Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 4/N 1/2002 ОСНОВНАЯ ТЕМА: СЕПСИС В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЕ

Диагностика и лечение кандидемии и острого диссеминированного кандидоза


Н.Н.Климко

Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Актуальность проблемы кандидемии и острого диссеминированного кандидоза (ОДК) обусловлена значительным увеличением частоты их возникновения у больных с различными нарушениями системы противоинфекционной защиты, а также тяжестью клинических проявлений и чрезвычайно высокой летальностью.
   Увеличение частоты внутрибольничных микозов, в том числе и инвазивного кандидоза, отмечено в последние десятилетия. По данным Национального комитета по контролю за внутрибольничными инфекциями (NNIS), с 1980
по 1990 г. в США частота внутрибольничных микозов увеличилась в 2–2,5 раза, в то же время частота кандидемии, т.е. выявления грибов рода Candida при посеве крови, выросла в 5 раз [1]. Это связано с рядом обстоятельств и прежде всего с внедрением новых медицинских технологий. В 1990-е годы, по данным NNIS, грибы рода Candida находились на 4-м месте среди патогенов, наиболее часто выделяемых при посеве крови у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии, т.е. составляли примерно 10% всех положительных посевов крови [2].
   По данным исследования "Кандидемия в Европе", проведенном Европейской конфедерацией по медицинской микологии (ЕСММ) в 18 странах, летальность при кандидемии составляет 27–55% [3–9]. Известно, что развитие кандидемии сопровождается
повышением вероятности летального исхода в 2,9 раза. Кроме того, при этом существенно возрастает продолжительность госпитализации и стоимость лечения [1, 10].   

Определение понятий
   
Согласно современным представлениям кандидемией называется однократное выявление
Candida spp. при посеве крови больного с повышением температуры тела выше 38°С или другими признаками системной воспалительной реакции [2, 11].
   ОДК – это кандидемия в сочетании с выявлением
Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей (включая подкожную клетчатку) или выявление Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей двух и более локализаций. Необходимость разделения этих двух понятий обусловлена тем, что при ОДК рекомендуется более интенсивное и длительное применение противогрибковых препаратов [12].   

Таблица 1. Возбудители кандидемии и ОДК (в %) [3]

C. parapsilosis

32

C. albicans

28

C. tropicalis

10

C. glabrata

8

С. krusei

2

C. guillermondii

4

C. lusitaniae

2

C. rugosa

2

C. zeylanoides

2

Candida spp.

10

Таблица 2. Чувствительность основных возбудителей

кандидемии, ОДК к противогрибковым препаратам [2]

Candida spp.

Флуконазол

Итраконазол

Амфотерицин В

C. albicans

Ч

Ч

Ч

C. tropicalis

Ч

Ч

Ч

C. parapsilosis

Ч

Ч

Ч

C. glabrata

Ч<ДЗа

Ч<ДЗ, Уб

Ч, Св

C. krusei

У

ЧДЗ, Уб

Ч, Св

C. lusitaniae

Ч

Ч

Ч, Уг

Примечание. Ч ж чувствительность, ЧжДЗ ж дозозависимая чувствительность, С ж средняя чувствительность, У ж устойчивость; а ж 15% грибов вида C. glabrata устойчиво к флуконазолу, б ж 46% грибов вида C. glabrata и 31% грибов вида C. krusei устойчивы к итраконазолу, в ж значительное число штаммов C. glabrata и C. krusei имеют сниженную чувствительность к амфотерицину В, г ж часть штаммов C. lusitaniae устойчива к амфотерицину В.

Возбудители кандидемии, ОДК
   
В последние десятилетия отмечается прогрессивное увеличение частоты случаев кандидемии и ОДК, обусловленных грибами рода Candida, не относящимися к C.albicans. По данным ЕСММ, в европейских странах C.albicans составляет около 50% всех возбудителей кандидемии [4–9]. Наши исследования показали, что только около трети всех случаев кандидемии в стационарах Санкт-Петербурга обусловлены этим возбудителем (табл. 1).
   Следует отметить, что у 9% больных при посеве крови мы определяли два и более грибов рода Candida, а у 22% пациентов выявляли сочетание кандидемии и бактериемии.
   Определение вида возбудителей кандидемии и ОДК очень важно, поскольку разные виды
Candida spp. характеризуются различной чувствительностью к противогрибковым препаратам. В настоящее время для определения чувствительности возбудителей кандидоза к флуконазолу и итраконазолу рекомендуется применять методики М27-А или М27-Т NCCLS [13, 14]. При отсутствии возможности применения стандартизированных методик для ориентировочного определения чувствительности Candida spp. к указанным препаратам можно использовать знание вида возбудителей (табл. 2).
   Следует подчеркнуть, что методика М27-А NCCLS не позволяет получить коррелирующие с результатами лечения критерии чувствительности
Candida spp. к амфотерицину В, поэтому с данной целью этот метод использовать не рекомендуется. При назначении амфотерицина В можно применять другие стандартизированные методы определения чувствительности или учитывать вид возбудителя. Подавляющее большинство штаммов C.albicans, C.tropicalis и C.parapsilosis чувствительны к амфотерицину В, C.lusitaniae нередко устойчивы, а при инфекциях, вызванных C. glabrata и C. krusei, рекомендуется увеличивать дозу препарата (см. табл. 2) [2, 13, 14].   

Факторы риска
   
Знание факторов риска является важным условием ранней диагностики кандидемии и ОДК, поскольку выявление этих состояний у больного может потребовать проведения целенаправленных диагностических мероприятий [10].
   К основным факторам риска кандидемии и ОДК относятся:
   ж нарушение целостности кожи, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (внутривенный катетер, абдоминальная хирургия, мукозит, диарея, полное парентеральное питание);
   –применение антибиотиков широкого спектра действия;
   –выраженная нейтропения;
   –применение глюкокортикоидов, иммуносупрессоров;
   –распространенная поверхностная колонизация
Candida spp. (2 локализации и более).
   По данным проведенного нами исследования, кандидемия и ОДК наиболее часто выявляются у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии после хирургических вмешательств или тяжелых травм (49%), а также у больных с онкологическими заболеваниями крови (33%). Антибиотики широкого спектра действия в течение предшествующих 14 дней получали 91% больных с кандидемией, глюкокортикоиды в течение предшествующих 30 дней – 41%. Использование внутрисосудистых катетеров (как правило, катетеризация центральной вены) было отмечено у 82% больных с кандидемией. В то же время ВИЧ-позитивными были только 2% обследованных нами пациентов с кандидемией [3].   

Клинические признаки
   
Клинические проявления кандидемии и ОДК неспецифичны, поэтому при их выявлении у больного мы можем только заподозрить наличие данной микотической инфекции. У подавляющего числа больных отмечается лихорадка, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия.
   Основные клинические признаки кандидемии, ОДК следующие:
    –лихорадка, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия;
    –боли в поясничной области, нарушение функции почек, кандидурия;
   – нарушение зрения как проявление специфического ретинита, эндофтальмита (реже развивается у больных с нейтропенией);
   – макулопапулезная сыпь, подкожные абсцессы.
   Следует отметить, что при ОДК могут поражаться практически любые органы. По нашим данным, в момент выявления кандидемии специфические поражения органов и систем, т.е. признаки ОДК, мы определяли у 40% больных. Наиболее часто это были поражения легких, головного мозга, брюшины, печени и селезенки. Специфические поражения почек, органов зрения, сердца, кожи и подкожной клетчатки выявляли позднее. Связанный с кандидемией шок мы отмечали у 8% больных [3].   

Диагностика
   
Проведение диагностических мероприятий показано больным с факторами риска при выявлении тех или иных клинических признаков. Несмотря на то что основным методом диагностики кандидемии и ОДК является посев крови на специализированные среды, чувствительность его относительно низка и только у 50–
60% больных с подтвержденным ОДК грибы рода Candida удается выделить при рутинном посеве крови. Поэтому посевы крови рекомендуется проводить не реже 2 раз в день в течение не менее 2 дней, при этом брать кровь у больного следует во время озноба перед повышением температуры тела, а не "на высоте лихорадки" [2, 11, 12].
   Весьма важным является микологические исследование и других биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран), чтобы определить выраженность поверхностной колонизации для решения вопроса о назначении эмпирической антифунгальной терапии [11].
   При выявлении кандидемии обязательным является дополнительное обследование для обнаружения очагов диссеминации (компьютерная томография легких, УЗИ или компьютерная томография органов брюшной полости, офтальмоскопия с расширением зрачка и др.) [15].
   К основным методам диагностики кандидемии и ОДК относятся следующие:
   –Повторный посев крови на специализированные среды (Сабуро и др.) – 2 раза в день в течение не менее 2 дней.
   – Микроскопия и посев биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран) для определения степени колонизации.
   – Компьютерная томография или рентгенография легких.
   – Компьютерная томография или УЗИ брюшной полости.
   – Офтальмоскопия с расширением зрачка.
   – Биопсия очагов поражения.
   – Микроскопия, посев, гистологическое исследование биопсийного материала.
   – Обязательна идентификация вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата.
   – Рекомендуется определение чувствительности возбудителя к антимикотикам.
   – Повторное определение антигена Candida в сыворотке крови (тест латекс-агглютинации –
Pastorex или Platelia Candida, Bio-Rad).
   – Повторное определение специфических антител к Candida у больных без нейтропении, иммуносупрессии (при применении глюкокортикоидов, циклоспорина и др.).
   Поскольку отсутствие грибов при посеве крови не исключает возможности развития у больного ОДК при наличии факторов риска и клинических признаков, проведение диагностических мероприятий для выявления очагов поражения с последующей их биопсией показано и при негативных результатах посевов крови [16].
   Важнейшим условием успешного лечения является идентификация вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата. Если лаборатория не обладает тест-системами, необходимыми для определения вида
Candida spp., возбудителя следует сохранить и отправить в специализированную (референтную) лабораторию, где кроме этого возможно и определение чувствительности возбудителя к антимикотикам современными методами (NCCLS М27-A и др.).
   Методы серологической диагностики (определение антигена Candida и специфических антител к Candida в
сыворотке крови) имеет органиченное значение в связи с относительно низкими показателями специфичности и чувствительности. Активно разрабатывается применение методов полимеразной цепной реакции для диагностики ОДК, но в настоящее время они не имеют клинического значения [12, 15].
   Наконец, важно правильно оценивать результаты лабораторных исследований, т.е. знать критерии диагностики. Всем больным с кандидемией показано специфическое лечение. Дополнительные условия (необходимость повторного высева возбудителя, выявления
Candida spp. только при посеве крови из вены и пр.) в настоящее время признаны устаревшими [2, 11, 15].   

Лечение кандидемии и ОДК
   
Специфическое лечение (удаление всех внутрисосудистых катетеров и применение антимикотиков) показано всем больным с кандидемией и ОДК. К сожалению, наши исследования показали, что 40% больных такого лечения не получают [3].
   До назначения медикаментозной терапии больным с кандидемией и ОДК показано удаление всех внутрисосудистых катетеров [16].
   Особое значение имеет адекватность антимикотической терапии. Важнейшими антимикотиками для лечения этих вариантов инвазивного кандидоза являются амфотерицин В и флуконазол (дифлюкан). Применение других азольных препаратов не рекомендуется в связи с их вариабельной биодоступностью при пероральном приеме [2, 11, 12].
   Выбор антимикотика зависит от клинического состояния больного, вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым средствам. Клинически стабильным пациентам, ранее не получавшим производные азола, в качестве начального лечения рекомендуется флуконазол в дозе 6 мг/кг/сут. Поскольку флуконазол характеризуется высокой (около 90%) биодоступностью при пероральном приеме, препарат для внутривенного применения рекомендуется при невозможности приема его в капсулах.
   У клинически нестабильных пациентов (шок, полиорганная недостаточность), а также при неуточненным виде возбудителя показано применение амфотерицина В в дозе 0,6 мг/кг/сут, так как его спектр действия шире по сравнению с флуконазолом.
   Для лечения кандидемии и ОДК у новорожденных в качестве препарата первой линии обычно применяется амфотерицин В в дозе 0,6 мг/кг/сут. Применение флуконазола рекомендуется у клинически стабильных больных с чувствительным к препарату возбудителем [2, 17].
   Определение чувствительности возбудителей кандидемии и ОДК к антимикотикам рекомендуется проводить с использованием общепринятых методов, например, NCCLS M27-A. Поскольку чувствительность
Candida spp. в значительной степени зависит от вида (см. табл. 2), определение вида возбудителя кандидемии и ОДК также имеет важное клиническое значение [13, 14].
   При кандидемии и ОДК, обусловленном
C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis, показано применение флуконазола в дозе 6 мг/кг/сут или амфотерицина В в дозе 0,6 мг/кг/сут.
   
C. glabrata имеет пониженную чувствительность к производным азола и к амфотерицину В, поэтому в качестве начальной терапии рекомендуется применять амфотерицин В в дозе 0,8–1,0 мг/кг/сут. У клинически стабильных больных возможно использование флуконазола в дозе 12 мг/кг/сут. Если возбудителем является C. krusei, показано применение амфотерицина В в дозе 1,0 мг/кг/сут.
   Большинство штаммов вида
C. lusitaniae устойчиво к амфотерицину В, и в этом случае рекомендуется флуконазол в дозе 6 мг/кг/сут [18, 19, 20].
   При подборе лечения наряду с чувствительностью следует учитывать фармакологические особенности противогрибковых препаратов, безопасность их применения, а также взаимодействие с другими медикаментами.
   Применение вместо амфотерицина В его липосомальных препаратов (амбизом по 3 мг/кг/сут) рекомендуется при наличии у больного почечной недостаточности (концентрация креатинина в сыворотке крови Ћ221 мкмоль/л или клиренс креатинина <25 мл/мин), при неэффективности амфотерицина В после его применения в суммарной дозе Ћ7 мг на 1 кг массы тела, а также при выявлении нефротоксичности амфотерицина В (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови Ћ221 мкмоль/л для взрослых и Ћ133 мкмоль/л для детей) или не купируемых премедикацией выраженных инфузионных реакциях [2].
   После стабилизации состояния больного и определения вида возбудителя амфотерицин В или амбизом могут быть заменены флуконазолом.
   В лечении кандидемии и ОДК всегда следует учитывать необходимость устранения или снижения выраженности факторов риска (например, удаление внутривенных или мочевых катетеров, компенсация сахарного диабета, отмена цитостатиков и глюкокортикоидов и пр.). У больных с выраженной нейтропенией возможно применение рекомбинантных колониестимулирующих факторов (филграстим, ленограстим, молграмостим).
   Продолжительность лечения должна составлять не менее 2 нед после исчезновения всех клинических признаков кандидемии и острого диссеминированного кандидоза и последнего выявления
Candida spp. при посеве крови и биосубстратов из очагов поражения.
   Перед завершением лечения необходимо убедиться в отсутствии очагов диссеминации, в том числе кандидозного ретинита, а также элиминации возбудителя из крови и других биосубстратов.
   После завершения лечения показано наблюдение в течение не менее 2 мес для исключения возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации [11, 12].   

Эмпирическая антифунгальная терапия
   
Проведение эмпирической антифунгальной терапии показано больным с высоким риском инвазивного кандидоза даже при отсутствии его лабораторного подтверждения. В настоящее время эмпирическая антифунгальная терапия рекомендована пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития ОДК у некоторых категорий больных без нейтропении [2, 21, 22].
   Неоправданное эмпирическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым препаратам штаммов
Candida spp.
   Показанием к проведению эмпирической антифунгальной терапии при фебрильной нейтропении является агранулоцитоз (снижение количества палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови менее 0,5х109/л) в сочетании с лихорадкой неясной этиологии продолжительностью более 4–6 сут, резистентной к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия.
   При назначении эмпирической терапии у больных с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией следует учитывать возможность не только инвазивного кандидоза, но и инфекций, обусловленных мицелиальными грибами (особенно
Aspergillus spp.).
   Основным препаратом для эмпирической терапии у больных с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией является амфотерицин В, который назначают внутривенно в дозе 0,6–0,7 мг/кг/сут. Применение липосомального амфотерицина В в дозе 3 мг/кг/сут менее токсично и более эффективно по сравнению с амфотерицином В, особенно у реципиентов трансплантатов костного мозга [23]. У больных с нейтропенией применение флуконазола (6 мг/кг/сут) для эмпирической терапии рекомендуется только при отсутствии клинических и рентгенологических признаков инфекции, обусловленной мицелиальными возбудителями [24].
   У больных с фебрильной нейтропенией эмпирическая антифунгальная терапия может быть прекращена через 7 дней после нормализации температуры тела, а также после завершения периода агранулоцитоза (увеличение количества палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови более 1,0х109/л) [21, 22].
   У больных без нейтропении показанием к проведению эмпирической противогрибковой терапии является сочетание следующих признаков:
   – лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4–6 сут, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия;
   – распространенная (2 локализации и более) поверхностная колонизация Сandida spp.;
   – наличие двух факторов риска и более развития острого диссеминированного кандидоза (внутривенный катетер, абдоминальная хирургия, выраженный мукозит, полное парентеральное питание, применение глюкокортикоидов или иммуносупрессоров).
   При проведении эмпирической антифунгальной терапии у больных без нейтропении амфотерицин В назначают внутривенно в дозе 0,6–0,7 мг/кг/день или флуконазол – внутривенно или перорально в дозе 6 мг/кг/день. Применение антимикотиков следует продолжать не менее 5 дней после нормализации температуры тела [2].
   Перед завершением эмпирической антифунгальной терапии необходимо убедиться в отсутствии у больного признаков кандидемии и острого диссеминированного кандидоза, т.е. очагов инфекции, например кандидозного ретинита, и выявления Сandida spp. при посеве крови и других стерильных в норме биосубстратов.   

Антифунгальная профилактика инвазивного кандидоза
   
Применение антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для больных с высоким (не менее 15%) риском возникновения этого осложнения. В настоящее время в контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность антифунгальной профилактики инвазивного кандидоза у реципиентов трансплантатов костного мозга и печени, а также у хирургических больных с повторной перфорацией ЖКТ.
   У реципиентов трансплантатов костного мозга показана эффективность профилактического применения флуконазола в дозе 400 мг/сут в периоде нейтропении. У данной категории больных профилактическое применение других препаратов (амфотерицин В, итраконазол в капсулах) ограничено из-за их токсичности или низкой биодоступности [25,
26].
   При трансплантации печени показана эффективность профилактического применения флуконазола по 400 мг/сут в течение 10 нед или липосомального амфотерицина В по 1 мг/кг/сут в течение 5 дней. Эффективность профилактического применения антимикотиков при
трансплантации других солидных органов не установлена [27, 28].
   У хирургических больных с повторными перфорациями ЖКТ имеется повышенный риск развития кандидозного перитонита. У таких больных показана эффективность профилактического применения флуконазола в дозе 400 мг/сут [29].
   Установлено, что применение неадсорбируемых антимикотических препаратов (нистатин, леворин и пр.) для профилактики инвазивного кандидоза неэффективно [2].
   Следует подчеркнуть, что неоправданное профилактическое применение антимикотиков в группах больных с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым препаратам штаммов
Candida spp.   

Заключение
   
Возникновение кандидемии и ОДК у больных с нарушениями системы противоинфекционной защиты является серьезной проблемой, актуальность которой в ближайшие годы будет возрастать. Для борьбы с этими грозными осложнениями необходимы ранние диагностические и адекватные лечебные мероприятия.

Литература:
1. Pfaller MA, Jones RN, Messer SA, Edmond MB, Wenzel RP. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121–9.
2. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD. et al. Clin Infect Dis 2000; 30: 662–78.
3. Klimko N, Kolb Z, Bogomolova T et al. Mycoses 2001; 44: 37.
4. Ainscough S, Barnes R, Gant V et al. Rwv Iberoam Micol 2000; 17: S. 143.
5. Peman J, Cercos A, Penalver MC et al. Rev Iberoam Micol 2000; 17: S. 143.
6. Tortorano AM, Viviani MA, Rigoni AL et al. Rev Iberoam Micol 2000; 17: S. 143.
7. Grillot R, Faure O, Fruit J et al. Rev Iberoam Micol 2000; 17: S. 144.
8. Bernhard H, Zimmermann K, Sissolak D et al. Rev Iberoam Micol 2000; 17: S. 146.
9. Klingspor L, Tornqist E, Johansson A et al. Rev Iberoam Micol 2000; 17: S. 143.
10. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Tanner DC et al. Arch Intern Med 1995; 155: 2429–35.
11. Edwards JE Jr, Bodey GP, Bowden RA et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 43–59.
12. Richardson MD, Kokki M. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. London: Current Medical Literature Ltd, 1998.
13. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts: approved standard. NCCLS document M27-A. Wayne. PA: NCCLS. 1997.
14. Rex JH, Pfal
ler MA, Galgiani JN et al. Clin Infect Dis 1997; 24: 235–47.
16. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM et al. Clin Infect Dis 1995; 21: 994–6.
16. Климко Н.Н, Васильева Н.В., Елинов Н.П. и др. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов. СПб МАПО, 20
01; 24 с.
17. van den Anker JN, van Popele NM, Sauer PJ. Agents Chemother 1995; 39: 1391–7.
18. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM et al. N Engl J Med 1994; 331: 1325–30.
19. Phillips P, Shafran S, Garber G et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 337–45
.
20. Anaissie EJ, Rex JH, Uzun A, Vartivarian S. Am J Med 1998; 104: 238–45.
21. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 551–73.
22. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989; 86: 668–72.
23. Walsh TJ, Finborg RW, Arndt C et al. N Engl J Med 1999; 340: 764–71.
24. Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG et al. Am J Med 2000; 108: 282–9.
25. Slavin MA, Osborne B, Adams R el al. J Infect Dis 1995; 171: 1545–52.
26. Goodman JL, Winslon DJ, Greentield RA el al. N Engl J Med 1992; 326: 845–51.
27. Kung N, Fisher N, Gunson B, Hastings M, Mulimer D. Lancet 1995; 349: 1234–5.
28. Tollemar J, Hockerstod K, Ericson BG, Jalanko H, Ringden O. Transplantation 1995; 59: 45–50.
29. Eggimann P, Francioli P, Bille J et al. Crit. Care Med 1999; 27: 1066–72.



В начало
/media/infektion/02_01/14.shtml :: Wednesday, 03-Jul-2002 20:30:47 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster