Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 3/N 6/2001 ОБЗОР

Линезолид – первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов: перспективы лечения грамположительных инфекций


С.В.Яковлев

Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Последнее десятилетие прошлого столетия характеризовалось ростом частоты инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, которые стали доминировать в этиологической структуре инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и онкогематологических отделениях. Некоторые заболевания, такие как нозокомиальные инфекции кровотока, инфекционный эндокардит, инфекции кожи и мягких тканей, преимущественно вызываются грамположительными бактериями.

   Сложности антибактериальной терапии грамположительных инфекций связаны с одновременным повсеместным ростом резистентности этих микробов и частым выделением мультирезистентных штаммов, особенно в ОРИТ. Серьезной проблемой в стационаре стали метициллинрезистентные штаммы стафилококков с ассоциированной устойчивостью к гентамицину, макролидам, линкозамидам и фторхинолонам. В конце 90-х годов стали поступать сообщения о выделении штаммов стафилококков с промежуточной чувствительностью к ванкомицину и устойчивых к тейкопланину. В это же время в США стали появляться штаммы энтерококков, устойчивые не только к ампициллину, но и к гликопептидам (ванкомицину и тейкопланину). При внебольничных инфекциях дыхательных путей наблюдаются тревожные тенденции снижения чувствительности и появление резистентных штаммов пневмококков к пенициллину, цефалоспоринам и ранним фторхинолонам, а также глобальный рост устойчивости пневмококков к макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу.
Таблица 1. Проблемы резистентности грамположительных микроорганизмов

Микроорганизмы

Современная ситуация

Перспектива

Стафилококки

Увеличение частоты выделения метициллинрезистентных штаммов в стационаре
Появление штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину

Появление метициллинрезистентных штаммов в популяции (при внебольничных инфекциях)
Появление ванкомицинрезистентных штаммов

Пневмококки

Появление пенициллинрезистентных штаммов при сохранении клинической эффективности бета-лактамов(невысокий уровень резистентности)

Увеличение частоты пенициллинрезистентных штаммов, высокий уровень резистентности, снижение эффективности бета-лактамов

Стрептококки

Высокая чувствительность к пенициллину, резистентность клинически не значима

Появление штаммов, устойчивых к бета-лактамам (прежде всего стрептококков группы Viridans) и другим антибиотикам;
снижение эффективности

Энтерококки

Появление в США в ОРИТ штаммов, устойчивых к ванкомицину и тейкопланину

Появление устойчивых штаммов в других регионах мира, распространение устойчивости в нереанимационные отделения

Таблица 2. Критерии чувствительности грамположительных бактерий к линезолиду

Микроорганизмы

 

МПК, мкг/мл

Диаметр зон*, мм

S

I

R

S

I

R

Enterococcus spp.

Ј2

4

і8

і23

21–22

Ј20

Staphylococcus spp.

Ј4

-

-

і21

-

-

Streptococcus pneumoniae

Ј2

-

-

і21

-

-

Примечание.* – используются стандартные диски, содержащие 30 мкг линезолида; S – чувствительные; I – промежуточные; R – резистентные.

Таблица 3. Антимикробная активность линезолида in vitro [2, 3, 6]

Микроорганизмы

МПК50, мкг/мл

МПК90, мкг/мл

Грамположительные аэробные

Staphylococcus aureus MS

2

2

Staphylococcus aureus MR

2

2

Staphylococcus epidermidis MS

1

1

Staphylococcus epidermidis MR

1

2

Staphylococcus haemolyticus MS

1

1

Staphylococcus haemolyticus MR

1

1

Staphylococci CN

1

1

Streptococcus pneumoniae PS

0,5

1

Streptococcus pneumoniae PR

0,5

1

Streptococcus pneumoniae ER

0,5

1

Streptococcus pyogenes

1

2

Streptococcus pyogenes ER

1

2

Streptococcus spp.

1

2

Enterococcus faecalis VS

1

2

Enterococcus faecalis VR

2

4

Enterococcus faecium VS

2

2

Enterococcus faecium VR – VanA

2

2

Enterococcus faecium VR VanB

2

4

Enterococcus gallinarum

0,5

1

Enterococcus spp.

0,5

1

Грамположительные анаэробные

Peptostreptococcus spp.

1

2

Propionobacterium acnes

0,25

0,5

Clostridium perfringens

2

2

Clostridium difficile

1

2

Clostridium spp.

1

2

Грамотрицательные анаэробные

Bacteroides fragilis

4

4

Fusobacterium nucleatum

0,5

0,5

Fusobacterium spp.

0,5

4

Prevotella spp.

2

2

Примечание. MS – метициллинчувствительные; MR – метициллинрезистентные; CN – коагулазонегативные; PS –пенициллинчувствительные; PR – пенициллинрезистентные; ER – эритромицинрезистентные; VS – ванкомицинчувствительные; VR – ванкомицинрезистентные; VanA, VanB –фенотипы устойчивости к гликопептидам.

Таблица 4. Сравнительная активность in vitro линезолида и других антибиотиков в отношении грамположительных бактерий [8]

Микроорганизмы

Препарат

МПК50, мкг/мл

МПК90, мкг/мл

%R

Staphylococcus aureus MS

Оксациллин

0,25

0,5

0

Эритромицин

0,25

0,5

8

Гентамицин

0,25

0,5

0,3

Ванкомицин

2

2

0

Тейкопланин

1

2

0

Линезолид

2

2

0

Staphylococcus aureus MR

Оксациллин

>128

>128

100

Эритромицин

>128

>128

88

Гентамицин

0,12

2

9

Ванкомицин

1

2

0

Тейкопланин

1

2

0

Линезолид

2

4

0

Staphylococci CN

Оксациллин

1

>128

39

Эритромицин

0,5

>128

50

Гентамицин

0,12

64

29

Ципрофлоксацин

0,25

32

25

Ванкомицин

2

4

0,5

Тейкопланин

2

8

6,5

Линезолид

1

2

0

Streptococcus pneumoniae PS

Пенициллин

<0,03

<0,03

-

Цефотаксим

<0,03

<0,03

0

Эритромицин

0,12

0,25

9

Ванкомицин

0,5

1

0

Линезолид

1

2

0

Streptococcus pneumoniae PR

Пенициллин

2

4

-

Цефотаксим

1

2

11

Эритромицин

2

>128

56

Ванкомицин

1

1

0

Линезолид

1

2

0

Enterococcus faecalis

Ампициллин

1

2

0

Гентамицин

32

128

24

Ванкомицин

2

4

0,5

Тейкопланин

0,25

0,5

0,5

Линезолид

2

2

0

Enterococcus faecium

Ампициллин

>128

>128

91

Гентамицин

32

>128

39

Ванкомицин

2

>128

24

Тейкопланин

1

32

20

Линезолид

2

2

0

Примечание. %R – процент резистентных штаммов.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры линезолида

Параметры

600 мг внутривенно

600 мг внутрь

Cmax, мкг/мл

12,9

12,7

Tmax, ч

0,5

1,3

F, %

-

100

AUC, мкг . ч/мл

80,2

91,4

Связь с белками, %

31

T 1/2, ч

5

Cltot, мл/мин

120

Clren, мл/мин

50

Экскреция

Почки – 30%, печень – 70%

Экскреция с мочой в неизмененном виде

30%

Метаболизм

50%

Выведение при гемодиализе

Да

Примечание. Обозначения: Cmax – максимальные концентрации в крови; Tmax – время достижения максимальных концентраций; F – абсолютная биодоступность; AUC – площадь под кривой “концентрация-время”; T 1/2 – период полувыведения; Cltot – общий клиренс; Clren – почечный клиренс

   К сожалению, следует констатировать неприятный и тревожный факт, что отмеченные тенденции роста устойчивости грамположительных бактерий имеют прогрессирующий характер и в ближайшей перспективе не видно реальных мер по сдерживанию этого процесса как в масштабах популяции в целом, так и на уровне отдельных медицинских учреждений (табл. 1).
   В этой связи трудно недооценить важность внедрения в клиническую практику новых антибактериальных препаратов, направленных на решение проблемы лечения резистентных грамположительных инфекций. Интенсивные научные разработки последних лет привели к созданию ряда новых антибиотиков с повышенной активностью против грамположительных бактерий в ряду существующих классов антимикробных средств, таких как гликопептиды (LY33
3328), кетолиды (телитромицин, ABT-773), стрептограмины (синерцид), липопептиды (даптомицин), цефалоспорины V поколения (BMS-247243, RWJ-54428). Однако большинство этих соединений находится на стадии доклинического или клинического изучения. В то же время в последние годы отмечено появление принципиально новых классов антимикробных средств, в частности оксазолидинонов, первый представитель этого класса – линезолид – уже внедрен в клиническую практику в 2000 г. и в этом году зарегистрирован в России.   

Химическая структура и механизм действия
   
Линезолид (PNU-100766) – первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств оксазолидинонов. Химическая структура линезолида представлена на рисунке.
   Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).    

Антимикробная активность
   
Линезолид проявляет высокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов – стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стрептококков (группы А, В, С, группы Viridans), анаэробных кокков и клостридий, а также некоторых других микробов. Грамотрицательные аэробные микроорганизмы природно устойчивы к линезолиду, за исключением
Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella spp., к которым отмечается умеренная активность препарата (МПК90 от 4 мкг/мл и выше). Критерии чувствительности грамположительных бактерий к линезолиду указаны в табл. 2.
   Стафилококки. Линезолид проявляет хорошую активность в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков со значениями МПК
90 1–2 мкг/мл. К настоящему времени все выделенные штаммы стафилококков были чувствительны к линезолиду (МПК < 4 мкг/мл) [1]. Практически важно, что линезолид сохраняет активность против метициллинрезистентных стафилококков, причем выраженность активности (по значениям МПК) не различается в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов (табл. 3). В отношении S.aureus и коагулазонегативных стафилококков линезолид проявляет бактериостатическое действие [2].
   Пневмококки. Линезолид проявляет выраженный эффект в отношении
S.pneumoniae, причем как штаммов чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S.pneumoniae со сниженной чувствительностью к линезолиду [3]. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону [4], клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу [5]. В отношении S.pneumoniae линезолид проявляет бактерицидное действие [1].
   Энтерококки. Линезолид проявляет стабильную активность в отношении
E.faecalis, E.faecium и других энтерококков со значениями МПК90 от 1 до 4 мкг/мл. Очень важное свойство линезолида – это сохранение активности в отношении тех штаммов энтерококков, которые резистентны к ванкомицину и тейкопланину, причем препарат проявляет действие при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам (VanA и VanB) [7]. Из всех тестируемых препаратов только к линезолиду не отмечено устойчивых энтерококков (табл. 4). В отношении энтерококков линезолид действует бактериостатически [9].
Таблица 6. Результаты многоцентровых сравнительных исследований линезолида при пневмонии [29]

Препарат

 

Число излеченных больных/общее число больных (%)

внебольничная пневмония – амбулаторные больные

внебольничная пневмония – госпитализированные больные

госпитальная пневмония

Линезолид1

180/201 (90)

247/272 (91)

71/107 (66)

Препараты сравнения

187/206 (91)2

225/254 (89)3

62/91 (68)4

Примечание. 1 – внутрь 600 мг два раза в сутки у амбулаторных больных, внутривенно 600 мг 2 раза в сутки у госпитализированных больных; 2 – цефподоксим внутрь 200 мг 2 раза в сутки; 3 – цефтриаксон внутривенно 1 г 2 раза в сутки; 4 – ванкомицин внутривенно 1 г 2 раза в сутки.

Таблица 7. Результаты многоцентровых сравнительных исследований линезолида при ИКМТ [22]

Препарат

Число излеченных больных/общее число больных (%)

неосложненные ИКМТ

осложненные ИКМТ

осложненные ИКМТ

Линезолид1

113/124 (91)

(94)

264/298 (89)

Препараты сравнения

114/123 (93)

(85)

259/302 (86)

Примечание. 1 – внутрь 400 мг два раза в сутки при неосложненных ИКМТ, внутривенно и внутрь 600 мг два раза в сутки при осложненных ИКМТ;
2 – кларитромицин внутрь 250 мг 2 раза в сутки; 3 – флуклоксациллин внутрь 500 мг 2 раза в сутки; 4 – оксациллин внутривенно 2 г 4 раза в сутки с последующим переходом на диклоксациллин внутрь 500 мг 4 раза в сутки.

Таблица 8. Нежелательные явления (в %), связанные с препаратом (линезолид или антибиотик сравнения), выявленные в клинических исследованиях III фазы [34]

Нежелательные явления (НЯ)

Линезолид

Препараты

1200 мг/сут(n=1498)

сравнения(n=1464)

Частота НЯ

20,4

14,3

Частота отмены в результате НЯ

2,1

1,7

Диарея

4,0

2,7

Тошнота

3,3

1,8

Головная боль

1,9

1,0

Изменение вкуса

0,9

0,2

Грибковые инфекции

0,1

<0,1

Изменения печеночных ферментов

1,3

0,5

Рвота

1,2

0,4

Обесцвечивание языка

0,2

0

Головокружение

0,4

0,3

Таблица 9. Режим дозирования и длительность применения линезолида

Заболевания

Доза

Длительность лечения

Инфекции, вызванные грамположительными бактериями:
- тяжелая внебольничная пневмония с бактериемией
- госпитальная пневмония
- осложненные ИКМТ
- катетер-ассоциированные инфекции
- бактериемия и сепсис
- диализный перитонит

600 мг внутривенно или внутрь с интервалом 12 ч1

7–14 дней2

Неосложненные ИКМТ

400 мг внутрь с интервалом 12 ч

7–14 дней

Инфекции, вызванные метициллинрезистентными стафилококками (S.aureus, коагулазонегативные стафилококки)

600 мг внутривенно или внутрь с интервалом 12 ч1

14–21 день3

Инфекции, вызванные ампициллинрезистентными энтерококками и E.faecium, устойчивым к ванкомицину


600 мг внутривенно или внутрь с интервалом 12 ч1

14–28 дней4

Примечание. 1 – возможна ступенчатая терапия; 2 – при стафилококковой инфекции длительность лечения составляет 14–21 день; 3 – при эндокардите длительность терапии составляет 28 дней; 4 – при эндокардите длительность терапии составляет 28–42 дня (возможно сочетание с гентамицином).

   Анаэробные бактерии. Линезолид проявляет сходную с ванкомицином активность в отношении грамположительных анаэробов – Clostridium perfringens, C.difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина линезолид также действует на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности Bacteroides fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp. [10, 11]. Линезолид проявлял активность против всех штаммов B.fragilis, 79% штаммов B.fragilis group и всех штаммов Fusobacteria и Clostridium, выделенных из брюшной полости, а также 92% штаммов анаэробных бактерий, выделенных из легких [12]. В отношении анаэробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект [2].
   Другие грамположительные микроорганизмы. Линезолид проявляет высокую активность в отношении
Bacillus spp. (МПК 0,5–1 мкг/мл), Corynebacterium spp. (МПК 0,25–0,5 мкг/мл), Listeria monocytogenes (МПК 0,5–2 мкг/мл), Mycobacterium tuberculosis (МПК 0,5–2 мкг/мл) и умеренную в отношении Nocardia spp. (МПК50 2–4 мкг/мл) [1, 13].

Активность in vivo
   
Эффективная доза (ED50) линезолида при введении внутрь при экспериментальной бактериемии у мышей, обусловленной MRSA и MSSA, составила от 2 до 7 мг/кг/сут, в то время как при применении ванкомицина ED50 была выше – от 1,8 до 13,2 мг/кг/сут [14]. Линезолид проявлял более выраженную активность в отношении пенициллинрезистентных пневмококков по сравнению с амоксициллином и пенициллином и был активнее клиндамицина в отношении
S.pyogenes. В отношении E.faecium, резистентного к ванкомицину (ED50 > 100 мг/кг/сут), линезолид проявлял активность (ED50 24 мг/кг/сут); в отношении ванкомицинчувствительных штаммов E.faecalis ED50 ванкомицина и линезолида составила соответственно 0,5 и 10 мг/кг/сут [14].
   На модели экспериментального эндокардита, вызванного метициллинрезистентным
S.aureus и ванкомицинрезистентным E.faecium, линезолид в дозе 40 мг/кг приводил к уменьшению количества бактерий в вегетациях на 2,9 log10 КОЕ/г, в то время как ванкомицин в дозе 60 мг/кг не изменял количество бактерий в вегетациях. Линезолид оказался эффективнее ванкомицина при применении в одинаковой дозе 25 мг/кг при экспериментальном энтерококковом эндокардите [1]. При экспериментальном стафилококковом эндокардите у кроликов линезолид проявлял эффективность в дозе 50 и 75 мг/кг, в то время как при дозе 25 мг/кг эффекта получено не было. Авторы отмечают, что условием положительного эффекта было поддержание концентраций линезолида в крови выше 2 мкг/мл, т.е. значений МПК для стафилококков [15].
   На модели экспериментального пневмококкового менингита у кроликов линезолид (20 мг/кг внутривенно) приводит к снижению количества пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных пневмококков в спинномозговой жидкости, хотя в отношении пенициллинчувствительных штаммов препарат действовал слабее цефтриаксона в дозе 125 мг/кг [16].
   Показана также эффективность линезолида и на других экспериментальных моделях инфекций – кожи и мягких тканей, остеомиелита, среднего отита, туберкулеза, нейтропении [1, 2].    

Постантибиотический эффект
   
Линезолид проявляет слабый постантибиотический эффект in vitro. При концентрациях, равных 1 МПК и 4 МПК, постантибиотический эффект линезолида в отношении MRSA, MSSA и ванкомицинрезистентного E.faecium составил 0,5, 0,3, 0,8 и 0,6, 1,1, 1,4 ч соответственно. Более длительный постантибиотический эффект линезолида отмечен in vivo: при дозе 20 и 80 мг/кг он составил 3,6 и 3,8 ч в отношении пенициллинчувствительных
S.pneumoniae и 3,9 и 3,7 ч в отношении MSSA [1].
   Резистентность
   
Резистентность к линезолиду in vitro развивается крайне медленно. Спонтанные мутации
S.aureus и развитие резистентности не отмечены при экспозиции линезолида в концентрациях 2, 4 и 8 МПК. Частота спонтанных мутаций MRSA, MSSA и S.epidermidis составила менее 1 . 10-9 [13, 17].
   Крайне низкая устойчивость клинических штаммов грамположительных микроорганизмов к линезолиду отмечена в различных многоцентровых исследованиях. В исследовании SENTRY [18] не отмечено резистентных к линезолиду штаммов энтерококков, в то время как к ампициллину и ванкомицину было устойчиво 24 и 17% штаммов. В многоцентровом исследовании в Европе также не выделено резистентных к линезолиду штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков; 90% штаммов стрептококков подавлялись линезолидом в концентрациях 0,25–1 мкг/мл, а стафилококков и энтерококков – 1–2 мкг/мл [19]. При исследовании 9000 свежевыделенных штаммов грамположительных бактерий линезолид оказался наиболее активным (чувствительны 99,7% штаммов) по сравнению с ванкомицином, левофлоксацином и моксифлоксацином [20].
   Таким образом, наиболее важные антимикробные свойства линезолида
характеризуются:
   - высокой активностью против стафилококков, в том числе метициллинрезистентных штаммов;
   - высокой активностью против пневмококков, в том числе штаммов, устойчивых к пенициллину, цефалоспоринам, макролидам и другим антибиотикам;
   -
высокой активностью против энтерококков, включая штаммы, устойчивые к ампициллину, ванкомицину и тейкопланину;
   - медленным формированием резистентности грамположительных бактерий in vitro;
   - отсутствием в настоящее время клинических штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков, устойчивых к линезолиду;
   – клинически значимой активностью в отношении анаэробных бактерий.   

Фармакокинетика
   
Линезолид применяется в виде внутривенной инфузии и в лекарственной форме для приема внутрь. Линезолид быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 ч и составляют в среднем около 12 мкг/мл. Абсолютная биодоступность препарата 100%. Прием пищи уменьшает максимальные концентрации в крови на 23%, но
биодоступность не изменяется [21]. Объем распределения линезолида составляет 50 л, связь с белками плазмы – 31%, период полувыведения – 4,5–5,5 ч [22].
   После применения линезолида внутрь в течение 7,5 дней в дозе 500 и 625 мг минимальные концентрации в крови (перед очередным приемом) были соответственно 3,5 и 3,8 мкг/мл, при этом концентрации превышали 4 мкг/мл в течение 80% интервала дозирования [23]. Основные фармакокинетические параметры линезолида приведены в табл. 5.
   Линезолид хорошо проникает в кожу и мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки и ЦНС и умеренно – в синовиальную жидкость, кости, желчь [22]. В большинстве органов концентрации линезолида составляли 60–70% от величины сывороточных концентраций [2]. Концентрации линезолида
в спинномозговой жидкости у крыс составляли 14–23% от сывороточных после применения внутрь в дозе 25 мг/кг. Линезолид кумулирует в вегетациях клапанов сердца и средние концентрации составляют 2,2 мкг/г после 5 дней применения в дозе 40 мг/кг [2].
   Высокие концентрации линезолида отмечены в бронхолегочной ткани. Концентрации линезолида в жидкости, выстилающей эпителий, через 4 и 12 ч после приема последней дозы (5 доз по 600 мг с интервалом 12 ч) составили 64,3 и 24,3 мкг/мл и в среднем превышали сывороточные в 3,2 раза. Концентрации линезолида в альвеолярных клетках в эти же сроки составили 2,2 и 1,4 мкг/мл [24].
   Линезолид метаболизирует в печени путем окисления с образованием двух метаболитов, обладающих очень слабой антибактериальной активностью. В
крови линезолид находится преимущественно в неизмененной форме. На долю внепочечного клиренса приходится 65% экскреции препарата. После однократного приема внутрь с мочой в течение 7 дней выводится 80–85% и с фекалиями – 7–12% принятой дозы. Около 30% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде [2, 22].
   Фармакокинетика линезолида не изменяется существенно у пациентов пожилого возраста [25] и детей старше 1 года. Период полувыведения линезолида был меньше (3–3,7 ч) у детей [26]. Фармакокинетические
параметры линезолида существенно не изменяются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и циррозом печени [27, 28]. При клиренсе креатинина более 10 мл/мин не требуется коррекция режима дозирования препарата. Линезолид частично диализирует, поэтому после сеанса гемодиализа требуется дополнительная доза 200 мг.    

   Наиболее важные фармакокинетические характеристики линезолида:
   - полное всасывание при приеме внутрь (биодоступность 100%), пища не влияет на степень всасывания;
   - препарат в незначительной степени связывается с белками плазмы и хорошо проникает в различные органы и ткани, где достигаются концентрации, составляющие 70–80% от сывороточных;
   - препарат проникает через гематоэнцефалический барьер при менингите;
   - линезолид выводится из организма двумя путями (почки и печень) и частично метаболизирует, поэтому у больных с нарушенной функцией почек или печени не требуется корректировать режим дозирования препарата;
   - период полувыведения линезолида составляет около 5 ч, что позволяет назначать препарат с интервалом 12 ч.   

Клиническое применение
   
Клиническая эффективность линезолида в контролируемых исследованиях установлена при внебольничной и госпитальной пневмонии у взрослых и детей, неосложненных и осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, бактериемии, интраабдоминальных инфекциях и эндокардите, вызванных грамположительными микроорганизмами. Линезолид также назначается при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками и ванкомицинрезистентными энтерококками у тяжелых больных (почечная недостаточность, трансплантация печени, злокачественные новообразования, остеомиелит, инфекции ВИЧ [2].
   Пневмония. Эффективность линезолида изучена в 3 многоцентровых исследованиях (табл. 6). Во всех исследованиях клиническая и бактериологическая эффективность линезолида и препаратов сравнения была одинакова, также наблюдался одинаковый уровень эрадикации основных возбудителей заболевания –
S.pneumoniae, S.aureus и H.influenzae при внебольничной пневмонии, S.aureus (в том числе MRSA), S.pneumoniae при госпитальной пневмонии. В сравнительном исследовании линезолида и цефтриаксона при внебольничной пневмонии у госпитализированных больных отмечен достоверно более высокий процент излечения больных с пневмококковой бактериемией, получавших линезолид (93 и 70%).
   Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ). Эффективность линезолида изучена в 3 многоцентровых сравнительных исследованиях (табл. 7). Во всех исследованиях клиническая и микробиологическая эффективность линезолида и препаратов сравнения была одинаковой.
   Инфекции, вызванные метициллинрезистентными стафилококками (MRSA). В многоцентровом открытом клиническом исследовании изучена сравнительная эффективность линезолида (внутривенно или внутрь 1200 мг/сут) и ванкомицина (внутривенно 2 г/сут) при инфекциях различной локализации, вызванных MRSA (пневмония, ИКМТ, бактериемия, инфекции мочевыводящих путей, эндокардит); 240 пациентов получали линезолид, 220 – ванкомицин, длительность лечения составила от 7 до 28 дней. Клиническая эффективность линезолида и ванкомицина составила 94 и 87%, бактериологическая – 72 и 73%.
   Фармакоэкономический анализ показал, что средняя длительность госпитализации у больных с осложненными ИКМТ была короче на 8 дней при применении линезолида. Выписка из стационара в первую неделю от начала лечения наблюдалась чаще при применении линезолида. Кроме того, средняя длительность парентеральной терапии была закономерно меньше в группе линезолида. Таким образом, при равной клинической эффективности линезолид имеет преимущество с позиций фармакоэкономики.
   Инфекции, вызванные ванкомицинрезистентными энтерококками (VRE). В контролируемом клиническом исследовании изучена эффективность линезолида в двух дозах при инфекциях, вызванных VRE (ИКМТ, инфекции мочевыводящих путей). У 48 пациентов применяли линезолид внутривенно или внутрь в дозе 600 мг 2 раза в сутки, в то время как 37 пациентов получали препарат в меньшей дозе – 200 мг 2 раза в сутки. Клиническая эффективность линезолида в дозе 1200 мг/сут была достоверно выше (89%) по сравнению с меньшей дозой препарата (74%); также более высокой оказалась и бактериологическая эффективность лечения (86 и 59% соответственно) [2].
   Показана эффективность линезолида у пациентов с нейтропенией, осложненной инфекциями, вызванными VRE. Клиническая и бактериологическая эффективность составила 70 и 83% соответственно, среднее время эрадикации возбудителя было 3,3 дня [30]. В другом исследовании [31] высокая эффективность линезолида была показана у тяжелых больных с онкологическими заболеваниями, осложненными инфекциями, вызванными ванкомицинрезистентными энтерококками. Клиническая и микробиологическая эффективность линезолида составила 76 и 83%. Приводятся случаи успешного лечения линезолидом длительной бактериемии и менингита, вызванного E.faecium, устойчивым к ванкомицину [32, 33].
   Нежелательные реакции. Линезолид в целом хорошо переносится как при внутривенном назначении, так и при приеме внутрь в суточных дозах до 1200 мг. Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (5,4%), диарея (5,2%), изменение цвета языка (2,5%), изменения вкуса (2,3%), головная боль (2,3%), болезненность в месте введения (1,4%). Большинство этих реакций имели легкий или умеренный характер и не требовали отмены препарата [2]. Наиболее частым отклонением лабораторных показателей было снижение количества тромбоцитов или тромбоцитопения. Частота нежелательных реакций, связанных с препаратом, была практически одинаковой при применении линезолида и препаратов сравнения в контролируемых исследованиях III фазы (табл. 8) [31]. В эксперименте было установлено, что линезолид является слабым ингибитором МАО. Однако в клинике не установлено, что линезолид взаимодействует с другими препаратами или вызывает нежелательные реакции, связанные с ингибированием МАО [2].
   Все же определенная осторожность требуется при назначении линезолида пациентам, страдающим тяжелой гипертонией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом, а также принимающим трициклические антидепрессанты, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин (могут входить в состав средств от простуды!).
   Показания и дозирование
   Линезолид применяется для лечения инфекций различной локализации у взрослых и детей, вызванных грамположительными микроорганизмами (стафилококками, пневмококками, энтерококками):
   - неосложненные инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторной практике;
   - тяжелая внебольничная или госпитальная пневмония;
   - осложненные инфекции мочевыводящих путей;
   - бактериемия или сепсис;
   - интраабдоминальные инфекции;
   - инфекционный эндокардит
.
   Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при выделении к лечению последних следует присоединить цефалоспорины III–IV поколения или фторхинолон.
   В качестве средства эмпирической терапии линезолид может рассматриваться как средство выбора при тяжелых инфекциях – остеомиелит, эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана, катетер-ассоциированная бактериемия или сепсис, перитонит у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. У больных с
нейтропенической лихорадкой линезолид может назначаться на втором этапе лечения при неэффективности стартовой терапии. В стационарах с высокой частотой MRSA линезолид может рассматриваться в качестве средства эмпирической терапии тяжелых больных (ОРИТ, пневмония на ИВЛ, гемодиализ, ожоговая травма).
   Особыми показаниями для назначения линезолида в качестве средства этиотропной терапии являются:
   - инфекции любой локализации, вызванные MRSA;
   - инфекции, вызванные энтерококками, устойчивыми к ампициллину;
   - инфекции, вызванные E.faecium, устойчивым к ванкомицину;
   - тяжелые инфекции, вызванные
S.pneumoniae, устойчивым к пенициллину и цефалоспоринам III поколения, прежде всего менингит и сепсис.
   Режим дозирования линезолида представлен в табл. 9
.    

Заключение. Перспективы линезолида
   
Грамположительные инфекции представляют серьезную проблему современной медицины в связи с глобальным ростом устойчивости этих микроорганизмов к традиционным антибактериальным средствам. Особую проблему в стационаре представляют инфекции, вызванные метициллинрезистентными стафилококками. В настоящее время в клинической практике есть только два надежных препарата для лечения MRSA и MRCNS-инфекций – ванкомицин и рифампицин. Ограничение использования этих препаратов связано с токсичностью ванкомицина и недостаточной изученностью рифампицина по этим показаниям. Значительно реже в нашей стране встречаются инфекции, вызванные резистентными энтерококками. Однако высокая частота этих инфекций в США, появление их в Европе позволяют прогнозировать распространение этих штаммов и в нашей стране. Инфекции, вызванные ванкомицинрезистентными E.faecium, до появления в клинической практике линезолида практически были некурабельны.
   Линезолид является первым представителем нового класса антимикробных средств – оксазолидинонов, которые характеризуются уникальным механизмом действия на микробную клетку и отсутствием перекрестной резистентности с другими антибиотиками. Линезолид проявляет активность в отношении грамположительных бактерий, в том числе характеризующихся множественной устойчивостью – метициллинрезистентные стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки, ванкомицинрезистентные энтерококки.
   В контролируемых клинических исследованиях доказана высокая эффективность линезолида при различных инфекциях, вызванных резистентными грамположительными микроорганизмами. В отличие от ванкомицина линезолид может применяться внутрь, что принципиально важно при стафилококковых и энтерококковых инфекциях, которые требуют длительной терапии. Возможность амбулаторного долечивания больных с эндокардитом, диализным перитонитом, инфекциями кожи и мягких тканей и мочевыводящих путей существенно снижает стоимость лечения.
   Подводя итог, следует отметить, что в клинической практике появился очень важный и перспективный новый антибактериальный препарат, позволяющий сделать существенный шаг в разрешении проблемы лечения инфекций, вызванных резистентными грамположительными бактериями. Наиболее значимые свойства линезолида заключаются в следующем:

   - выраженная активность против грамположительных бактерий, включая множественноустойчивые штаммы;
   - сохранение активности против штаммов энтерококков, устойчивых к ванкомицину;
   - возможность проведения ступенчатой терапии (внутривенно и внутрь) –
удобство лечения, лучшая переносимость, реальность ранней выписки и амбулаторного долечивания;
   - лучшее по сравнению с ванкомицином проникновение в ткани, в том числе в ЦНС и клапаны сердца;
   - лучшая переносимость по сравнению с ванкомицином;
   - возможность эффективного применения у тяжелых больных, в том числе иммунокомпрометированных.   

Литература
1. Marchese A, Schito GC. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 66-74.
2. Clemett D, Markham A. Drugs 2000: 59 (4): 815-27.
3. Mouton JW, Jansz A
R. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 486-91.
4. Mason EO, Lamberth LB, Kaplan SL. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1039-40.
5. Zhanel GG, Karlowsky JA, Nichol KA et al. [abstr. 2301]. In: Program and Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
6. Von Eiff C, Peters G. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 569-73.
7. Eliopoulos GM, Wennersten CB, Gold HS. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1745-7.
8. Henwood CJ, Livermore DM, Johnson AP et al. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 931-40.
9. Jones RN, Johnson DM, Erwin ME. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 720-6.
10. Goldstein EJ, Citron DM, Merriam CV. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1469-74.
11. Edlund C, Oh H, Nord CE. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 51-3.
12. Wexler HM, Molitoris D, Veisanen ML, Finegold SM. [abstr. 2304]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
13. Zurenko GE, Yagi BH, Schaadt RD et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 839-45.
14. Ford C, Hamel J, Stapert D et al. Infect Med 1999; 16: 435-45.
15. Oramas-Shirey M, Buchanan LV, Dileto-Fang CL et al. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 349-52.
16. Gerber CM, Acosta F, Cottagnout M et al. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999; San Francisco (CA): B109.
17. Kaatz GW, Seo SM. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 799-801.
18. Jones RN, Pfaller MA, Stillwell M, Biedenbach DJ. [abstr. 164]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000; p.71.
19. Ballow C, Jones R, Biedenbach D, Boimston A. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 1): 394.
20. Borek AP, Peterson LR, Noskin GA. [abstr. 2299]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000;
p. 185.
21. Perry CM, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 525-51.
22. Bouza E, Munoz P. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 75-82.
23. Stalker DJ, Wajszcuk CP, Batts DH. [abstr. 23-4]. In: Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, Toronto, ON.
24. Conte JE, Golden JA, Kipps JE, Zurlinden E. [abstr. 659]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
25. Lasher Sisson T, Jungbluth GL, Stalker DJ et al. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, San Francisco (CA): 1194.
26. Stalker DJ, Kearns GL, James L et al. Clin Infect Dis 1998; 27: 1061.
27. Brier ME, Stalker DJ, Aronoff GR et al. [abstract]. J Invest Med 1998; 46: 276A.
28. Hendershot PE, Jungbluth GL, Cammarata SK et al. [abstract].
J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl. A): 55.
29. Plouffe JF. Clin Infect Dis 2000; 31 (Suppl 4): S144-9.
30. Smith PF, Birminghan MC, Zimmer GS et al. [abstract]. Clin Infect Dis 1999; 29: 960.
31. Birmingham MC, Rayner CR, Flavin SM et al. [abstr. 2238]. ]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
32. Noskin GA. Clin Infect Dis 1999; 28: 689-90.
33. Hachem R, Afif C, Gokaslan Z, Raad I.
34. Linezolid. Data on File Pharmacia & Upjohn Company, 2000.



В начало
/media/infektion/01_06/169.shtml :: Wednesday, 20-Feb-2002 20:34:21 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster