Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 4/N 2/2002 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

Перспективы применения фенотиазинов для лечения болезни Greutzfeldt - Jakob и ее вариантов


В.Б.Белобородов

Кафедра инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Введение
   
Современное развитие медицины происходит на фоне появления новых, ранее неизвестных заболеваний. С одной стороны, это связано с внедрением в современную жизнь новых технологий – сохранения продуктов (иерсиниоз) и кондиционирования помещений (болезнь легионеров), новых методов лечения (нозокомиальные инфекции), с другой – появлением инфекций, вызванных новыми вирусами (например, вирусом иммунодефицита человека) и даже более простыми возбудителями – белками прионами. Появление представления о заболеваниях, связанных с прионами, – достижение последних двадцати лет. Поэтому все факты, подтверждающие эффективность лечения заболеваний прионной природы должны подвергаться внимательному анализу. Особенно это важно при наличии связи между конкретными препаратами и положительным результатом лечения, при описании механизмов действия препаратов [1].
   Болезнь Greutzfeldt – Jakob (БGJ) является одним из вариантов названия инфекции, которая также известна как губчатая энцефалопатия6 или коровье бешенство. Считается, что возбудителями инфекции являются белки прионы (prions). Эти белки были обнаружены в инфицированных нервных клетках [2, 3].
   Обычным путем передачи инфекции является потребление в пищу мяса зараженного крупного рогатого скота. Тем не менее,имеется опасность передачи инфекции при трансфузии крови или ее компонентов, взятых у инфицированного донора [4]. Период после заражения до появления первых симптомов заболевания может составлять десятки лет. Обычно считается, что заболевание не имеет характерных симптомов, поэтому прижизненная диагностика рутинными методами затруднительна. Основными клиническими признаками являются деменция, нарушение устойчивости и атаксия. Причиной развития этих нарушений является гибель нейронов вследствие апоптоза и нарушения обмена меди из-за ее связывания прионами. Апоптоз может быть индуцирован самими белками или их фрагментами.
   До настоящего времени считается, что БGJ является неизлечимым заболеванием. В Великобритании уже погибло более 90 пациентов, а в ближайшие годы это заболевание может стать причиной тысяч смертей.
   Недавно одна из 20 молодых британских женщин с признаками терминальной стадии БGJ получила комбинацию препаратов: хлорпромазин и хинакрин. Первый относится к группе фенотиазиновых, другой – противомалярийных препаратов. Через 3 нед лечения она стала способна самостоятельно передвигаться и выполнять координационные пробы, чего не могла сделать до начала лечения [5]. Предполагается, что в основе эффекта лечения лежит способность фенотиазинов и хинакрина, по отдельности или в комбинации, ингибировать образование отложений прионов в культуре нейробластных клеток [6, 7].   

Предполагаемые механизмы ингибирования прионов препаратами фенотиазинового ряда.
   
Пиноцитоз – процесс, характерный для всех клеток, заключается в связывании вещества с рецептором на мембране клетки, активации систем клеточного транспорта и активном переносе вещества внутрь клетки [8]. Фагоцитоз является сходным механизмом, при котором используются мембранные рецепторы, распознающие комлементарные компоненты на поверхности частиц или микробов. Фенотиазины способны ингибировать фагоцитоз только в концентрациях, существенно более высоких, чем те, которые используются в клинической практике (>0,5 мг/л)[9]. Поэтому пациенты, получающие фенотиазины, болеют инфекционными заболеваниями точно так же, как и лица, не получающие эти препараты. Однако концентрации фенотиазинов, которые применяются в клинических условиях, могут влиять на активный и пассивный клеточный транспорт [10]. Более того, при таких концентрациях фенотиазины блокируют выделение ацетилхолина и ингибируют связывание никотин-ацетилхолина с рецептором плазматической мембраны [11]. Физиологические концентрации фенотиазинов способны блокировать пенетрацию и эффлюкс крупных молекул через плазматическую мембрану. Механизмами действия являются блокирование рецепторов на поверхности клетки [12] или ингибирование кальциевых каналов [13], необходимых для пиноцитоза.
   При инфицировании нейрональных клеток сначала происходит связывание прионов с мембранными рецепторами, затем активируется эндоцитоз и происходит перенос прионов внутрь клеток. Эта теория считается доказанной [2, 14]. Так как способность фенотиазинов блокировать связывание крупных белковых молекул с рецепторами плазматических мембран клеток была известна, предполагалось, что эти препараты также способны блокировать связывание прионов с нейрональными клетками. Однако ничего не было известно о способности этих препаратов влиять на течение самого инфекционного процесса. Кроме того, при быстром разрушении прионов, применение препаратов, способных предотвращать инфицирование клеток, может иметь очень важное клиническое значение.
   Роль увеличения количества лизосом и их содержимого в развитии неврологической патологии уже известна [15–17]. Также известно об аккумуляции белков прионов в лизосомах нейрональных клеток пациентов с БGJ [18]. Недавно было показано, что прионы, связываясь с плазматической мембраной, концентрируются в структурах, которые можно охарактеризовать как фагосомолизосомальный комплекс, подобный тому, который образуется при фагоцитозе бактерий и вирусов. Обычно формирование такой структуры сопровождается активацией гидролитических ферментов, которые разрушают содержимое. Несмотря на то что прионы устойчивы к протеазам, при продолжительном контакте они все же разрушаются [19]. Однако в нервных клетках пациентов с БGJ этого разрушения не происходит. Недавно стало известно, что продукты свободнорадикального окисления способны разрушать прионы в области повторяющихся октапептидных последовательностей аминокислот, причем активность этого процесса зависит от наличия меди и рН среды [20]. Эти данные согласуются с клиническими данными, подтвердившими возможность развития ремиссии у пациента с БGJ при применении фенотиазинов.
   Способность нейрональных клеток концентрировать фенотиазины путем лизосомального захвата может поддерживать образование свободных радикалов и снижать устойчивость прионов к действию ферментов при низких рН. Применение хлорпромазина и хинакрина привело к ремиссии, по-видимому, в результате двух причин: прекращения транспорта новых и разрушения внутриклеточных прионов.
   Таким образом, экспериментальные и клинические данные указывают на принципиальную возможность лечения пациентов с инфекциями, вызванными прионами. Предполагается, что хлорпромазин – препарат, обладающий широким спектром побочных эффектов (холестаз, поражение печени, кератопатии и др.) может быть заменен другими препаратами этой группы (например, тиоридазином – thioridazine). Первые успехи в этой области нужно считать выдающимся достижением.

Литература
1. Amaral L, Kristiansen JEInt J Antimicrob Agents 2001; 18: 411–7.
2. Giese A, Kretzschamar HA. Curr Top Microbiol Immunol 2001; 253: 203–17.
3. Collinge J. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 519–50.
4. Hoots WK, Abrams C, Tankersleydagger D. Trans Med Rev 2001; 15: 45–59.
5. Wright O. Nobel pioneer gave CJD new lease of life. Times newspaper Ltd, 14 August 2001.
6. Korth C, May BC, Cohen FE, Prusiner SB. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 9836–41.
7. Peretz D, Williamson RA, Kaneko K. Nature 2001; 412: 739–43.
8. Ellis S, Mellor H. Trands Cell Biol 2000; 10: 85–8.
9. Amaral L, Kristiansen JE, Thomsen VF, Markowich B. Int J Antimicrob Agents 2000; 14: 225–9.
10. Schweitzer ES, Sanderson MJ, Wasterlain CG. J Cell Sci 1995; 108: 2619–28.
11. Park T, Bae S, Choi S, Kang B, Kim K. Biochem Pharmacol 2001; 61: 1011–9.
12. Subtil A, Hemar A, Dautry-Varsat A. J Cell Sci 1994; 107: 3461–8.
13. Shirazi MF, Dean RT. Biochem Pharmacol 1983; 32: 2417–20.
14. Morillas M, Swietnicki W, Gambetti P, Surewicz WK. J Biol Chem 1999; 274: 3659–65.
15. Vite CH, McGowan JC, Braund KG. J Neuropathol Exp Neurol 2001; 60817–28.
16. Zervas M, Dobrenis K, Walkley SU. J Neuropathol Exp Neurol 2001; 60: 49–64.
17. Barlow C, Ribaut-Barassin C, Zwingman TA. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 871–6.
18. El Hachimi KH, Chaunu MP, Brown P, Foncin JF. Exp Neurol 1998; 154: 23–30.
19. McKinley MP, Bolton DC, Prusiner SB. Cell 1983; 35: 57–62.
20. McMahon HE, Mange A, Nishida N, Creminon C, Casanova D, Lehmann S. J Biol Chem 2001; 276: 2286–91.



В начало
/media/infektion/02_02/36.shtml :: Wednesday, 21-Aug-2002 21:19:48 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster