаэробных условиях [1, 3, 4, 6,10 , в модификации]

Микроорганизм, число штаммов

Аэробные условия

Анаэробные условия

Повышение активности

Clostridium spp., 10

0,5 - 2,0

Clostridium spp., 9

0,8 - 3,0

Неспорообразующие

     

грамположительные анаэробы, 23

2,0 - 32,0

Неспорообразующие

     

грамотрицательные анаэробы, 50

0,125 - 4,0

Анаэробные кокки, 13

0,5 - 2,0

Escherichia coli, 81

8,0 - 250,0

0,5 – 4,0

8 - 128

Proteus spp., 25

16,0 -250,0

1,0 - 16,0

4 - 128

Serratia spp., 32

16,0 - 512,0

1,0 – 64,0

8 - 16

Klebsiella spp., 57

4,0 - 128,0

8,0 – 32,0

4 - 128

Pseudomonas spp., 39

31,2 - 1000,0

1,0 – 128,0

8 - 128

Staphylococcus spp.,37

65,2 - 1000,0

8,0 – 128,0

8 - 64

Streptococcus spp., 33

64,0 ->1000,0

4,0 ->256,0

8 - 128

    Учитывая большой клинический опыт применения диоксидина в России в клинике гнойной хирургии за четверть века, а также большие успехи за последние 20 лет в области разработки новых высокоактивных и малотоксичных антибактериальных препаратов и высокие требования, которые в настоящее время предъявляются к эффективности и безопасности лекарств, целесообразно вернуться к оценке диоксидина для обсуждения места и значения препарата среди других химиотерапевтических средств в современной клинической практике.
    Задача настоящей статьи – привлечь внимание врачей к этому вопросу, в том числе с предложением подробных публикаций по итогам собственного опыта применения диоксидина за последние 5 – 10 лет. Важен анализ эффективности препарата в зависимости от возбудителя инфекции, особенностей патологического процесса, переносимости и нежелательных реакций именно на диоксидин, совместимости диоксидина с другими лекарственными препаратами, сравнение активности с новыми препаратами для лечения гнойной инфекции, в том числе с лекарственными формами новых препаратов для местного применения и введения в полости.
   По существу каждое лекарственное средство требует оценки после длительного применения в практике, особенно это касается антимикробных агентов, учитывая проблему лекарственной резистентности. Кроме того, опыт широкого применения в клинике некоторых препаратов (например, хлорамфеникола или новых фторхинолонов) показывает, что редкие, а иногда и достаточно редкие нежелательные реакции выявляются только в процессе широкого применения препарата уже после окончания клинического изучения. Итоги этих наблюдений требуют обсуждения, оценки, а возможно, и дополнений или изменений ряда положений в инструкции по применению.
Таблица 3. Основные характеристики диоксидина – антимикробного препарата резерва для лечения гнойной инфекции

Параметры

Характеристика

Класс веществ

Производное ди-N-окиси хиноксалина

Антимикробная активность

Грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные бактерии, высокая антианаэробная активность

Особенности механизма действия

Бактерицидный тип действия, повреждение ДНК. Повышение активности в анаэробных условиях, активация свободнорадикальных процессов в условиях анаэробиоза

Лекарственная устойчивость

Развивается медленно. Механизм не изучен. Как правило, отсутствует перекрестная устойчивость с другими классами антимикробных препаратов

Особенности фармакокинетики

Хорошо всасывается из полостей и с раневых поверхностей, хорошо проникает в органы и ткани, в том числе в ткань мозга.
Экскретируется в основном почками. Практически не метаболизирует.Не кумулирует

Токсикологические свойства

Узкая терапевтическая широта; мутагенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие, дистрофические изменения в корковом слое надпочечников. Токсические дозы в опытах на животных превышают терапевтические для человека в 10 раз

Нежелательные реакции

Со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, рвота), кожно-аллергические, головная боль, судорожные сокращения икроножных мышц. При строгом соблюдении рекомендуемых доз наблюдаются редко

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату (проба на переносимость); недостаточность надпочечных желез, беременность, грудное вскармливание, дети

Показания к применению

Различные формы гнойной инфекции, в первую очередь аэробно-анаэробные, применение местно, в полости, эндобронхиально.
Системное применение внутривенно – по жизненным показаниям, при неэффективности или невозможности терапии другими антибактериальными препаратами

    Достоинства и недостатки диоксидина определяются особенностями его строения и физико-химическими свойствами. Препарат относится к производным ди-N-окиси хиноксалина. Соединения этого ряда химических веществ с антимикробной активностью (антибактериальной и антипротозойной) характеризуются высокими реакционными свойствами, повышенной способностью к поляризации и склонностью к окислительно-восстановительным реакциям, что связано в первую очередь с наличием в молекуле обязательно двух групп NЖО и определяет особенности антимикробной активности и ряд других биологических свойств соединений, в том числе и токсикологических.. Соединения этого ряда химических веществ интенсивно изучались в период с 1960 по 1980 г. За рубежом был разработан ряд препаратов этого класса веществ с высокой антимикробной активностью и широким антимикробным спектром ( квиндоксин, меквидокс, карбадокс, темадокс, олахиндокс), которые применялись только в ветеринарии для лечения и профилактики сальмонеллеза и некоторых других бактериальных инфекций.
    Диоксидин один из двух препаратов, производных ди-N-окиси хиноксалина, разработанных в результате фундаментальных поисковых исследований во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте ( в настоящее время Центр по химии лекарственных средств – ЦХЛС ВНИХФИ, Москва) на основании изучения биологических свойств более 200 соединений этого класса, синтезированных доктором хим. наук А.С.Елиной совместно с коллективом авторов. Второй препарат – хиноксидин по существу является лекарственной формой диоксидина для применения внутрь, так как действующим началом хиноксидина является его основной метаболит диоксидин. Диоксидин выпускается только в России.
    Основанием для разработки диоксидина как лекарственного препарата (разработка различных лекарственных форм) была его высокая химиотерапевтическая активность in vivo (выживаемость 80 – 100%, стерилизующий эффект, “морфологическое” выздоровление) на модельных инфекциях, близких по патогенезу к патологическим процессам у человека (гнойные менингиты, пиелонефрит, септикопиемии) и вызванных штаммами аэробных бактерий, устойчивыми (в том числе полирезистентными) к препаратам других классов, включая штаммы P. aeruginosa и метициллиноустойчивых стафилококков [1 – 3]. Высокая активность диоксидина в отношении анаэробных бактерий дополнительно обосновывала рекомендации для применения препарата в клинике [3,
4, 6]. Исследования показали, что диоксидин характеризуется широким антибактериальным спектром, бактерицидным типом действия, с преимущественной наиболее высокой активностью в отношении широкого спектра облигатных анаэробов – спорообразующих и не образующих споры (неклостридиальных). Кроме того, препарат активен в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных условно-патогенных бактерий – возбудителей гнойной инфекции, а также в отношении некоторых облигатных патогенов – сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, иерсиний. В опытах с аэробными микроорганизмами диоксидин наиболее активен в отношении грамотрицательных бактерий: нейссерий (менингококк) и энтеробактерий – сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, кишечной палочки, клебсиелл; штаммы синегнойной палочки более устойчивы, так же как и грамположительные бактерии – стафилококки, стрептококки (табл. 1). Показана активность диоксидина в отношении микобактерий туберкулеза [2 – 4, 6, 7].
    Диоксидин относится к препаратам с бактерицидным типом действия. В основе механизма действия диоксидина лежит повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки с глубокими нарушениями структуры нуклеоида уже при действии субингибирующих концентраций [8, 9]. И интересно, что активность диоксидина существенно повышается в условиях анаэробиоза, причем величины МПК в этом случае могут быть снижены в 8 – 128 раз (табл. 2).
   Повышение активности в анаэробных условиях характерно для всех производных ди-N-окиси хиноксалина с антимикробной активностью [9] и не описано для других классов антимикробных веществ. В этом принципиальное отличие механизма действия диоксидина от механизма действия других антимикробных препаратов. В условиях анаэробиоза, в том числе и в инфицированном организме, диоксидин (и другие ди-N-окиси) активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование так называемых активных форм кислорода [9, 11]. Этот процесс, по-видимому, лежит в основе не только высокой антимикробной активности препарата in vivo, но и ряда других его биологических свойств.
    Особенностью диоксидина как антимикробного агента является отсутствие корреляции эффектов in vitro (при определении в аэробных условиях) и в инфицированном организме. Обычно такая закономерность характерна для антимикробных препаратов типа “продраг”, которые метаболизируют в организме с высвобождением активного метаболита. Классическим первым примером является “основоположник” антибактериальной химиотерапии красный стрептоцид (сульфаниламидоортохризоидин) , который в организме метаболизирует (гидролиз) с высвобождением активного метаболита сульфаниламида (белый стрептоцид). Исследование метаболизма диоксидина в эксперименте на мышах и кроликах с использованием двух методов (высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрофореза) показало, что диоксидин практически не метаболизирует, непосредственно определяя активность в инфицированном организме, и, таким образом, принципиально отличается от препаратов типа “продраг”. В моче экспериментальных животных в незначительных количествах удалось выделить только один метаболит диоксидина в виде производного моно-N-окиси хиноксалина, которое не обладало антибактериальной активностью. Были специально синтезированы и изучены на антибактериальную активность все теоретически возможные продукты химического превращения диоксидина, которые также не обладали антибактериальным действием [3, 12, 13]. Диоксидин хорошо проникает в различные органы и ткани, в том числе в ткань мозга [13]. Препарат в виде раствора или в составе мазей на полиэтиленоксидной основе хорошо всасывается с раневой поверхности (что важно иметь в виду при местном применении препарата), экскретируется главным образом почечными механизмами и обеспечивает после внутривенного введения длительно высокие концентрации в моче; при повторных введениях не кумулирует [
3, 5, 7, 12, 13]. Вместе с тем следует отметить, что фармакокинетика препарата у человека изучена не в полном объеме.
    Отсутствие корреляции эффектов in vitro и in vivo при определении активности диоксидина in vitro в аэробных условиях существенно затрудняет разработку критериев чувствительности штаммов к препарату при определении МПК в стандартных условиях работы с аэробными бактериями. Поэтому следует иметь в виду определенную условность трактовки результатов степени чувствительности штаммов к препарату по критерию “чувствительный” или” устойчивый” штамм. Вместе с тем не следует исключать этот метод определения чувствительности к диоксидину, так как он несомненно позволяет изучать динамику изменения чувствительности клинических штаммов аэробных бактерий
к диоксидину. Определение чувствительности бактерий к диоксидину можно проводить методом серийных разведений в жидких или агаризованных питательных средах, рекомендуемых для соответствующих микроорганизмов. Опыт использования бумажных дисков, пропитанных 1% раствором диоксидина и содержащих 130 мкг препарата, ограничен [14], стандартные диски с диоксидином не выпускаются, и этот вопрос несомненно нуждается в разработке.
    Активность препарата при введении внутрь и парентерально на различных моделях экспериментальных инфекций позволяет рассмативать диоксидин как истинный химиотерапевтический препарат [3].
    Клинические данные по итогам широкого изучения терапевтической эффективности диоксидина в 24 клиниках различного профиля при разных формах гнойной инфекции в урологической и хирургической практике и в оториноларингологии более чем у 6000 больных показывают эффективность препарата при применении местно, в полости, эндобронхиально, ингаляционно и внутривенно. Эти результаты подробно представлены в печати [1, 2, 15 – 25]. Показания для соответствующего способа применения препарата определялись характером патологического процесса, причем в первую очередь диоксидин назначали в случаях тяжелых форм гнойной инфекции, при резистентности возбудителя к другим антимикробным агентам, а внутривенное введение – при неэффективности или непереносимости стандартной антибактериальной терапии. В задачу данной работы не входит подробный анализ этих результатов. Мы приводим их только кратко для определения основных позиций
, по которым рассматривается применение диоксидина.
    Местно в виде 0,1, 0,5 и 1% растворов можно проанализировать применение диоксидина у 1126 больных при лечении гнойной бактериальной инфекции мочевыводящих путей, раневой и ожоговой инфекции, у больных с остеомиелитом, гнойными процессами в легких и плевре, в оториноларингологической практике. Эффективность препарата только по клиническим или по клиническим и бактериологическим данным находилась в пределах 74 – 91% случаев. Отмечена эффективность при лечении ран после глубоких ожогов, открытых переломов с обширными повреждениями и гнойной инфекцией мягких тканей, при лечении трофических длительно незаживающих язв и ран. Быстрое очищение раны, уменьшение гнойного отделяемого, краевая эпителизация позволяли успешно проводить аутопластику. Показано уменьшение частоты гнойных осложнений и гнойного расплавления трансплантатов после местного применения диоксидина. При лечении гнойных ран наиболее эффективным был 1% раствор диоксидина; при длительном постоянном
орошении ран у больных с остеомиелитом высокая эффективность отмечалась при применении 0,1 – 0,2% растворов. Хороший лечебный эффект (60 – 79% случаев) наблюдали при лечении 5% мазью диоксидина гнойной инфекции у 586 больных с тяжелыми ожогами и обширной площадью поражения, при гнойно-некротических ранах и тяжелых гнойно-воспалительных процессах, в том числе в верхнечелюстной области [1, 2, 15]. Эффективность местного лечения 5% мазью диоксидина раневой инфекции в первой фазе раневого процесса в дальнейших наблюдениях подтверждена у 158 больных результатами микробиологических и мофологических исследований [16] и у 523 больных с ожогами и обширной площадью поражения [17]. Следует положительно оценить разработку мази “Диоксиколь”, содержащую диоксидин в сочетании с тримекаином и метилурацилом. Концентрация диоксидина в этой мази снижена до 1%, что обеспечивает полностью антибактериальный эффект и одновременно, при применении на обширные ожоговые и раневые поверхности, снижает риск нежелательных реакций в связи с возможным всасыванием диоксидина. Особенностью этой лекарственной формы является также оптимальная мазевая основа.
    Внутривенно (инфузионно, капельно) с целью системного действия диоксидин применяли по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм гнойной бактериальной инфекции при неэффективности или непереносимости других антибактериальных средств. Препарат внутривенно назначали как в монотерапии, так и комбинированно с другими антибактериальными средствами. Разовая доза диоксидина на одно введение не превышала 0,3 г, время инфузии – от 30 мин до 2 ч, частота введения – 2 – 3 раза в сутки. Применение препарата системно у 665 больных позволило получить терапевтический эффект в 79 – 90% [по данным обзоров 1, 2, 15 ].
    В ряде публикаций особенно подробно рассмотрены все группы больных, которым применяли диоксидин (всего 3580 наблюдений), показания и схемы назначения препарата, клинический эффект и переносимость [18 – 25].
    Эффективность диоксидина при лечении тяжелой гнойной инфекции легких, плевры, гнойных ран (включая трофические длительно незаживающие раны), сепсиса оценена у 811 больных при применении препарата внутривенно, в полости , местно в виде растворов, эндобронхиально [18]. При воспалительных заболеваниях плевры диоксидин вводили внутриплеврально 209 больным после предварительного промывания полости плевры. Терапевтический эффект при эмпиеме плевры отмечен в 87% случаев.
    У 25 больных препарат применяли местно при разлитом перитоните, терапевтический эффект получен у 23 больных. Следует отметить успешное введение в полость желчного пузыря 0,5% раствора диоксидина 27 больным с острым холециститом и непереносимостью антибиотиков. Терапевтический эффект получен у всех больных. Вместе с тем авторы считают более целесообразным в этих случаях вводить 1% раствор, так как это позволяет уменьшить объем вводимого раствора.
    Внутривенное введение назначали при тяжелых септических процессах 134 больным, в том числе и в комибинированной терапии. Из 75 больных, у которых получен терапевтический
эффект, совместное применение диоксидина с другими антибактериальными препаратам было у 45 пациентов. При местном (более 300 больных) применении препарат был высокоэффективен и не оказывал раздражающего действия и каких-либо побочных реакций; обосновывается целесообразность применения местно и в полости 1% раствора. Отмеченные в 1,7% случаев при внутривенном введении нежелательные реакции на диоксидин ( головокружение, головная боль, тахикардия, тошнота) не требовали специальной терапии и проходили после отмены препарата.
    Показана достаточно высокая эффективность диоксидина при эндобронхиальном введении (терапевтический эффект хороший у 35 больных, удовлетворительный – у 40, без эффекта – у 22 больных). Однако подчеркивается, что эндобронхиальное введение, особенно у больных бронхиальной астмой, требует большого внимания врача в связи с возможным возникновением бронхоспазма. Положительный опыт введения диоксидина путем ингаляций у больных с инфекциями дыхательных путей отмечен в другом наблюдении [20].
    Большой опыт применения диоксидина в монотерапии или в сочетании с антибиотиками накоплен во Всероссийском научном центре хирургии (Москва). В публикации [19] анализируется опыт применения препарата у 1460 больных. Диоксидин применяли для профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов при операциях на сердце, крупных магистральных сосудах, легких, желудке, в брюшной полости, при аллотрансплантации почки. Четко определены показания к назначению диоксидина: инфекция, вызванная грамотрицательными бактериями, отсутствие эффекта от предшествующей антибактериальной терапии, профилактика инфекции при протезировании сосудов сердца и аорто-коронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения. Авторы указывают, что включение диоксидина в схемы профилактики и лечения больных позволило повысить эффективность лечения и значительно снизить число гнойно-воспалительных осложнений у больных группы риска. Диоксидин также использовали в качестве диализирующего раствора в сочетании с фурацилином у больных гнойным медиастинитом. Отмечена хорошая переносимость препарата. Из 1460 больных, которым применяли диоксидин, нежелательные реакции (головная боль, тошнота, рвота, судорожные сокращения икроножных мышц) отмечены у 32 больных только при внутривенном применении препарата: у 7 – после операции на печени, у 6 – на желудке, у 7 – на сердце, у 7 – на сосудах, у 5 – после трансплантации почки. В случае побочных реакций препарат отменяли. При местном применении и после введения в полости нежелательные реакции не наблюдали. В работе подробно разбираются все схемы назначения препарата, в том числе в комбинированной терапии [19].
    Если диоксидин по-прежнему остается в схемах антибактериальной терапии Центра хирургии, очень важно определить его значение в современной терапии тяжелых инфекций, учитывая большой набор новых высокоэффективных препаратов. Это же относится и к опыту применения диоксидина в Институте хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, который располагает очень большим числом наблюдений по применению диоксидина как местно, так и с целью системного действия, особенно при неклостридиальной анаэробной инфекции [17, 22, 24, 26]. Не менее важны публикации результатов и опыта применения диоксидина в Институте нейрохирургии им. А.Н.Бурденко, которые обсуждались на
юбилейной конференции института в конце 2000 г., причем специально рассматривался вопрос об эффективности применении диоксидина при инфекциях центральной нервной системы, включая уже накопленный положительный опыт по эндолюмбальному введению препарата. Диоксидин не вызывает судорожных реакций при контакте с тканью мозга, что существенно при терапии гнойных процессов этой локализации. Не менее важна оценка возможностей диоксидина хирургами-онкологами, специалистами в области абдоминальной и колоректальной хирургии. Применение диоксидина для лечения инфекций у онкологических больных по итогам клинического изучения получило положительную оценку [14].
    Заслуживает внимания применение диоксидина в урологической практике, в частности местное применение с целью
профилактики инфекции при катетеризации мочевого пузыря и лечении тяжелых гнойных ран при операциях на почке [1, 2, 23]. Несомненное значение имеет метод постоянного длительного орошения гнойного очага 0,25 – 1% растворами диоксидина при лечении остеомиелитов, а также введение в длительно незаживающие свищи 1% раствора [21]. В связи с последним представляет интерес наблюдение, когда у больной туберкулезом с длительно не заживавшим свищом в области кисти введение 1% раствора диоксидина в свищ позволило получить полное заживление. С нашей точки зрения, активность диоксидина в отношении микобактерий туберкулеза (включая бактерицидный эффект) заслуживает специального изучения в эксперименте и клинике, в последнем случае как при применении в полости ( урологическая практика), так и ингаляционно.
    Накоплен значительный положительный опыт применения диоксидина в оториноларингологической практике [25], однако неясно, в какой мере препарат используется в настоящее время в этой области.
    Несмотря на очевидный положительный клинический опыт при лечении различных форм гнойной инфекции, особенности токсикологии диоксидина требуют рассматривать его как препарат резерва, особенно при системном применении (внутривенно).
    Малая терапевтическая широта диоксидина (узкий диапазон между переносимыми и токсическими дозами) диктует строгое соблюдение дозировок, причем не только при применении внутривенно, но и местно, особенно при введении в полости, длительном постоянном орошении ран, применении мазей на обширные ожоговые поверхности.
    Существенным недостатком препарата, ограничивающим его широкое применение, являются мутагенная активность, эмбриотоксичность и повреждение коркового слоя надпочечников.
    Мутагенная активность непосредственно связана с ДНК-тропным действием препарата. Процесс дозозависимый и проявляется на всех тест-объектах как в опытах с микроорганизмами, так и в отношении клеток млекопитающих. Установлена связь между мутагенной и радикал-стимулирующей активностью препарата. В специальных экспериментах показано, что препараты с антирадикальной активностью и другие антимутагены (например, бемитил) снимают мутагенное действие диоксидина [11]. В Институте медицинской генетики РАМН специально проводился анализ цитогенетических свойств диоксидина для решения вопроса о возможности применения препарата в медицинской практике. Исследования показали, что при местном применении в рекомендуемых терапевтических дозах диоксидин не повышает частоты мутаций в клетках крови человека и нет противопоказаний для его наружного применения.
    Внутривенное введение должно проводиться по жизненным показаниям. Обосновывая и определяя показания к введению диоксидина внутривенно с позиций “польза – риск”, следует учитывать, что за последние 15 – 20 лет созданы высокоэффективные антибактериальные средства, имеющие преимущества по сравнению с диоксидином по токсикологическим свойствам. Поэтому назначать диоксидин внутривенно следует только при неэффективности или непереносимости других химиотерапевтических средств, строго соблюдая рекомендуемые для препарата дозы.
    Основное значение внутривенное введение диоксидина в моно- или в комбинированной терапии может иметь при смешанной аэробно-анаэробной инфекции: генерализованных септических процессах; при инфекции полостей (плевральной, брюшной, полости малого таза), в колоректальной хирургии; при гнойных процессах в ткани мозга.
    Наиболее серьезным недостатком препарата с точки зрения токсикологии является установленное в эксперименте на животных повреждающее действие диоксидина
на надпочечные железы [27, 28]. Эти очень важные исследования дополнительно характеризуют малую терапевтическую широту препарата. Доза диоксидина (100 мг/кг), в 10 раз превышающая терапевтическую дозу для человека, уже вызывала у экспериментальных животных развитие в различной степени дистрофических изменений в корковом слое надпочечников; при повышении доз или повторных введениях возможна полная потеря клеточной структуры пучковой зоны и соответственно резкое изменение синтеза глюкокортикоидных гомонов. Этот эффект дозозависимый. Очевидно, что при передозировке диоксидина у человека возможны побочные явления, связанные с нарушением синтеза глюкокортикоидов (адреналовая токсичность), что требует немедленной отмены препарата и соответствующей заместительной гормонотерапии. В исследованиях зарубежных авторов повреждающее дейcтвие на надпочечные железы показано для некоторых других производных ди-N-окиси хиноксалина [29].
    Исходя из токсикологических свойств, диоксидин противопоказан при индивидуальной непереносимости препарата, недостаточности функции надпочечников, беременности и кормлении грудью, в педиатрической практике.
    Одновременно представляет интерес анализ переносимости диоксидина в клинике и частота нежелательных реакций по данным уже указанных выше публикаций.
    При применении препарата, главным образом с целью системного действия внутривенно, были отмечены следующие нежелательные реакции: диспепсические явления, аллергические сыпи, головная боль, ознобы, иногда судорожные сокращения мышщ, в основном икроножных. Частота развития этих реакций зависела как от дозировки, так и от индивидуальной чувствительности больного к диоксидину и отмечена в среднем у 7 – 10% больных. При строгом соблюдении дозового режима и правильном введении – медленное капельное введение внутривенно – нежелательные реакции отмечались значительно реже или отсутствовали. Оказалось возможным применить диоксидин больным, которым были противопоказаны антибиотики из-за непереносимости, в том числе при аллергических реакциях на
антибиотики. Внимания заслуживает симптом судорожного сокращения мышц. Причины и механизм возникновения этого симптома пока не выяснены, однако можно предполагать, что его возникновение может быть связано с активацией свободнорадикальных процессов в инфицированном организме или с влиянием препарата на надпочечные железы. Очень важно, что при терапии диоксидином не отмечено нефротоксического и ототоксического действия, а также отрицательного влияния на функцию печени.
    Во всех наблюдениях отмечается хорошая переносимость препарата при местном применении.
    В связи с оценкой значения диоксидина на современном этапе химиотерапии представляют большой интерес материалы Центра по побочным реакциям, если эти данные накоплены по диоксидину. Во всяком случае
, так же как и в отношении других антибактериальных агентов, контроль за побочыми реакциями на диоксидин необходим в масштабе страны.
    Диоксидин не разрешен для применения у детей, причем без четких возрастных ограничений. Тем не менее были попытки по жизненным показаниям применить препарат у детей, в том числе у новорожденных и детей первого года жизни с целью системного действия [30]. В единичных наблюдениях у детей в возрасте 5 – 7 лет применяли препарат в хирургической практике [19]. Анализировать результаты этих наблюдений весьма сложно, так как отсутствуют подробные развернутые публикации и соответствующие контролируемые исследования. Для коррекции мутагенной активности диоксидин применяли у недоношенных и новорожденных в сочетании с антимутагеном бемитилом при лекарственно-устойчивых формах генерализованной инфекции, вызванной грамотрицательными условно-патогенными бактериями [30]. Мы полагаем, что в настоящее время применение диоксидина у детей, особенно у новорожденных и недоношенных, с целью системного действия не может быть оправдано, учитывая малую терапевтическую широту, большой риск передозировки (дозы для детей не отработаны!) и соответственно повреждающее действие на надпочечники. К настоящему времени созданы эффективные и малотоксичные антибактериальные перпараты широкого спектра, эффективные при тяжелых инфекциях и апробированные в педиатрии (цефалоспорины, карбапенемы, защищенные бета-лактамы, гликопептиды). В особенно тяжелых случаях гнойной раневой и ожоговой инфекции, при остеомиелитах
, осложненной инфекции мочевыводящих путей, при интраабдоминальной инфекции можно обсуждать только вопрос о применении диоксидина по жизненным показаниям местно или в полости при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. Во всех случаях этот вопрос можно решать только на основании консилиума, с учетом результатов микробиологического исследования.
   Общая характеристика диоксидина суммирована в табл. 3.    

Заключение
   
Диоксидин, исходя из его биологических свойств и антимикробной активности, а также в связи с разработанными в конце ХХ века высокоэффективными антибактериальными препаратами, следует рассматривать как необходимый препарат резерва для лечения наиболее тяжелых форм гнойной инфекции различной локализации, вызванной условно-патогенными аэробными и анаэробными бактериями, при неэффективности других химиотерапевтических препаратов.
    В первую очередь препарат следует рассматривать как средство для применения местно в виде мазевых форм и для введения в полости, эндобронхиально или ингаляционно в виде растворов.
    Именно эти два положения предлагаются клиницистам для обсуждения и уточнения показаний и схем терапии или профилактики инфекции, включая и вопрос о местном применении препарата в педиатрической практике.
    Диоксидин
обладает ранозаживляющим действием, и это свойство препарата заслуживает специального изучения в эксперименте и в клинике.
    Диоксидин не рекомендуется для лечения генерализованных инфекций, вызванных облигатными патогенами, в частности для лечения брюшного тифа, сальмонеллезов и дизентерии, несмотря на высокую активность в отношении этих возбудителей. Препарат при введении перорально вызывает высокий процент нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, и разработанная лекарственная форма
препарата для приема внутрь не была рекомендована.
   Аналог диоксидина препарат “Хиноксидин” по спектру активности соответствует диоксидину, но in vitro менее активен, чем диоксидин. Хиноксидин был предложен для применения в лекарственной форме в виде таблеток только для применения внутрь. Как показали исследования, действующим началом хиноксидина является диоксидин, который высвобождается в организме практически сразу после приема хиноксидина [3]. По существу хиноксидин – это лекарственная форма диоксидина для приема внутрь. И в случае хиноксидина частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта достаточно высокая. Область применения хиноксидина ограничена лекарственно-устойчивыми формами инфекций мочевыводящих путей при условии применения только у взрослых больных и при хорошей переносимости препарата; определенное клиническое значение имело применение хиноксидина для лечения инфекций мочевыводящих путей у спинальных больных. Хиноксидин как препарат для лечения инфекций мочевыводящих путей не имеет преимуществ по сравнению с препаратами других классов, в частности с фторхинолонами.    

Литература
1. Антибактериальные препараты. Сб. научных трудов ВНИХФИ Ред. Е.Н.Падейская. М., 1984; 159 с.
2. Падейская Е.Н. Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация, 1989; 7: 1 - 18.
3. Падейская Е.Н. Производные хиноксалина и сульфаниламида в химиотерапии бактериальных инфекций. Дисс... д-ра мед. наук. М., 1983.
4. Пономарева Т.Р. Антибиотики и медицинская биотехнология, 1987; 13: 19
9 - 202.
5. Холодов Л.Е., Аминова И.Ю., Тагиров Р.Ф., Яковлев В.П. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения фармакокинетики. Всесоюзн. конф., Тбилиси, 1982, ч. II, 99 - 103.
6. Большаков Л.В. Антибиотики и химиотерапия,
1990; 35 ( 9 ): 17 - 8.
7. Пономарева Т.Р., Малахова В.А., Ананьев В.С. Вопросы антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике. Всесоюзный семинар, М., 1987; 67 - 8.
8. Падейская Е.Н, Тюрин В.С., Першин Г.Н., Быков А.С. Фармакол
. и токсикол., 1974; 1: 80 - 5.
9. Suter W., Russelet A., Knusel F. Agents Chemother 1978; 13(5): 770 – 83. 10. Пономарева Т.Р., Дронова О.М. Антибактериальные препараты.Сб. трудов ВНИХФИ, М.,1984; 23 - 7.
11. Дурнев А.Д., Дубовская О.Ю., Нигарова Э.А. и др. Хим.-фарм. журн., 1989; 23 (11): 1289 - 91.
12. Буданова Л.И., Вигдорчик М.М., Елина А.С. и др. Хим.-фарм. журн., 1980; 1: 10 -1.
13. Падейская Е.Н., Шипилова Л.Д., Буданова Л.И. и др. Хим.-фарм. журн., 1983; 6: 667 - 71.
14. Смолянская А.З. Антибактериальные препараты. Сб.трудов ВНИХФИ, М., 1984; 73 - 7.
15. Падейская Е.Н. В мире лекарств. 1999; 2 (4): 42 - 6.
16. Даценко Б.М., Блатун Л.А., Перцев И.М. и др. Современные возможности и перспективы местного медикаментозного лечения ран. - Всесоюзн. конф.. М., 1991; 20-22.
17. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Звягин Ф.Ф. Раны и раневая инфекция, Междунар. конф., М., 1998; 193 - 5.
18. Лукомский Г.И., Овчинников А.А., Жигалкин Г.В. и др. Там же, 58 - 66.
19. Петровский Б.В., Богомолова Н.С., Сорокина В.И. Там же, 66 - 73.
20. Ашбель С.И., Куприянова Т.С. Там же, 77 - 85.
21. Кузьменко В.В., Першин Г.Г., Поляков Д.И. Там же, 85 - 9.
22. Сологуб В.К., Морозов С.С., Резницкая Н.И. Там же, 90 - 3.
23. Лопаткин Н.А., Даренков А.Ф., Ненашева.Н.П. Там же, 93 - 7.

24. Блатун Л.А., Костюченок Б.М., Шимкевич Л.Л. и др. Там же, 98 - 108.
25. Дайняк Л.Б., Цырульникова Л.Г., Загорянская М.Е. и др. Там же, 108 - 13.
26. Анаэробная неклостридиальная инфекция в хирургии (методические рекомендации). М., 1987.
27. Гуськова Т.А., Чичерина Л.А., Романова Л.К., и др. Антибактериальные препараты. Сб. трудов ВНИХФИ. 1984; 51 - 4.
28. Гуськова Т.А., Зеленецкая В.С., Колесникова Г.С. и др. Пробл. эндокринол. 1986; 1: 67 - 9.
29. Novacek L. Ceskoslovenska Pharmacie 1981; 30 (1): 26
– 32.
30. Володин Н.Н. Адаптация детей с очень низкой массой тела в неонатальном периоде. Дисс… докт. мед. наук., М., 1988.



В начало
/media/infektion/01_05/150.shtml :: Wednesday, 30-Jan-2002 20:21:32 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster