Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 3/N 6/2001 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

Биотерроризм.


Диагностика и лечение сибирской язвы

Кафедра инфекционных болезней РМАПО, Москва

Обсуждение проблем, связанных с возможным применением биологического оружия, особенно в гражданском обществе, казалось, канули в лету с окончанем "холодной" войны. Однако 21 (15 подтвержденных) случай (данные на 2 ноября 2001 г.) заболевания сибирской язвой (СЯ), из которых заражение 19 пациентов было эпидемиологически связано с почтовыми конвертами, содержащими споры бактерии B.anthracis, а в 2 случаях – с неизвестным механизмом передачи, повергли США и мировую общественность в шок и вызвали социальную напряженность в развитых странах. Давно забытые вопросы диагностики и лечения особо опасных инфекций вдруг стали реальной проблемой для здравоохранения многих стран. В выступлениях комментаторов радио и телевидения неоднократно повторялась ошибка о вирусной природе заболевания. Поэтому детальный анализ эпидемиологической ситуации, принципов диагностики и рекомендаций по лечению сибирской язвы, регулярно публикуемый в ведущих медицинских журналах, может быть интересен медицинской общественности РФ [1,2].   

Клинические проявления ингаляционной и кожной формы СЯ
   
Ингаляционная форма СЯ. По данным CDC, выявлено 10 пациентов с подтвержденной инфекцией или подозрением на ингаляционную форму СЯ. Большинство из них имело прямое отношение ко всрытию конвертов, содержащих споры B.anthracis: 6 заболевших – служащие почты, 2 – курьеры, остальные – журналисты. Для исключения других путей заражения проведены исследования окружающей среды заболевших дома и на работе, результат был отрицательный.
Таблица 1. Протокол лечения ингаляционной формы СЯ1,2 в случаях, связанных с биотерроризмом

Пациенты

Эмпирическая терапия (внутривенное введение) 3

Продолжительность лечения

Взрослые

Ципрофлоксацин1 400 мг или доксициклин6 100 мг

Сначала внутривенно5. Переход на прием внутрь возможен после

 

через 12 ч или 1–2 других антибиотика4

Улучшения состояния: ципрофлоксацин 500 мг или доксициклин 100 мг через 12 ч внутрь. Продолжать до 60 сут (с учетом внутривенного введения и приема внутрь7)

Дети

Ципрофлоксацин8,9 10–15 мг/кг через 12 ч или

Сначала внутривенно5. Переход на прием внутрь после улучшения

 

доксициклин6,10:

Состояния: ципрофлоксацин9 10–15 мг/кг внутрь через 12 ч или

 

>8 лет и >45 кг: 100 мг через 12 ч

Доксициклин10 (внутрь):

 

>8 лет и <45 кг: 2,2 мг/кг через12 ч

>8 лет и >45 кг: 100 мг через 12 ч

 

<8 лет: 2,2 мг/кг через 12 ч

>8 лет и <45 кг: 2,2 мг/кг через 12 ч

 

+ 1–2 других антибиотика4

<8 лет: 2,2 мг/кг через 12 ч

 

+ 1–2 других антибиотика

 

Продолжать до 60 сут (с учетом внутривенного введения и приема внутрь7)

Беременные женщины11

Схема, как у небеременных взрослых (высокий риск смерти от инфекции превышает опасность применения антибиотика)

Сначала внутривенно. Переход на прием внутрь после улучшения состояния2. Дозы препаратов, как у небеременных взрослых

Пациенты с иммунными нарушениями

Как у пациентов без иммунологических нарушений и детей

Как у пациентов без иммунологических нарушений и детей

Примечание.
1. Для лечения гастроинтестинальной и орофарингеальной формы СЯ применяются те же режимы, что и для ингаляционной формы.
2. Ципрофлоксацин и доксициклин должны рассматриваться как основные препараты стартовой терапии ингаляционной формы СЯ.
3. Стероиды рассматриваются как дополнительная терапия пациентов с тяжелым отеком и менингитом аналогично применению у пациентов с менингитом другой этиологии.
4. Другие препараты, имеющие активность in vitro: рифампицин, ванкомицин, пенициллин, ампициллин, хлорамфеникол, имипенем, клиндамицин, кларитромицин. Из-за наличия конститутивных и индуцибельных бета-лактамаз у Bacillus anthracis монотерапия пенициллином и ампициллином не рекомендуется. Больные нуждаются в консультации инфекциониста.
5. Стартовая терапия может начинаться на основании клинических данных, один или два антибактериальных препарата (например, ципрофлоксацин или доксициклин) могут быть достаточны в случае улучшения состояния пациента.
6. При подозрении на менингит применение доксициклина считается неправильным из-за плохой пенетрации в ликвор.
7. Из-за способности спор долго выживать после аэрозольного заражения антимикробная терапия должна продолжаться в течение 60 сут.
8. Если форма ципрофлоксацина для внутривенного введения недоступна, можно назначать ципрофлоксацин внутрь, так как он хорошо и быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1–2 ч после приема, однако при рвоте или непроходимости концентрация может оказаться низкой.
9. У детей суточная доза ципрофлоксацина не должна превышать 1 г.
10. Американская Академия педиатрии рекомендует лечение маленьких детей тетрациклинами в случае тяжелой инфекции (например, лихорадка Скалистых гор).
11. Лечение тетрациклинами не рекомендуется во время беременности, однако они могут быть назначены при жизнеугрожающих инфекциях. Из-за вероятности дефектов развития зубов и костей доксициклин рекомендуется коротким курсом (7–14 сут) до 6-го месяца беременности.

Таблица 2. Протокол1 лечения кожной формы СЯ в случаях, связанных с биотерроризмом

Пациенты

Эмпирическая терапия (внутрь)2

Продолжительность лечения

Взрослые

Ципрофлоксацин 500 мг или доксициклин 100 мг через 12 ч

60 сут3

Дети

Ципрофлоксацин2 10–15 мг/кг через 12 ч (не более 1 г/сут) или доксициклин4:

60 сут3

 

>8 лет и >45 кг: 100 мг через 12 ч

 

>8 лет и <45 кг: 2,2 мг/кг через 12 ч

 

<8 лет: 2,2 мг/кг через 12 ч

 

Беременные женщины1,5

Ципрофлоксацин 500 мг через 12 ч или доксициклин 100 мг через 12 ч

60 сут3

Пациенты с иммунными нарушениями1

Как у пациентов без иммунологических нарушений и детей

60 сут3

Примечание.
1. Кожная форма с признаками генерализации, массивными отеками или поражением головы и шеи требует внутривенной и комбинированной антибактериальной терапии (см. табл. 1).
2. Ципрофлоксацин и доксициклин должны рассматриваться как препараты стартовой терапии. Амоксициллин 500 мг через 8 ч внутрь для взрослых и 80 мг/кг/день через 8 ч для детей может проводиться на этапе завершающего лечения после улучшения состояния. Доза амоксициллина определена по уровню необходимой МПК.
3. Более ранние рекомендации продолжительности антибактериальной терапии составляли 7–10 сут, однако в случае террактов и высокой вероятности аэрозольного распространения возбудителя рекомендуется продолжать лечение в течение 60 сут.
4. Американская Академия педиатрии рекомендует лечение маленьких детей тетрациклинами в случае тяжелой инфекции (например, лихорадка Скалистых гор).
5. Лечение тетрациклинами не рекомендуется во время беременности, однако они могут быть назначены при жизнеугрожающих инфекциях. Из-за вероятности дефектов развития зубов и костей доксициклин рекомендуется коротким курсом (7–14 сут) до 6-го месяца беременности.

Рис. 1. Алгоритм клинического обследования пациентов с подозрением на ингаляционную форму СЯ.

 

Рис. 2. Алгоритм клинического обследования пациентов с подозрением на кожную форму СЯ.

   Средний возраст заболевших составил 56 (от 43 до 73) лет, 7 из них мужчины. Продолжительность инкубационного синдрома в среднем составила 7 (от 5 до 11) сут.
   Первыми признаками заболевания были лихорадка (у 9 пациентов) и/или озноб с потом (6 пациентов). Выраженная слабость и недомогание были отмечены у 8 пациентов; незначительный или непродуктивный кашель – у 9, у 1 пациента выделялась мокрота с примесью крови; дискомфорт в грудной клетке и плевральные боли были у 8, тяжесть в грудной клетке – у 5; боли в животе, тошнота и рвота – у 5; другими симптомами были: затруднение дыхания (7 пациентов), головная боль (5), миалгии (4), боли в горле (2). Таким образом, ранними клиническими признаками у пациентов, заболевших или подозрительных на заболевание ингаляционной формой СЯ, являются:
   - лихорадка + озноб;
   - пот, часто проливной;
   - усталость, слабость;
   - кашель (обычно непродуктивный), затрудненное дыхание;
   - болезненные ощущения в грудной клетке, плевральные боли;
   - тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
   - боли в горле.
   На рис. 1 показан алгоритм обследования пациентов с вероятным заражением СЯ.
   При лабораторном обследовании отмечено нормальное или немного повышенное количество лейкоцитов (7,5–13,3 . 109/мкл), при умеренном палочкоядерном сдвиге. Не было пациентов с низким количеством лейкоцитов или лимфоцитозом.
   У всех пациентов при рентгенологическом исследовании была выявлена патология в легких, однако у 2 при первичном исследовании рентгенологические данные были интерпретированы как вариант нормы. Основными рентгенологическими признаками были: расширение тени средостения, увеличение паратрахиальных, бифуркационных и медиастинальных лимфоузлов (данные компьютерной томографии 8 пациентов). Расширение средостения может быть не очень значительным, однако не должно быть пропущено, поэтому важна внимательная оценка рентгенограмм, особенно в случае невозможности проведения компьютерной томографии (КТ). Плевральный выпот имелся у 7 пациентов, причем у 2 других пациентов он был обнаружен в отсутствие значительных изменений в средостении. Плевральный выпот часто имел значительный объем и геморрагический характер, возникал вновь после его эвакуации, требовал повторного проведения пункции или дренирования плевральной полости. Инфильтрация легких была обнаружена у 4, причем мультилобарный характер поражения – у 3 пациентов. У 7 больных из крови, взятой до назначения антибиотиков, была выделена B.anthracis. У пациентов с отрицательным результатом микробиологического исследования диагноз подтверждался с помощью специфического окрашивания образцов, взятых при бронхоскопической или плевральной биопсии, с помощью постановки полимеразной цепной реакции с образцами из стерильных областей или четырехкратным повышением титра специфических антител.
   Из 10 пациентов выжило 7, однако среди тех, у кого инфекция была диагностирована рано, все остались живы и 2 уже выписаны из больницы. Поэтому выявление клинических признаков, позволяющих проводить раннюю диагностику ингаляционной формы СЯ, является очень важным условием благоприятного исхода заболевания.
   Кожная форма СЯ. Всего было выявлено 11 пациентов с кожной формой СЯ. Среди них – сортировщики почты и почтальоны (4 пациента), работники или посетители медиакомпаний (6), библиотекарь (1). Продолжительность инкубационного периода в среднем составила 5 (от 1 до10) сут, ее определяли, сравнивая дату получения конверта с датой появления клинических признаков. Области поражения располагались на предплечьях, шее, грудной клетке и пальцах (у 2 пациентов). Поражения была безболезненными, но сопровождались снижением чувствительности или зудом. Диагноз был подтвержден с помощью биопсии и посева. На рис. 2 представлен алгоритм обследования пациентов с подозрением на кожную форму СЯ.   

Антимикробная терапия
   
Высокая клиническая настороженность и быстрое применение эффективной антибактериальной терапии являются абсолютно необходимыми условиями лечения СЯ. Небольшой клинический опыт и отсутствие контролируемых исследований по оценке эффективности лечения СЯ у человека ограничивают рекомендации по антибактериальной терапии. Как правило, такие рекомендации основаны на результатах исследования приматов, других животных или данных исследований in vitro. Два препарата могут быть рекомендованы для эмпирической антибактериальной терапии ингаляционной формы СЯ до получения микробиологического подтверждения и данных антибиотикочувствительности возбудителя: ципрофлоксацин или доксициклин (табл. 1). Из-за высокой летальности, связанной именно с ингаляционной формой, рекомендуется применение одного или нескольких антимикробных препаратов, однако контролированных исследований, свидетельствующих в поддержку применения комбинации препаратов, нет. Некоторые антибиотики, активность которых изучена in vitro, могут применяться в комбинации с ципрофлоксацином или доксициклином (рифампицин, ванкомицин, имипенем, хлорамфеникол, пенициллин и ампициллин, клиндамицин и кларитромицин). Однако кроме небольшого количества данных, касающихся пенициллина, эффективность лечения ингаляционной формы СЯ остальными препаратами неизвестна. Цефалоспорины и триметоприм/сульфаметоксазол не должны применяться при лечении этой инфекции. Для лечения заболевания в случае данной вспышки применялись две комбинации препаратов: ципрофлоксацин + рифампицин + ванкомицин и ципрофлоксацин + рифампицин + клиндамицин.
   Пенициллин может применяться при лечении ингаляционной формы инфекции, однако предварительные данные указывают на наличие конститутивной и индуцибельной бета-лактамазной активности у B.anthracis, изолированной из 3 регионов. Поэтому монотерапия пенициллинами (пенициллин и ампициллин) не рекомендуется. При изучении генома B.anthracis было показано, что в нем имеются аминокислотные последовательности, кодирующие бета2-лактамазы: пенициллиназу и цефалоспориназу. Согласно данным литературы у некоторых штаммов возбудителей после применения полусинтетических пенициллинов появлялась продукция бета-лактамаз [3]. Частота возникновения такой продукции неизвестна. Несмотря на более высокую активность амоксициллина/клавуланата по сравнению с амоксициллином в отношении штаммов-продуцентов индуцибельных бета-лактамаз, включение этих препаратов в схемы лечения считается нецелесообразным из-за опасности низкой клинической эффективности.
   Тяжелое течение заболевания связано с продукцией токсина. Кортикостероиды могут применяться с целью коррекции высокой сосудистой проницаемости у больных с дыхательной недостаточностью и менингитом [4].
   Для кожной формы СЯ ципрофлоксацин и доксициклин являются препаратами выбора (табл. 2). Как и в случае ингаляционной формы, при появлении признаков генерализации инфекции, увеличении отечности области поражения, расположении очагов на голове и шее, рекомендуется начинать применение комбинированной антибактериальной терапии внутривенно. Антибактериальная терапия при кожной форме может приводить к тому, что выделить возбудителя из области поражения не представляется возможным (в течение 24 ч), несмотря на продолжение формирования некроза [4]. Некоторые эксперты рекомендуют применение кортикостероидов при выраженном отеке тканей головы и шеи. Обычно эта форма СЯ излечивается в течение 7–10 дней, однако в случае применения спор возбудителя с террористической целью очень высок риск одновременного аэрозольного заражения нескольких частей организма. Несмотря на то что в ответ на инфекцию возникает специфический иммунный ответ, существует возможность реактивации латентной инфекции. Поэтому пациенты с кожной формой инфекции, возникшей в результате биотеррористической атаки, должны получать лечение в течение 60 дней.   

Литература
1. CDC. Update: investigation of antrax associated with intention exposure and interim public heakth guidelines, October 2001. MMWR 2001; 50(42): 889-97.
2. CDC. Update: investigation of bioterrorism – related antrax and guidelines for clinical evaluation of persons with possible antrax. November 2001. MMWR 2001; 50(43): 941-8.
3. Lightfoot NF, Scott RJ, Turnbull PC. Antimicrobial susceptibility of Bacillus anthracis. Salisbury Med Bull 1990; 68: 95S-98S.
4. Dixon TC, Meselson M, Guillemin J, Hanna PC, Anthrax. N Engl J Med 1999; 341: 815-826. CDC. Update: investigation of antrax associated with intention exposure and interim public heakth guidelines, October 2001. MMWR 2001; 50: 889-97.



В начало
/media/infektion/01_06/164.shtml :: Wednesday, 20-Feb-2002 20:33:49 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster